正交冗余傳感器系統(tǒng)和方法
【專(zhuān)利摘要】連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可包括手持監(jiān)測(cè)器、發(fā)射機(jī)、胰島素泵和正交冗余葡萄糖傳感器，其可包括光學(xué)葡萄糖傳感器和非光學(xué)葡萄糖傳感器。前者可以是光纖傳感器，包括具有葡萄糖類(lèi)似物和用熒光團(tuán)標(biāo)記的葡萄糖受體的競(jìng)爭(zhēng)性葡萄糖結(jié)合親合力試樣，其被光學(xué)詢問(wèn)系統(tǒng)例如堆疊平面集成光學(xué)系統(tǒng)詢問(wèn)。非光學(xué)傳感器可以是電化學(xué)傳感器，其具有沿著其長(zhǎng)度布置的多個(gè)電極。光學(xué)和電化學(xué)傳感器的近側(cè)部分可容納在發(fā)射機(jī)內(nèi)部并與用于例如接收來(lái)自傳感器的信號(hào)、轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的葡萄糖值并傳遞葡萄糖值的儀器操作性地耦合。傳感器的遠(yuǎn)側(cè)部分可經(jīng)由單個(gè)輸送針頭插入用戶的身體內(nèi)，并可被協(xié)同定位在用戶的身體內(nèi)部。
【專(zhuān)利說(shuō)明】正交冗余傳感器系統(tǒng)和方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)數(shù)據(jù)
[0002]本 申請(qǐng)要求2011年9月6日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/531449和2011年9月6日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/531451和2011年9月6日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/531456和2011年11月I日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/554057和2011年11月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/561146和2012年I月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/587819和2012年4月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/620563的優(yōu)先權(quán)，并與和本申請(qǐng)同時(shí)提交的代理檔案號(hào)為040088-0405702的標(biāo)題為“Optical Sensor Systemsand Methods”的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)有關(guān)，所有這些申請(qǐng)都通過(guò)引用被全部并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明的實(shí)施例通常涉及傳感器技術(shù)，包括用于感測(cè)各種生理參數(shù)例如葡萄糖濃度的傳感器。更具體地，本發(fā)明的實(shí)施例涉及冗余傳感器和傳感器系統(tǒng)以及制造和使用這樣的傳感器和傳感器系統(tǒng)的方法。仍更具體地，本發(fā)明的實(shí)施例涉及正交冗余葡萄糖傳感器和傳感器系統(tǒng)、制造和使用這樣的傳感器和傳感器系統(tǒng)的方法、采用正交冗余葡萄糖傳感器和傳感器系統(tǒng)的閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)以及制造和使用這樣的閉環(huán)系統(tǒng)的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]正常健康人的胰腺響應(yīng)于升高的血漿葡萄糖水平產(chǎn)生并釋放胰島素到血流中。存在于胰腺中的貝塔細(xì)胞細(xì)胞)產(chǎn)生胰島素并將胰島素分泌到血流中，因?yàn)樗恍枰?。如果?-細(xì)胞變得喪失能力或死亡(I型糖尿病)，或在一些情況下如果β -細(xì)胞產(chǎn)生數(shù)量不足的胰島素(II型糖尿病)，則必須從另一源將胰島素提供到身體。
[0005]傳統(tǒng)上，因?yàn)橐葝u素不能被口服地?cái)z取，使用注射器注入胰島素。更近一些，輸液泵療法的使用不斷增加，特別是用于為糖尿病患者輸送胰島素。例如，外部輸液泵被戴在皮帶上、在口袋中等，并經(jīng)由具有經(jīng)皮針頭的輸液管或放置在皮下組織中的插管將胰島素輸送到身體中。醫(yī)師認(rèn)識(shí)到，連續(xù)的輸注提供對(duì)糖尿病患者的狀況的較大控制，并越來(lái)越多地將它開(kāi)給患者。
[0006]輸液泵設(shè)備和系統(tǒng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中是相對(duì)熟知的，用在將所開(kāi)的藥物(例如胰島素)輸送或施與患者。在一種形式中，這樣的設(shè)備包括相對(duì)緊湊的泵殼體，泵殼體適合于容納承載用于通過(guò)輸液管和相關(guān)的導(dǎo)管或輸液器具給患者服用的所開(kāi)藥物的注射器或儲(chǔ)液器?？删幊炭刂蒲b置可連續(xù)地或以周期性間隔操作輸液泵以得到在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)藥物的緊密控制和準(zhǔn)確的輸送。這樣的輸液泵用于施予胰島素和其它藥物，示例性泵結(jié)構(gòu)在通過(guò)引用被并入本文的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4562751、4678408、4685903、5080653和5097122中被顯示和描述。
[0007]對(duì)每個(gè)身體來(lái)說(shuō)存在基準(zhǔn)胰島素需要，其在糖尿病個(gè)體中可通常通過(guò)在不間斷或連續(xù)的基礎(chǔ)上使用輸液泵施予患者基礎(chǔ)量的胰島素來(lái)維持。然而，當(dāng)額外的葡萄糖(即，超過(guò)基礎(chǔ)水平)出現(xiàn)在糖尿病個(gè)體的身體中時(shí)，例如當(dāng)個(gè)體消耗膳食時(shí)，待施予的胰島素的數(shù)量和定時(shí)必須被確定，以便足夠地考慮額外的葡萄糖，而同時(shí)避免過(guò)多胰島素的輸注。一般，丸劑量的胰島素被施予以補(bǔ)償膳食(即，膳食丸劑)。糖尿病患者通?；谏攀车奶妓衔锖縼?lái)確定他們可能需要用于覆蓋預(yù)期膳食的胰島素的量。
[0008]這些年來(lái)，開(kāi)發(fā)了在獲得糖尿病患者中的血糖水平的指示時(shí)使用的各種電化學(xué)葡萄糖傳感器。這樣的讀數(shù)在監(jiān)測(cè)和/或調(diào)節(jié)一般包括有規(guī)律地施予患者胰島素的治療方案時(shí)是有用的。通常，小的和柔性的電化學(xué)傳感器可用于在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)獲得周期性讀數(shù)。在一個(gè)形式中，根據(jù)薄膜掩蔽技術(shù)來(lái)構(gòu)造柔性皮下傳感器。在通過(guò)引用并入本文的共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5390671、5391250、5482473和5586553中描述了典型的薄膜傳感器。也參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5299571。
[0009]這些電化學(xué)傳感器已被應(yīng)用在遙測(cè)特性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中。如所描述的，例如在共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6809653(其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用被并入本文)中，遙測(cè)系統(tǒng)包括遠(yuǎn)程定位的數(shù)據(jù)接收設(shè)備、用于產(chǎn)生指示用戶的特性的信號(hào)的傳感器和用于處理從傳感器接收的信號(hào)并用于將所處理的信號(hào)無(wú)線地發(fā)送到遠(yuǎn)程定位的數(shù)據(jù)接收設(shè)備的發(fā)射機(jī)設(shè)備。數(shù)據(jù)接收設(shè)備可以是特性監(jiān)測(cè)器、向另一設(shè)備提供數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)接收機(jī)、RF編程器、藥物輸送設(shè)備(例如輸液泵)等。
[0010]不管數(shù)據(jù)接收設(shè)備(例如葡萄糖監(jiān)測(cè)器)、發(fā)射機(jī)設(shè)備和傳感器(例如葡萄糖傳感器)是無(wú)線地還是經(jīng)由電線連接進(jìn)行通信，上面描述的類(lèi)型的特性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)都僅在它被基于個(gè)體用戶的獨(dú)特特性校準(zhǔn)之后具有實(shí)際用途。因此，用戶需要在外部校準(zhǔn)傳感器。更具體地，糖尿病患者需要在特性監(jiān)測(cè)器系統(tǒng)被使用的持續(xù)時(shí)間內(nèi)每天平均兩到四次利用手指針刺血糖儀讀數(shù)。每次，都將血液從用戶的手指抽取并通過(guò)血糖儀分析以提供用戶的實(shí)時(shí)血糖水平。用戶接著將該數(shù)據(jù)輸入到葡萄糖監(jiān)測(cè)器中作為用于校準(zhǔn)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的用戶的當(dāng)前血糖水平。
[0011]然而由于各種原因，這樣的外部校準(zhǔn)是不利的。例如，血糖儀包括內(nèi)在誤差容限，且只提供每次使用在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)處的離散讀數(shù)。而且，即使是完全準(zhǔn)確的，血糖儀使用起來(lái)是笨重的(例如，一個(gè)人不應(yīng)操作汽車(chē)并同時(shí)獲取手指針刺儀表讀數(shù))，并且也容易受到不正確的使用。此外，存在與手指針刺的每次應(yīng)用相關(guān)的成本，更不用說(shuō)痛苦和不舒服。因此，手指針刺的取代依然是下一代葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的目標(biāo)。
[0012]隨著傳感器技術(shù)改進(jìn)，存在使用傳感器值的較大希望以控制在閉環(huán)系統(tǒng)(即，人工胰腺系統(tǒng))中的胰島素的輸注。具體地，糖尿病的閉環(huán)系統(tǒng)包括葡萄糖傳感器和附接到患者的胰島素輸液泵，其中基于傳感器的葡萄糖值讀數(shù)由輸液泵的控制器自動(dòng)地而不是由用戶/患者來(lái)管理胰島素的輸送。閉環(huán)系統(tǒng)的益處是多方面的，包括在當(dāng)大部分低血糖事件出現(xiàn)時(shí)的夜間期間的較嚴(yán)密的血糖控制。
[0013]準(zhǔn)確和可靠的傳感器被早已識(shí)別為閉環(huán)實(shí)現(xiàn)的必需品。葡萄糖傳感器技術(shù)已被發(fā)展，以試圖滿足手指針刺的替代所需的準(zhǔn)確性和一致的閉環(huán)功能所需的可靠性。幾種類(lèi)型的技術(shù)是可用的，最常見(jiàn)和已開(kāi)發(fā)的兩種技術(shù)是如上所述的電化學(xué)感測(cè)和光學(xué)感測(cè)。見(jiàn)表
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[0014]表1:現(xiàn)有葡萄糖傳感器技術(shù)、益處和缺點(diǎn)
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，包括: 正交冗余葡萄糖傳感器，其包括: 光學(xué)葡萄糖傳感器，其具有布置在用戶的身體外部的近側(cè)部分和內(nèi)置在所述用戶的身體中的遠(yuǎn)側(cè)部分，其中所述光學(xué)葡萄糖傳感器包括具有葡萄糖受體、葡萄糖類(lèi)似物和第一突光團(tuán)的試樣；以及 非光學(xué)葡萄糖傳感器，其具有布置在所述用戶的身體外部的近側(cè)部分和內(nèi)置在所述用戶的身體中的遠(yuǎn)側(cè)部分； 手持監(jiān)測(cè)器，其具有顯示器；以及 外部發(fā)射機(jī)，其具有容納所述光學(xué)葡萄糖傳感器的所述近側(cè)部分和所述非光學(xué)葡萄糖傳感器的所述近側(cè)部分的殼體，其中所述發(fā)射機(jī)包括位于所述殼體中的儀器以接收來(lái)自所述光學(xué)傳感器的光學(xué)信號(hào)和來(lái)自所述非光學(xué)傳感器的非光學(xué)信號(hào)并且將所述光學(xué)信號(hào)和所述非光學(xué)信號(hào)中的每一個(gè)轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的葡萄糖值，并且其中所述發(fā)射機(jī)以無(wú)線方式發(fā)送所述相應(yīng)的葡萄糖值。
2.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述非光學(xué)葡萄糖傳感器是電化學(xué)葡萄糖傳感器。
3.如權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述電化學(xué)葡萄糖傳感器包括多個(gè)電極。
4.如權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述多個(gè)電極中的每一個(gè)包括布置在所述用戶的身體外部的所述近側(cè)部分和內(nèi)置在所述用戶的身體中的所述遠(yuǎn)側(cè)部分。
5.如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述多個(gè)電極中的每一個(gè)的所述遠(yuǎn)側(cè)部分被皮下地插入到所述用戶的身體內(nèi)。
6.如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述多個(gè)電極沿著所述電化學(xué)葡萄糖傳感器的長(zhǎng)度進(jìn)行分布。
7.如權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，其中所述多個(gè)電極是工作電極。
8.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述光學(xué)葡萄糖傳感器包括光纖，所述光纖具有布置在所述用戶的身體外部的所述近側(cè)部分和內(nèi)置在所述用戶的身體中的所述遠(yuǎn)側(cè)部分。
9.如權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，還包括可滲透葡萄糖的膜，其中所述膜具有閉合端、中空內(nèi)部和耦合到所述光纖的遠(yuǎn)側(cè)部分的開(kāi)口端。
10.如權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述試樣容納在被限定在所述膜的中空內(nèi)部中和在所述光纖的遠(yuǎn)側(cè)部分與所述膜的閉合端之間的試樣隔室。
11.如權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)，其中所述試樣隔室被放置在所述用戶的組織內(nèi)。
12.如權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述膜是生物可降解的。
13.如權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述光纖的所述近側(cè)部分光學(xué)地耦合到試樣詢問(wèn)系統(tǒng)。
14.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述試樣詢問(wèn)系統(tǒng)是光電詢問(wèn)系統(tǒng)。
15.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述詢問(wèn)系統(tǒng)包括照明源，且其中所述照明源是紅色激光二極管。
16.如權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中所述第一熒光團(tuán)是AlexaFluor647 (AF647)、Alexa Fluor750 (AF750)和 QSY21 中的一個(gè)。
17.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述詢問(wèn)系統(tǒng)是堆疊平面集成光學(xué)系統(tǒng)(SPIOS)。
18.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述詢問(wèn)系統(tǒng)容納在所述發(fā)射機(jī)的內(nèi)部。
19.如權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述光纖具有圓形橫截面，所述圓形橫截面具有在大約200 μ m與大約500 μ m之間的直徑。
20.如權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述光纖具有圓形橫截面，所述圓形橫截面具有小于200 μ m的直徑。
21.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述試樣還包括不同于所述第一熒光團(tuán)的參考熒光團(tuán)。
22.如權(quán)利要求21所述的系統(tǒng)，其中所述參考熒光團(tuán)是AlexaFluor700 (AF700)。
23.如權(quán)利要求21所述的系統(tǒng)，其中所述參考熒光團(tuán)是被標(biāo)記到人類(lèi)血清白蛋白(HSA)上。
24.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，利用所述第一熒光團(tuán)來(lái)標(biāo)記所述葡萄糖受體，利用染料來(lái)標(biāo)記所述葡萄糖類(lèi)似物，并且所述第一熒光團(tuán)和所述染料形成共振能量傳輸對(duì)。
25.如權(quán)利要求24所述的系統(tǒng)，其中所述葡萄糖受體是甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)，并且所述葡萄糖類(lèi)似物是葡聚糖。
26.如權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其中所述第一熒光團(tuán)是AlexaFluor594 (AF594)，并且所述染料是六甲氧基晶紫_1 (HMCVl)。
27.如權(quán)利要求24所述的系統(tǒng)，其中所述第一熒光團(tuán)和所述染料中的每一個(gè)均是水溶性的。
28.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述光學(xué)傳感器和所述非光學(xué)傳感器的相應(yīng)的遠(yuǎn)側(cè)部分被協(xié)同定位在所述用戶的身體內(nèi)。
29.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述外部發(fā)射機(jī)被佩戴在所述用戶的身體上。
30.如權(quán)利要求29所述的系統(tǒng)，其中所述外部發(fā)射機(jī)被依尺寸制造，以便具有不大于15cm3的體積和大約IOg的重量。
31.如權(quán)利要求30所述的系統(tǒng)，其中所述外部發(fā)射機(jī)的體積為大約11cm3。
32.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述非光學(xué)葡萄糖傳感器包括多個(gè)電極，每個(gè)所述電極具有布置在所述用戶的身體外部的近側(cè)部分和內(nèi)置在所述用戶的身體中的遠(yuǎn)側(cè)部分，并且其中所述光學(xué)葡萄糖傳感器包括光纖，所述光纖具有布置在所述用戶的身體外部的近側(cè)部分和內(nèi)置在所述用戶的身體中的遠(yuǎn)側(cè)部分。
33.如權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，其中所述多個(gè)電極的相應(yīng)的遠(yuǎn)側(cè)部分和所述光纖的所述遠(yuǎn)側(cè)部分被協(xié)同定位在所述用戶的身體內(nèi)。
34.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述光學(xué)葡萄糖傳感器具有至少一種故障模式，所述非光學(xué)葡萄糖傳感器具有至少一種故障模式，并且所述光學(xué)葡萄糖傳感器的所述至少一種故障模式不同于所述非光學(xué)葡萄糖傳感器的所述至少一種故障模式。
35.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)的平均絕對(duì)相對(duì)差異(MARD)為大約13%。
36.如權(quán)利要求35所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)還具有至少95%的敏感度和特異性以及低于10%的假警報(bào)發(fā)生率。
37.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述手持監(jiān)測(cè)器包括集成血糖儀。
38.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述發(fā)射機(jī)將所述相應(yīng)的葡萄糖值無(wú)線地發(fā)送到所述手持監(jiān)測(cè)器。
39.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包括胰島素泵。
40.如權(quán)利要求39所述的系統(tǒng)，其中所述發(fā)射機(jī)將所述相應(yīng)的葡萄糖值無(wú)線地發(fā)送到所述胰島素泵。
41.如權(quán)利要求40所述的系統(tǒng)，其中所述葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是閉環(huán)系統(tǒng)。
【文檔編號(hào)】A61B5/1459GK103917154SQ201280054214
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2012年9月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月6日
【發(fā)明者】R·沙阿, J·S·克里斯滕森, K·T·沃爾夫, S·阿斯穆?tīng)? A·邦薩爾 申請(qǐng)人:美敦力米尼梅德有限公司