用于肺部給藥的低共熔混合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了通過吸入而遞送至肺部的藥物組合物，其包含兩種藥理學活性成分的低共熔組合物。本發(fā)明還提供了用于治療呼吸疾病的藥物組合物，其包含兩種藥理學活性成分的低共熔組合物。
【專利說明】用于肺部給藥的低共熔混合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于治療慢性呼吸疾病的兩種藥理學活性成分的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]簡單低共熔組合物由兩種在液態(tài)下完全混溶但在固態(tài)下僅非常有限程度地混溶的化合物組成。低共熔物的特性在于其具有比任一純化合物更低的熔融溫度。低共熔物具有諸多與每一相相同的性質(zhì)，但在熔點、溶解度和化學穩(wěn)定性方面與任一組分均不同。
[0003]低共熔組合物通過共晶形成現(xiàn)象而被明確區(qū)別開。本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解，在低共熔組合物中，兩種組成物質(zhì)獨立地為晶體，而在共晶的情況中形成新的結(jié)晶相，并就每一晶胞內(nèi)的組分分子而言實際上取代了單獨的結(jié)晶相。因此，在共晶中，兩種物質(zhì)的分子在晶胞內(nèi)有序存在。
[0004]可以通過快速冷卻兩種化合物的共熔體以獲得兩種組分的非常精細的晶體的物理混合物，從而制備固體低共熔組合物。制備低共熔組合物是用于配制在胃腸液中溶解性差的藥物的途徑?；钚猿煞峙c高溶解性載體混合的比例使所獲得的組合物由于該組合的微晶性質(zhì)而比單一固體組分更易溶解。這描述于A.Florence, T.Attwood, PhysicochemicalPrinciples of Pharmacy,第 4 版，Pharmaceutical Press2006, p.28.中。
[0005]當?shù)凸踩劢M合物暴露于胃腸液中，溶解性載體快速溶解，使不溶性藥物處于極細的細分狀態(tài)。形成的懸浮物的大表面積導致溶出度增加，由此提高了生物利用度。
[0006]低共熔組合物在局部麻醉藥領(lǐng)域是已知的。例如，US5993836描述了局部外用經(jīng)皮麻醉制劑，該制劑包含利多卡因和丙胺卡因以規(guī)定重量比于親酯基體中的低共熔組合物。在此低共熔組合物中，兩種麻醉藥在室溫下均保持液態(tài)，因此所述麻醉藥通過皮膚的滲透和吸收與以晶體形式單獨施用每種麻醉藥相比得到加強。
[0007]W01998/51283披露了外用藥物組合物的應用，所述外用藥物組合物通過在合適的遞送系統(tǒng)中并入至少兩種可在結(jié)構(gòu)和/或藥理學方面不同的藥理學活性劑的低共熔組合物而形成。這些組合物通過提高外用組合物自身的藥物釋放且并非通過與皮膚的相互作用來實現(xiàn)每種藥理學活性劑的外用滲透的增強。優(yōu)選的組合物為其中作用劑具有互補但不同的藥理學活性的那些組合物。
[0008]US2008/0020008披露了制備設(shè)計為改善風味和味感的低共熔結(jié)晶糖醇的方法。
[0009]就發(fā)明人所知，尚未公開將低共熔組合物用于治療呼吸疾病。此外，未見公開將低共熔組合物用于加壓計量劑量吸入器、干粉吸入器或呼吸激活鼻腔吸入器。此外，未見公開使用吸入肺部的低共熔組合物。
[0010] 對于全身作用性藥物的遞送，吸入代表了非常吸引人的、快速且患者友好(patient-friendly)的途徑,并且對于設(shè)計成局部用于肺部自身的藥物也是如此，所述藥物例如用于治療呼吸疾病、優(yōu)選感染或慢性呼吸疾病，例如，哮喘、慢性阻塞性肺疾病和囊性纖維化。不僅開發(fā)以可預見且可重復形式將藥物遞送至肺部的技術(shù)是特別期望和有益的，而且對于向肺部同時遞送兩種或更多種藥物，充分理解所有成分及其機械摻和的混合物的固態(tài)化學也是重要的。
[0011]然而，用于有成效的干粉產(chǎn)品的粉體技術(shù)仍存在明顯的技術(shù)障礙。制劑必須具有適當?shù)牧鲃有?，不僅有助于制備和計量粉末，而且提供了可靠且可預見的再懸浮和流化，以及避免粉末在散布裝置中過度滯留。再懸浮粉末中的藥物顆?；蛩幚韺W活性成分的顆粒必需適當霧化以便它們能夠被轉(zhuǎn)運到肺部內(nèi)合適的靶標區(qū)域。典型地，為了肺部沉積，活性顆粒的直徑小于10 μ m的,通常為0.1-7 μ m或0.1-5 μ m。
[0012]在這種系統(tǒng)中，藥物-藥物和藥物-載體顆粒和顆粒-壁之間的相互作用對于成功地向肺深部遞送藥物是非常重要的。對于藥物-藥物相互作用，顆粒之間的相互作用由粘附力和凝聚力決定，例如范德華力、毛細作用力和庫倫力。這些力的強度受粒徑、接觸面積和形態(tài)的影響。
[0013]10 μ m和更小的微顆粒傾向漸增地成為熱力學不穩(wěn)定的，因為它們的表面積-體積比增加，這就在粒徑減小同時提供了增加的表面自由能，因此增加了顆粒聚集傾向和凝聚物強度。本發(fā)明涉及不同晶體組成的顆粒之間的相互作用。
[0014]另一個問題是藥物顆粒表面性質(zhì)的可變性。每種藥理學活性劑粉末都具有其自身獨特的固有粘性或表面能，這在不同的化合物之間變化巨大。此外，對于給定的化合物，表面能的性質(zhì)可根據(jù) 其如何被處理而發(fā)生變化。例如，由于其所具有的碰撞的侵略性，高剪切摻和可導致表面性質(zhì)的明顯變化。這樣的變化可導致表面能增加以及凝聚性和粘附性增強。甚至在高度規(guī)晶體粉末中，短距離利弗希茨-范德華力可產(chǎn)生高度凝聚和粘附的粉末。
[0015]摻和的微粉化藥物顆粒僅通過利弗希茨-范德華力松散地凝聚。無毛細作用力形成對于此類制劑的功能是重要的，因為顆粒凝聚物必須在氣流中解聚。毛細作用力通常數(shù)倍于例如利弗希茨-范德華力，此類凝聚物分解成單個顆粒的能力隨著將凝聚物保持在一起的自粘附力的增加而減弱。
[0016]兩種用于制備干顆粒吸入器(DPI)的微顆粒的常用技術(shù)是機械微粉化和噴霧干燥。高能研磨操作產(chǎn)生的顆粒帶有高電荷，因此如果與不同的微粉化粉末摻和，則具有很強的凝聚性和粘附性。所產(chǎn)生的顆粒常常包含能夠形成強聚集體的不規(guī)則碎片。另外，多步處理可導致粉末生產(chǎn)過程中的顯著材料損失和批次間產(chǎn)品性質(zhì)的變化。與研磨不同，噴霧干燥技術(shù)為一步連續(xù)過程，其能夠直接產(chǎn)生具有期望尺寸的藥物顆粒。在此過程中，不需要表面活性劑和其他增溶劑。然而，由于此過程中的高流率和有限的可控參數(shù)，每個顆粒的熱歷史和干燥速率是難以控制的。因此，產(chǎn)生的顆粒常常是無定型的，由此對溫度和濕度的變化敏感，這導致在粉末貯存過程中顆粒的結(jié)構(gòu)變化和熔結(jié)。
[0017]同時向肺部遞送兩種藥理學活性成分是已知的。例如,Advair和Symbicort共遞送支氣管擴張劑和皮質(zhì)類固醇，并且已知其中共同給予抗膽堿劑如格隆溴銨和支氣管擴張劑如茚達特羅的療法。然而，亟需改進藥理學活性成分的效力。此外，亟需通過在肺部內(nèi)共遞送和協(xié)同定位藥物來改進兩種藥理學活性成分向肺部相同區(qū)域或肺部整個區(qū)域的遞送。此外，亟需改進藥理學活性成分的起效時間。此外，亟需改進以干粉末形式沉積在肺支氣管和肺泡內(nèi)時的藥理學活性成分的溶出度。
[0018]發(fā)明概述
[0019]本發(fā)明的第一方面提供了通過吸入而遞送至肺部的藥物組合物，其包含兩種藥理學活性成分的低共熔組合物。[0020]本發(fā)明的第二方面提供了用于治療呼吸疾病的藥物組合物，其包含兩種藥理學活性成分的低共熔組合物。
[0021]本發(fā)明的第三方面提供了包含在低共熔組合物中的兩種藥理學活性成分的藥物組合物，其中，所述藥理學活性成分各自獨立地選自β2激動劑、抗膽堿劑、皮質(zhì)類固醇、甲基黃嘌呤化合物、抗阻胺劑、減充血劑、鎮(zhèn)咳藥物、PDE 1-VI抑制劑、鈣阻斷劑、妥布霉素或環(huán)丙沙星以及它們的鹽、酯、多晶形物、水合物或溶劑化物。
[0022]本發(fā)明的第四方面提供了制備本發(fā)明第三方面的組合物的方法，包括:
[0023]提供兩種藥理學活性成分，以及:
[0024]i)將所述兩種藥理學活性成分溶解在溶劑中，去除溶劑；并形成低共熔組合物的顆粒；或
[0025]ii)形成所述兩種活性藥物成分的熔融物，固化所述熔融物并形成低共熔組合物的顆粒；或
[0026]iii)形成第一活性藥物成分的熔融物，并將第二活性藥物成分的溶液引入所述熔融物中，固化所得組合物；并形成低共熔組合物的顆粒；或
[0027]iv)使所述兩種藥理學活性成分進行機械粉碎以形成低共熔組合物的顆粒；
[0028]其中所述藥理學活性成分各自獨立地選自β2激動劑、抗膽堿劑、皮質(zhì)類固醇、甲基黃嘌呤化合物、抗阻胺劑、減充血劑、鎮(zhèn)咳藥物、PDE 1-VI抑制劑、鈣阻斷劑、妥布霉素或環(huán)丙沙星以及它們的鹽、酯、多晶形物、水合物或溶劑化物。
[0029]包含本發(fā)明的兩種藥理學活性成分的低共熔組合物的藥物組合物在治療呼吸疾病方面具有優(yōu)勢。這些優(yōu)勢包括提高藥理學活性成分的效力、改進兩種藥理學活性成分向肺部相同區(qū)域或肺部整個區(qū)域的遞送、以及改進藥理學活性成分的起效時間。由于相互降低了各藥物的熔點，所以每一藥物的熱力學穩(wěn)定性的降低導致兩種藥物的平衡溶解度和溶出度的增加。更快的溶出度導致作用起效和臨床功效的改善。本發(fā)明的藥物組合物能夠在肺部中協(xié)同定位，借此使任何協(xié)同治療作用最大化，因為當粉末材料沉積在肺組織上時兩種分子物質(zhì)的溶出度和平衡溶解度相互增加。該效果可通過與肺表面活性劑如各種磷脂(主要是二棕櫚酰磷脂酰膽堿)的增強的相互作用而得到加強。
[0030]發(fā)明詳述
[0031]本發(fā)明提供了通過吸入而遞送至肺部的藥物組合物，其包含兩種藥理學活性成分的低共熔組合物。所述低共熔組合物在現(xiàn)有技術(shù)中已知，但未公開通過吸入而遞送至肺部。
[0032]本發(fā)明還提供了用于治療呼吸疾病的藥物組合物，其包含兩種藥理學活性成分的低共熔組合物。優(yōu)選的呼吸疾病為慢性呼吸疾病，優(yōu)選為C0PD、哮喘或囊性纖維化。優(yōu)選地，所述藥物組合物通過吸入而遞送至肺部。低共熔組合物在現(xiàn)有技術(shù)中已知，但未公開在治療呼吸疾病中的應用。優(yōu)選地，藥理學活性成分各自獨立地選自β2激動劑、抗膽堿劑、皮質(zhì)類固醇、甲基黃嘌呤化合物、抗阻胺劑、減充血劑、鎮(zhèn)咳藥物、PDE 1-VI抑制劑或鈣阻斷劑以及它們的鹽、酯、多晶形物、水合物或溶劑化物。
[0033]所述呼吸疾病可以為感染。所述感染可附加于慢性呼吸疾病如C0PD、哮喘或囊性纖維化，或者此感染可與慢性呼吸疾病無關(guān)。當待治療的呼吸疾病為感染時，優(yōu)選地，至少一種藥理學活性成分選自妥布霉素和環(huán)丙沙星以及它們的鹽、多晶形物、水合物或溶劑化物，并且任選地，一種藥理學活性成分選自β2激動劑、抗膽堿劑、皮質(zhì)類固醇、甲基黃嘌呤化合物、抗阻胺劑、減充血劑、鎮(zhèn)咳藥物、PDE 1-VI抑制劑或鈣阻斷劑以及它們的鹽、酯、多晶形物、水合物或溶劑化物。
[0034]低共熔組合物的形成取決于其成分的適當濃度，其必須促進歸因于已知為氫橋或范德華力的相互作用的分子間力的形成，所述分子間力反作用于更典型的形成單個晶型時每一組分常有的范德華力。這些力的形成通過經(jīng)由以下過程而組合分子水平的物質(zhì)來提供，所述過程為i)將兩種藥理學活性成分溶解在溶劑中，去除溶劑；并形成低共熔組合物的顆粒；或ii)形成兩種活性藥物成分的熔融物，固化所述熔融物并形成低共熔組合物的顆粒形成第一活性藥物成分的熔融物，并將第二活性藥物成分的溶液引入所述熔融物中，固化所得組合物；并形成低共熔組合物的顆粒；或iv)使兩種藥理學活性成分進行機械粉碎以形成低共熔組合物的顆粒，每種方法都導致低共熔物形成。
[0035]不被理論約束，假設(shè)它們在液態(tài)下完全混溶且在晶態(tài)下完全不混溶，則由形成低共熔物的兩種有機晶體物質(zhì)構(gòu)成的二元體系對于一般熱力學處理是可修正的。Schroeder和van Laar提出使混合物組成與其熔點和熔融終點Tf相關(guān)的等式。因此，其以簡化形式表示為:
[0036]1ηΧΑ= Δ HfA/R [ (TfA) -1 - (Tf) -1)]
[0037]其中Xa為混合物中熔融終點為Tf的材料A的摩爾分數(shù)；Λ HfΑ是純組分A的熔融焓；TfA是純組分A的熔 融終點；并且R是氣體常數(shù)。
[0038]此外，如Thermochimica Acta404 (2003) 213-226中描述，接觸熔融的熱力學表明其必然是熵驅(qū)動的。如果假設(shè)A和B是兩種形成低共熔物的組分，那么低共熔組合物為Xa和Xb (其中Xa=1-Xb)且Te為低共熔熔融溫度。當化合物A和B分別熔融時，總熵變由以下規(guī)定:
[0039]Δ St=Xa Δ SA+XB Δ Sb
[0040]其中Λ St為總熵變，Λ Sa和Λ Sb分別為化合物A和B的熔融熵。然而，總熵變?yōu)閇0041 ] Δ St=Xa Δ SA+XB Δ SB+RXALn (1/XA) +RXBLn (1/XB) + Δ Sex
[0042]其中，Δ Sex為非理想混合產(chǎn)生的熵變。這種關(guān)系表明Λ St必然與互溶度成比例地增加(與Schroeder和van Laar相一致)。假設(shè)在液態(tài)下理想混合，則低共熔物的晶格能或熔融熱為單個組分的簡單加權(quán)和。由于熵的增加，熔融溫度必然降低(即Te= ΛHt/Λ ST，其中△ Ht為總?cè)廴跓?。提出的模型表明固態(tài)的緊密接觸和液態(tài)的互溶度是形成低共熔物的基本準則。
[0043]固態(tài)的緊密接觸對于出現(xiàn)接觸誘導的熔點抑制是必需的。如果形成低共熔物的化合物不接觸，則不發(fā)生的增加，并不會觀察到低共熔物熔融。片劑或粉末混合物中的低共熔行為不需要超過低共熔溫度，而混合物可以由于機械應力來形成，從而促進形成低共熔物的材料之間的緊密接觸。形成的低共熔物的量與緊密接觸的量存在某種比例。對于尺寸為1-5微米且表面積為3-10m2/克的顆粒，緊密接觸明顯高于50微米且表面積為約
0.5m2/克的適于壓制的顆粒，或粒徑為100微米且表面積為約0.25m2/克的顆粒。
[0044]本發(fā)明還提供了包含在低共熔組合物中的兩種藥理學活性成分的藥物組合物，其中藥理學活性成分各自獨立地選自β 2激動劑、抗膽堿劑、皮質(zhì)類固醇、甲基黃嘌呤化合物、抗阻胺劑、減充血劑、鎮(zhèn)咳藥物、PDE 1-VI抑制劑、鈣阻斷劑、妥布霉素或環(huán)丙沙星以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。[0045]兩種藥理學活性成分可以選自不同種類的作用劑。兩種藥理學活性成分可以選自相同種類的作用劑。
[0046]優(yōu)選的β2激動劑為長效β2激動劑，優(yōu)選選自福莫特羅、沙美特羅、卡莫特羅、茚達特羅、維蘭特羅、阿福特羅、班布特羅、異丙腎上腺素、米維特羅、克倫特羅、奧達特羅以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物和溶劑化物，優(yōu)選延胡索酸福莫特羅或昔萘酸沙美特羅。運2激動劑還可以是短效β2激動劑，比如非諾特羅、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、丙卡特羅、特布他林、吡布特羅、丙卡特羅、奧西那林、比托特羅、羥芐羥麻黃堿、阿布叔醇(albuterol)以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物，優(yōu)選非諾特羅氫溴酸鹽。
[0047]優(yōu)選的抗膽堿劑為長效毒蕈堿拮抗劑,優(yōu)選選自替沃托品(tiotropium)、阿地尼亞(aclidinium)、達托銨(darotropium)、葡糖批P各(glycopyrrolate) > umeclidinium以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物和溶劑化物。優(yōu)選的短效毒蕈堿拮抗劑是異丙托品(ipratropium)以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。特別優(yōu)選的毒蕈堿拮抗劑選自噻托溴銨、異丙托溴銨、阿地溴銨、達羅溴銨、格隆溴銨或蕪地溴銨(umeclidiniumbromide)以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
[0048]優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇選自莫美他松、倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、環(huán)索奈德或曲安西龍以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物和溶劑化物，優(yōu)選為二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松或布地奈德。
[0049]優(yōu)選的甲基黃嘌呤化合物選自茶堿、氨茶堿或膽茶堿以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
[0050]優(yōu)選的抗組胺劑選自阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左旋西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、阿利馬嗪、氯苯那敏、克里馬丁、賽庚啶、羥嗪、酮替芬和異丙嗪、cimetadine、阿扎他啶、溴苯那敏、卡比沙明或吡拉明以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
[0051]優(yōu)選的減充血劑選自偽麻黃堿、羥甲唑啉、苯腎上腺素或丁芐唑啉以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
[0052]優(yōu)選的鎮(zhèn)咳藥物選自愈創(chuàng)甘油醚、維靜寧(carbetapentane)、苯佐那酯、右美沙芬、氫可酮、可待因、麻黃素、樟腦、薄荷醇、苯海拉明、苯丙醇胺、異米尼爾、齊培丙醇、嗎氯酮、普諾地嗪、羥丙哌嗪、二乙哌啶二酮、噴托維林、奧索拉明、奧昔拉定、奈哌那隆、美普替索、茚他多、二甲啡烷、地布酸鹽、氯哌斯汀、氯苯達諾、布他米酯、二苯醚銨(bibenzonium)、苯丙哌林、非屈酯(fedrilate)或可可堿以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
[0053]優(yōu)選的磷酸二酯酶1-VI抑制劑(PDE 1-VI抑制劑)選自咖啡因、氨茶堿、3_異丁基-1-甲基黃嘌呤、副黃嘌呤、己酮可可堿、可可堿、茶堿、長春西汀、赤型-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤、阿那格雷、依諾昔酮、米利酮(milrinone)、松葉菊堿、咯利普蘭、異丁司特(ibudlast)、吡拉米特、毛地黃黃酮、屈他維林、羅氟司特、西地那非、他達那非、伐地那非、udeafil、阿伐那非、雙嘧達莫(dipyriidamole) ; (1_[[5_(1 (S)-氨基乙基)-2_[8_ 甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4 (R)-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸，乙酯昔萘酸鹽)，GSK256066: (6- ({3- [ ( 二甲基氨基)羰基]苯基}磺?；?-8-甲基-4- {[3-甲氧基)苯基]氨基} -3-喹啉甲酰胺)或rof Iumimast: (3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-[3，5-二氯吡啶-4-基]-苯甲酰胺以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
[0054]優(yōu)選的磷酸二酯酶抑制劑(PDE 1-VI抑制劑)選自(1- [ [5_ (I (S)-氨基乙基)-2- [8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4 (R)-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸，乙酯昔萘酸鹽)，GSK256066: (6-({3_[ ( 二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)_8_甲基_4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3_喹啉甲酰胺)或rof Iumimast: (3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-[3，5-二氯吡啶-4-基]-苯甲酰胺以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
[0055]優(yōu)選的鈣阻滯劑選自氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、氯維地平、伊拉地平、依福地平、非洛地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
[0056]這些藥理學活性成分優(yōu)選各自獨立地選自β 2激動劑、皮質(zhì)類固醇、甲基黃嘌呤化合物或抗膽堿劑以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
[0057]在本發(fā)明中，公開了包含低共熔組合物的藥物組合物。低共熔組合物包含兩種特定摩爾或質(zhì)量比的藥理學活性成分，其產(chǎn)生特征是單熔點和熔融吸熱的均勻晶體固-固分散體。本發(fā)明的低共熔組合物能夠包含多于兩種的藥理學活性成分，比如三或四種藥理學活性成分。
[0058]為確定低共熔組合物是否存在或能夠被發(fā)現(xiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用多種方法。本發(fā)明中采用的一種此類方法包括緊密物理研磨兩種成分(相對每一組分的比為0-90摩爾％或0-90質(zhì)量％)的混合物。每一研磨樣品均進行熔點測定和差示掃描量熱(DSC)以共同確定熔點、熔點抑制的大小和熔融熱的大小。新的低熔融組分的形成是低共熔組合物的提示性但非確定性的證據(jù)。隨著一種物質(zhì)相對于另一種物質(zhì)的比例增加，在DSC曲線上觀察到的這種組分的熔融熱的大小會升高，直至均一點，如單熔融吸熱事件所表明的。
[0059]一旦低共熔組合物已被確定并且已制備樣品，通過X射線粉末衍射技術(shù)(XRPD)可以建立確定性證據(jù)。XRPD是快速分析技術(shù)，主要用于晶體材料的相鑒定并可以提供晶胞尺寸信息。本發(fā)明中，所分析的材料被細磨或用W02010/007447和W02008/114052中定義的顆粒工程技術(shù)制備，均質(zhì)化，以及確定平均總組成(bulk composition)。晶體物質(zhì)作為與晶格面間距近似的X射線波長的三維衍射光柵。當今，X射線衍射是用于研究晶體結(jié)構(gòu)和原子空間的常用技術(shù)。X射線衍射基于單色X射線和晶體樣品的結(jié)構(gòu)干涉。這些X射線通過陰極射線管產(chǎn)生，濾過后產(chǎn)生單色輻射，平行集中并指向樣品。當條件滿足布拉格定律(nX=2dsin0)時，入射線和樣品的相互作用產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)干涉(和衍射線)。該定律使電磁輻射波長與晶體樣品的衍射角和晶格間距相關(guān)聯(lián)。然后，這些衍射的X射線被檢測、處理和計算。通過一定范圍的2 Θ角掃描樣品，由于粉末物質(zhì)的隨機定向而可獲得晶格所有可能的衍射方向。衍射峰向d-間距的轉(zhuǎn)換允許鑒定單個物質(zhì)，因為每一種物質(zhì)都有一套獨特的d-間距。典型地，這可通過將d-間距與標準圖譜進行比較而獲得。低共熔組合物將產(chǎn)生由單獨純組分XRPD圖譜的重疊構(gòu)成的XRPD圖譜。所有的衍射方法都是基于在X射線衍射管中產(chǎn)生X射線。這些X射線指向樣品，并且衍射線被收集。所有衍射的關(guān)鍵組分是入射線和衍射線之間的角度。此外，粉末衍射和單晶衍射在儀器設(shè)備方面不同。[0060]可通過DSC確定形成低共熔組合物的藥理學活性成分的質(zhì)量比。由此可計算低共熔組合物中藥理學活性成分的摩爾比。低共熔組合物可以基于晶胞結(jié)構(gòu)而形成，因此摩爾比能夠表示低共熔組合物中的晶胞。單組分晶體的晶胞結(jié)構(gòu)與晶體中的有序分子群有關(guān)。晶胞在晶體中按順序重復多次。在低共熔組合物中，每一組分或所有組分的晶胞保持完整(就好似它們是獨立的組分)，但在納米晶體上緊密混合或具有均勻晶胞尺寸。
[0061]藥物組合物可進一步包含過量的至少一種藥理學活性組分，其中所述過量為小于50%mol的存在于低共熔組合物中的藥物活性成分的量。即，如果低共熔組合物的摩爾比為1: 1，在50mol%和50mol%的二元藥物組合物中，存在零(0)mol%過量，并且混合物將為100%低共熔組合物；在75mol%和25mol%的二元藥物組合物中，存在主要組分的50mol%過量[50mol%低共熔組合物];在9011101%和10mol%的二元藥物組合物中，存在主要組分的80mol%過量[20mol%低共熔組合物],以此類推。優(yōu)選地,藥物組合物可進一步包含過量的至少一種藥理學活性組分，其中所述過量為小于40mol%、優(yōu)選小于30mol%的存在于低共熔組合物中的藥物活性成分。
[0062]藥物組合物可以具有10:1至1:1的摩爾比，優(yōu)選9:1至1:1，優(yōu)選4:1至1:1，優(yōu)選2:1至1:1。技術(shù)人員可以通過DSC確定藥理學活性成分的給定組合的低共熔摩爾比。技術(shù)人員能夠確定包含兩種藥理學活性成分的特定組合物的摩爾比。技術(shù)人員因此能夠通過上述摩爾過量所描述的低共熔組合物的比例來確定給定的藥物組合物的偏差。
[0063]因此，本發(fā)明的藥物組合物可包含質(zhì)量過量的至少一種藥理學活性成分。優(yōu)選地，所述過量為小于50重 量％、優(yōu)選小于40重量％、優(yōu)選小于30重量％的存在于所述組合物中的藥理學活性成分的總重。質(zhì)量過量的一個組分的量可通過DSC，通過測量和積分與所述過量相對應的熔融吸熱峰的面積并測量和積分與低共熔組合物相對應的吸熱峰的面積而確定。提供已知的過量組分的熔融熱，上述以焦耳為單位測量的面積及其內(nèi)部各個負峰可被轉(zhuǎn)化成過量組分的具體摩爾量。
[0064]優(yōu)選地，至少90重量％的至少一種藥理學活性成分在低共熔組合物中，優(yōu)選至少95重量％，優(yōu)選至少99重量％，最優(yōu)選基本全部的一種藥理學活性成分在低共熔組合物中。這意味著，對于給定的藥物組合物，優(yōu)選的是盡可能多的藥理學活性成分在低共熔組合物中。優(yōu)選當存在兩種藥理學活性成分時，其中之一全部為低共熔組合物形式，并任選地，存在過量的另一種不為低共熔組合物形式藥理學活性成分。
[0065]在存在過量的一種藥理學活性成分的情況下，組合物會表現(xiàn)出低共熔行為，即，組合物的熔點與任一藥理學活性成分的熔點相比會降低。組合物作為整體可有不同的熔點，即，組合物的一部分可具有較低的熔點而其他部分可具有較高的熔點。組合物具有較低熔點的部分是低共熔物中的部分。組合物具有較高熔點的部分是過量的一種藥理學活性成分。如果兩種藥理學活性成分的治療比與低共熔物比不同，則必然具有過量的一種藥物活性成分。此類組合物落入本發(fā)明的范圍內(nèi)，因為組合物至少一部分的熔點低于兩種藥理學活性成分中任一種的熔點。
[0066]茶堿是甲基黃嘌呤化合物。它是廉價的白色晶體粉末，用作慢性呼吸疾病如哮喘和COPD的口服藥劑。
[0067]茶堿被認為是支氣管擴張劑，但逐漸認識到，它具有其他抗哮喘活性，這可能更加重要，且其可被認為是用于長期治療輕度到中度哮喘的其他抗炎藥物的可用替代物。茶堿優(yōu)選低劑量使用以獲得5-10mg/L的血漿濃度，這會避免副作用的風險。在管理慢性哮喘中，低劑量茶堿作為低劑量吸入性類固醇的輔助劑是非常重要的。
[0068]已經(jīng)表明對于哮喘，茶堿的抗哮喘作用能夠補充吸入性類固醇的抗哮喘作用，并且茶堿加類固醇與單獨較高劑量的類固醇是臨床等效的。茶堿能夠用作類固醇減量劑(steroid-sparing agent)。
[0069]W02006/013359教導了類固醇和甲基黃嘌呤化合物如茶堿的用途，所述類固醇和甲基黃嘌呤化合物如茶堿以單獨無效治療在CCffD動物模型中由煙草煙霧(TS)誘導的炎癥的劑量而給予，當聯(lián)合使用時則具有協(xié)同作用并能夠顯著減輕所述模型的炎癥，在測試中達50%或更多。TS暴露被廣泛接受為人COPD的主要誘因。實際上，以單獨無效治療所述呼吸疾病的劑量給予茶堿，但與類固醇一起則有效減輕呼吸道炎癥。優(yōu)選地，慢性疾病為COPD0有利地，慢性疾病可包括嚴重的哮喘和囊性纖維化。
[0070]藥物組合物可包含在低共熔組合物中的兩種藥理學活性成分，其中所述藥理學活性成分為皮質(zhì)類固醇和甲基黃嘌呤化合物。優(yōu)選地，所述甲基黃嘌呤化合物為茶堿、氨茶堿或膽茶堿及它們的鹽、酯、多晶形物、水合物或溶劑化物，優(yōu)選是茶堿。
[0071]類固醇和甲基黃嘌呤化合物優(yōu)選在固態(tài)低共熔組合物中為特定摩爾比，典型為1:1。甲基黃嘌呤化合物(優(yōu)選茶堿)和皮質(zhì)類固醇(例如優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇)的特定組合在兩種晶體物質(zhì)之間具有最大的相互作用，產(chǎn)生熔融物的均質(zhì)化和確定的單低共熔物熔點。低共熔組合物的藥理學相關(guān)摩爾比可以為1:1。已表明茶堿恢復COPD患者的類固醇反應性，并增強皮質(zhì)類固醇的抗炎作用，并可以恢復糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，由此控制COPD的潛在疾病過程。 以化學計量和藥理學可接受的比包含茶堿和吸入式皮質(zhì)類固醇的本發(fā)明低共熔物提供了使兩種活性成分完全共定位在整個肺體積中的手段。此外，由于當與兩種活性成分相比時，熔點的明顯抑制(如實施例5和圖11所示，茶堿為50K且布地奈德為34K)，當?shù)凸踩劢M合物與每一活性成分相比時，存在溶出度和平衡溶解度的成比例增力卩。這當向哮喘和COPD患者給藥時對攝取、應答率和藥理作用具有顯著的影響。
[0072]長期以來，長效β 2激動劑(LABA)的使用是治療哮喘和COPD的支氣管收縮因素(bronchoconstrictive element)的關(guān)鍵藥物療法。試驗已表明向抗膽堿化合物異丙托溴銨加入LABA比單獨使用任一藥劑更有效。LABA和抗膽堿藥物(優(yōu)選長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA))的組合是現(xiàn)今應對哮喘和COPD的重要組合療法。
[0073]藥物組合物可包含在低共熔組合物中的兩種藥理學活性成分，其中所述藥理學活性成分為β 2激動劑和抗膽堿劑，優(yōu)選為長效β 2激動劑和長效毒蕈堿拮抗劑。
[0074]在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，低共熔組合物可由LABA和LAMA的任何組合而獲得，由此，LABA和LAMA的特定組合在兩種晶體物質(zhì)之間具有最大的相互作用，產(chǎn)生均質(zhì)化和單一確定的熔點。實例為:
[0075]
【權(quán)利要求】
1.通過吸入而遞送至肺部的藥物組合物，其包含兩種藥理學活性成分的低共熔組合物。
2.用于治療呼吸疾病的藥物組合物，其包含兩種藥理學活性成分的低共熔組合物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述呼吸疾病為慢性呼吸疾病，優(yōu)選為COPD、哮喘或囊性纖維化。
4.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述藥理學活性成分各自獨立地選自β 2激動劑、抗膽堿劑、皮質(zhì)類固醇、甲基黃嘌呤化合物、抗阻胺劑、減充血劑、鎮(zhèn)咳藥物、PDE1-VI抑制劑或鈣阻斷劑以及它們的鹽、酯、多晶形物、水合物或溶劑化物。
5.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所述呼吸疾病為感染。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中至少一種所述藥理學活性成分選自妥布霉素和環(huán)丙沙星以及它們的鹽、多晶形物、水合物或溶劑化物，并且任選地，一種所述藥理學活性成分選自β 2激動劑、抗膽堿劑、皮質(zhì)類固醇、甲基黃嘌呤化合物、抗阻胺劑、減充血劑、鎮(zhèn)咳藥物、PDE 1-VI抑制劑或鈣阻斷劑以及它們的鹽、酯、多晶形物、水合物或溶劑化物。
7.藥物組合物，其包含在低共熔組合物中的兩種藥理學活性成分，其中所述藥理學活性成分各自獨立選自β 2激動劑、抗膽堿劑、皮質(zhì)類固醇、甲基黃嘌呤化合物、抗阻胺劑、減充血劑、鎮(zhèn)咳藥物、PDE1-VI抑制劑、鈣阻斷劑、妥布霉素或環(huán)丙沙星以及它們的鹽、酯、多晶形物、水合物或溶劑化物。
8.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其還包含過量的至少一種所述藥理學活性成分，其中所述過量為小于50重量％、優(yōu)選小于40重量％、優(yōu)選小于30重量％的存在于所述組合物中的所述藥理學活性成分的總重量。
9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其還包含過量的至少一種所述藥理學活性成分，其中所述過量為小于50mol%、優(yōu)選小于40mol%、優(yōu)選小于30mol%的存在于所述低共熔組合物中的所述藥理學活性成分的總量。
10.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中90重量％的至少一種所述藥理學活性成分在所述低共熔組合物中，優(yōu)選至少95重量％，優(yōu)選至少99重量％。
11.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述兩種藥理學活性成分的摩爾比為10:1至1:1，優(yōu)選為9:1至1:1，優(yōu)選為4:1至1:1，優(yōu)選為2:1至1:1。
12.如權(quán)利要求1至5或7至11中任一項所述的組合物，其中所述藥理學活性成分為β 2激動劑和抗膽堿劑。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述藥理學活性成分為長效β2激動劑和長效毒蕈堿拮抗劑。
14.如權(quán)利要求1至5或7至11中任一項所述的組合物，其中所述藥理學活性成分為皮質(zhì)類固醇和甲基黃嘌呤化合物，優(yōu)選地，其中所述甲基黃嘌呤化合物為茶堿、氨茶堿或膽茶堿以及它們的鹽、酯、多晶形物、水合物或溶劑化物。
15.如權(quán)利要求1至5或7至11中任一項所述的組合物，其中所述藥理學活性成分為皮質(zhì)類固醇和@2激動劑。
16.如權(quán)利要求12或13所述的組合物，其中所述抗膽堿劑為毒蕈堿拮抗劑，優(yōu)選選自替沃托品、異丙托品、阿地尼亞、達托銨、葡糖吡咯或umeclidinium以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物和溶劑化物。
17.如權(quán)利要求12、13或15所述的組合物，其中所述β2激動劑選自福莫特羅、沙美特羅、卡莫特羅、茚達特羅、維蘭特羅、阿福特羅、班布特羅、異丙腎上腺素、米維特羅、克倫特羅、奧達特羅、非諾特羅、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、丙卡特羅、特布他林、吡布特羅、丙卡特羅、奧西那林、比托特羅或羥芐羥麻黃堿、阿布叔醇以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物，優(yōu)選為延胡索酸福莫特羅、昔萘酸沙美特羅或非諾特羅氫溴酸鹽。
18.如權(quán)利要求14或15所述的組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇選自莫美他松、倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、環(huán)索奈德或曲安西龍以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物和溶劑化物，優(yōu)選為二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松或布地奈德。
19.如權(quán)利要求1至5或7至11中任一項所述的組合物，其中所述藥理學活性成分為兩種鎮(zhèn)咳藥物，其優(yōu)選選自愈創(chuàng)甘油醚、維靜寧、苯佐那酯、右美沙芬、氫可酮、可待因、麻黃素、樟腦、薄荷醇、苯海拉明、苯丙醇胺、異米尼爾、齊培丙醇、嗎氯酮、普諾地嗪、羥丙哌嗪、二乙哌啶二酮、噴托維林、奧索拉明、奧昔拉定、奈哌那隆、美普替索、茚他多、二甲啡烷、地布酸鹽、氯哌斯汀、氯苯達諾、布他米酯、二苯醚銨、苯丙哌林、非屈酯或可可堿以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
20.如權(quán)利要求1至5或7至11中任一項所述的組合物，其中所述藥理學活性成分為兩種抗組胺藥物，其優(yōu)選選自阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左旋西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀 、阿利馬嗪、氯苯那敏、克里馬丁、賽庚啶、羥嗪、酮替芬和異丙嗪、cimetadine、阿扎他啶、溴苯那敏、卡比沙明或吡拉明以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
21.如權(quán)利要求1至5或7至11中任一項所述的組合物，其中所述藥理學活性成分為兩種或更多種減充血劑，優(yōu)選選自偽麻黃堿、羥甲唑啉、苯腎上腺素或丁芐唑啉以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
22.如權(quán)利要求1至5或7至11中任一項所述的組合物，其中所述藥理學活性成分獨立地選自: 鎮(zhèn)咳藥物，優(yōu)選選自愈創(chuàng)甘油醚、維靜寧、苯佐那酯和右美沙芬、氫可酮、可待因、麻黃素、樟腦、薄荷醇、苯海拉明、苯丙醇胺、異米尼爾、齊培丙醇、嗎氯酮、普諾地嗪、羥丙哌嗪、二乙哌啶二酮、噴托維林、奧索拉明、奧昔拉定、奈哌那隆、美普替索、茚他多、二甲啡烷、地布酸鹽、氯哌斯汀、氯苯達諾、布他米酯、二苯醚銨、苯丙哌林、非屈酯或可可堿以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物； 抗組胺劑，優(yōu)選選自阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左旋西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、阿利馬嗪、氯苯那敏、克里馬丁、賽庚啶、羥嗪、酮替芬和異丙嗪、cimetadine、阿扎他唳、溴苯那敏、卡比沙明或吡拉明；以及 減充血劑，優(yōu)選選自偽麻黃堿、羥甲唑啉、苯腎上腺素或丁芐唑啉以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
23.如權(quán)利要求1至5或7至11中任一項所述的組合物，其中所述藥理學活性成分為兩種TOE 1-VI抑制劑，優(yōu)選選自咖啡因、氨茶堿、3-異丁基-1-甲基黃嘌呤、副黃嘌呤、己酮可可堿、可可堿、茶堿、長春西汀、赤型-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤、阿那格雷、依諾昔酮、米利酮、松葉菊堿、咯利普蘭、異丁司特、吡拉米特、毛地黃黃酮、屈他維林、羅氟司特、西地那非、他達那非、伐地那非、udeafil、阿伐那非和雙嘧達莫；(1-[[5_(1 (S)-氨基乙基)-2- [8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4 (R)-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸，乙酯昔萘酸鹽)，GSK256066: (6-({3_[ ( 二甲基氨基)羰基]苯基}磺?；?-8-甲基_4_{ [3-甲氧基)苯基]氨基} -3-喹啉甲酰胺)或Roflumimast: (3-環(huán)丙基甲氧基_4_ 二氟甲氧基-N_[3, 5- 二氯吡唳-4-基]-苯甲酸胺，以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述藥理學活性成分為TOEIV抑制劑，優(yōu)選選自(1-[[5-(I (S)-氨基乙基)-2-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4 (R)-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸，乙酯昔萘酸鹽)，GSK256066: (6- ({3- [(二甲基氨基)羰基]苯基}磺?；?-8_甲基_4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺)或Roflumimast: (3-環(huán)丙基甲氧基_4_ 二氟甲氧基-N-[3，5- 二氯吡唳_4_基]-苯甲酰胺，以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
25.如權(quán)利要求1至5或7至11中任一項所述的組合物，其中所述藥理學活性成分為兩種或更多種鈣阻斷劑，優(yōu)選選自氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、氯維地平、伊拉地平、依福地平、非洛地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平以及它們的鹽、酯、多晶型物、水合物或溶劑化物。
26.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述低共熔組合物是微粒形式，優(yōu)選地，其中總氣體動力學中位數(shù)直徑至多10 μ m，優(yōu)選至多5μπι。
27.制備權(quán)利要求7至26中任一項所述的組合物的方法，包括: 提供兩種藥理學活性成分，以及: i)將所述兩種藥理學活性成分溶解在溶劑中，去除溶劑；并形成所述低共熔組合物的顆粒；或 ?)形成所述兩種活性藥物成分的熔融物，固化該熔融物并形成所述低共熔組合物的顆粒；或 iii)形成第一活性藥物成分的熔融物，并將第二活性藥物成分的溶液引入所述熔融物中，固化所得組合物；并形成所述低共熔組合物的顆粒；或 iv)使所述兩種藥理學活性成分進行機械粉碎以形成所述低共熔組合物的顆粒； 其中所述藥理學活性成分各自獨立地選自β 2激動劑、抗膽堿劑、皮質(zhì)類固醇、甲基黃嘌呤化合物、抗阻胺劑、減充血劑、鎮(zhèn)咳藥物、PDE 1-VI抑制劑、鈣阻斷劑、妥布霉素或環(huán)丙沙星以及它們的鹽、酯、多晶形物、水合物或溶劑化物。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述方法還包括用非溶劑處理所述低共熔組合物的顆粒和當所述顆粒與所述非溶劑接觸時向所述顆粒施加超聲波。
29.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述方法包括 (i)形成所述兩種藥理學活性成分于溶劑中的溶液； (?)使所述溶液進行選自快速沉淀、冷凍干燥、升華凍干、超臨界溶液快速膨脹、噴霧干燥或它們的混合的工藝，其中所述溶解的藥理學活性成分被轉(zhuǎn)化為基本干燥的固體材料； (iii)任選地，自步驟(ii)的所述過程的液體和/或氣體組分分離固體材料； (iv)用非溶劑處理步驟(ii)或(iii)的所述干燥的固體材料；(V)當步驟(iv)的所述固體材料與所述非溶劑接觸時，向所述固體材料施加超聲波； (vi)任選地，分離和/或干燥步驟(V)的所得固體材料。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述方法是連續(xù)的，并且步驟(iv)和(V)在步驟(ii)之后立即發(fā)生。
31.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述方法包括: (a)使所述兩種藥理學活性成分進行機械微粉化粉碎，優(yōu)選使用研磨、噴射研磨、碾磨或它們的混合； (b)用非溶劑處理步驟(a)的所述藥理學活性成分； (C)當步驟(b)的固體組合物與所述非溶劑接觸時，向所述固體組合物施加超聲波；以及 (d)任選地，分離和/或干燥步驟(C)的所得固體組合物。
32.如權(quán)利要求27至31中任一項所述的方法，其中所述兩種藥理學活性成分的摩爾比為10:1至1:1，優(yōu)選9:1至1:1，優(yōu)選4:1至1:1，優(yōu)選2:1至1:1。
33.干粉吸入器， 其包含權(quán)利要求1至26中任一項所述的組合物。
34.壓力計量劑量吸入器，其包含權(quán)利要求1至26中任一項所述的組合物。
35.呼吸活化鼻腔吸入器，其包含權(quán)利要求1至26中任一項所述的組合物。
【文檔編號】A61K9/16GK103930095SQ201280045605
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年8月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月8日
【發(fā)明者】格雷厄姆·瑞易科瑞福特, 迪派施·派瑞克 申請人:普羅索尼克斯有限公司