Btk抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供根據式(I)的6-5元稠合吡啶環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽，包含這些化合物的藥物組合物以及它們在治療中的用途。本發(fā)明尤其提供6-5元稠合吡啶環(huán)化合物在治療布魯頓酪氨酸激酶(Btk)介導的病癥中的用途。
【專利說明】BTK抑制劑
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及6-5元稠合吡啶環(huán)化合物，涉及包含這類化合物的藥物組合物以及涉及它們在療法中的用途。本發(fā)明特別涉及6-5元稠合吡啶環(huán)化合物在治療布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase) (Btk)介導的病癥中的用途。
[0002]發(fā)明背景
B淋巴細胞活化是產生適應性免疫應答的關鍵。非正常B淋巴細胞活化是許多自身免疫性疾病的特征，因此對這種免疫應答的調節(jié)是治療有益的。近來已經實現(xiàn)了 B細胞療法在自身免疫性疾病中取得成功。到目前為止，用利妥昔單抗治療類風濕性關節(jié)炎(RA)患者(抗-CD20療法)是可接受的臨床療法。最近的臨床試驗研究表明，用利妥昔單抗治療還改善復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者的疾病癥狀。這種成功證實未來在自身免疫性疾病中針對B細胞免疫性的療法的可能性。
[0003]布魯頓酪氨酸激酶(Btk)是Tec家族非受體蛋白激酶，在B細胞和骨髓細胞中表達。已很好地實現(xiàn)了 Btk在由B細胞受體(BCR)和肥大細胞上的Fe ε Rl的結合(engagement)而激活的信號傳導途徑中的功能。此外，還提出了 Btk在Toll樣受體信號傳導中作為下游靶標的功能。人類Btk的功能突變導致稱為XLA的原發(fā)性免疫缺陷病，其特征為由祖-B細胞和前-B細胞階段之間的阻斷導致的B細胞發(fā)育缺陷。這導致人類B淋巴細胞幾乎完全喪失，引起所有類型血清免疫球蛋白的顯著減少。這一發(fā)現(xiàn)證實了 Btk在自身免疫性疾病中調節(jié)自身抗體生成的關鍵作用。此外，調節(jié)Btk可影響促炎性細胞因子和趨化因子自B細胞的BCR-誘導生成，表明Btk在治療自身免疫性疾病中的廣泛潛能。
[0004]依據報道的Btk在Fe ε R-介導的肥大細胞活化中的調節(jié)作用，Btk抑制劑還可顯示在過敏反應中的治療潛能[Gilfillan等人，Immunological Reviews 288 (2009),第149-169 頁]。
[0005]此外，還報道Btk與RANKL-誘導的破骨細胞分化有關[Shinohara等人，Cell132 (2008)，第794-806頁]，因此也可用于治療骨吸收病癥。
[0006]B細胞功能障礙起重要作用的其它疾病是B細胞惡性腫瘤。事實上抗-⑶20療法在臨床可有效用于治療濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病[Lim等人,Haematologica, 95 (2010),第135-143頁]。已報道的Btk在調節(jié)B細胞增殖和凋亡中的作用也表明Btk抑制劑在治療B細胞淋巴瘤中的潛能。Btk抑制似乎與由于慢性活動性BCR信號傳導導致的B細胞淋巴瘤特別相關[Davis等人，Nature, 463 (2010)，第 88-94 頁]。
[0007]已描述一些類型的6-5元稠合吡啶環(huán)化合物為激酶抑制劑，例如在W02005097800和TO2007064993中已描述咪唑并[1，5-f] [I, 2，4]三嗪化合物；在W02005037836和W02001019828中已描述咪唑并[1，5_a]吡嗪化合物為IGF-1R酶抑制劑。
[0008]—些報道的Btk抑制劑對Src-家族激酶是非選擇性的。由于對于Src-家族激酶的基因敲除(尤其是雙重和 三重基因敲除)所報道的顯著不良反應，這可視為禁止開發(fā)對Src-家族激酶非選擇性的Btk抑制劑。[0009]Lyn-缺乏且Fyn-缺乏小鼠顯示模擬人狼瘡性腎炎表型的自身免疫性。此外，F(xiàn)yn-缺乏小鼠也顯示顯著的神經缺陷。Lyn基因敲除小鼠也顯示過敏樣表型，表明Lyn通過控制肥大細胞反應性及變態(tài)反應-相關的特性作為IgE-介導的變態(tài)反應的廣泛負調節(jié)劑[Odom 等人，J.Exp.Med.，199 (2004)，第 1491-1502 頁]。此外，年老 Lyn 基因敲除小鼠患有嚴重的脾腫大(骨髓擴張)和散布性單核細胞/巨噬細胞腫瘤[Harder等人，Immunity, 15 (2001),第603-615頁]。這些觀察結果與Lyn-缺乏小鼠中觀察到的超敏性B細胞、肥大細胞和骨髓細胞，以及Ig水平升高相一致。雌性Src基因敲除小鼠由于卵泡發(fā)育和排卵減少而不孕[Roby等人，Endocrine, 26 (2005)，第169-176頁]。雙重基因敲除Src+Fyn+和Src+Yes+顯示對運動和呼吸產生作用的嚴重表型。三重基因敲除Src+Fyn+Yes+在第 9.5 天死亡[Klinghoffer 等人，EMBO J.，18 (1999)，第 2459-2471頁]。對于雙重基因敲除Src+Hck+，三分之二的小鼠在出生時死亡，而存活的小鼠患有骨硬化病、髓外造血、貧血、白細胞減少癥[Lowell等人，Blood，87 (1996)，第1780-1792頁]。
[0010]因此，同時抑制Src-家族激酶的多個或所有激酶的抑制劑可產生嚴重的不良反應。
[0011]發(fā)明概述
本發(fā)明提供抑制Btk活性的化合物、其用于治療Btk介導的疾病和病癥特別是自身免疫性疾病和炎性疾病的用途，以及包含這樣的化合物和藥物載體的藥物組合物。
[0012]詳述
本發(fā)明的目的是提供6-5元稠合吡啶環(huán)化合物、包含這類化合物的藥物組合物以及它們在療法中的用途。本發(fā)明特別涉及6-5元稠合吡啶環(huán)化合物在治療布魯頓酪氨酸激酶(Btk)介導的病癥中的用途。
[0013]更具體地，本發(fā)明提供根據式I的6-5元稠合吡啶環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽
【權利要求】
1.根據式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1的化合物，其中環(huán)K定義為:
B1 是 C(R7)，B2 是 C(R8)，B3 是 C(R9)，且 B4 是 C(Riq);或
B1 是 N，B2 是 N，B3 是 C(R9)，且 B4 是 C(Riq);或
B1 是 N，B2 是 C(Rs)，B3 是 N，且 B4 是 C(Riq);或
B1 是 N, B2 是 C(Rs)，B3 是 C(R9)，且 B4 是 N ;或
B1 是 C(R7)，B2 是 C(Rs)，B3 是 N，且 B4 是 N ;或
B1 是 C (R7)，B2 是 N，B3 是 C (R9)，且 B4 是 N。
3.權利要求2的化合物，其中環(huán)K定義為=B1是C(R7)，B2是C (R8)，B3是C (R9)，且B4是C(Riq) ^R7、R8、R9和Rici各自是H或鹵素。
4.權利要求1的化合物，其中環(huán)L選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻二唑基和異噻唑基。
5.權利要求4的化合物，其中環(huán)L選自吡啶基、嘧啶基和噻唑基。
6.權利要求1的化合物，其中R5選自氫、氟、氯、CN、環(huán)丙基、(1-3C)烷基和(1-2C)烷氧基；其(1-3C)烷基任選被一個或多個鹵素取 代。
7.權利要求6的化合物，其中R5選自氫、氟、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、甲氧基和三氟甲基。
8.權利要求1 的化合物，其中 R1 選自=R21C(O)、R22NHC(O)、R23C(O)NH、R25SO2' (3-7C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(6-10C)芳基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基、(1-5C)雜芳基(1-4C)烷基、鹵代(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。
9.權利要求8的化合物，其中R1選自=R21C(O)、R22NHC(O)、R23C(O)NH,(6-10C)芳基(1-4C)烷基、(1-5C)雜芳基(1-4C)烷基、鹵代(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。
10.權利要求9的化合物，其中R1選自R21C(O)、R22NHC (O)和R23C (O) NH0
11.具有式I的權利要求1的化合物，其中
12.權利要求11的化合物，其中
13.權利要求12的化合物，其中
14.權利要求13的化合物，其中
15.權利要求1的化合物，其中 R21選自二 [羥基](1-6C)烷基、二 [(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、氨基(3-7C)環(huán)烷基、(6-10C)芳基氧基、(6-10C)芳基羰基(2-5C)雜環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基羰基(1-5C)雜環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-10C)環(huán)烷基氨基、(3-10C)環(huán)烷基、(1-6C)烷基磺酰基(2-5C)雜環(huán)烷基、(1-6C)烷基羰基(2-5C)雜環(huán)烷基、(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基、(1-5C)雜芳基羰基、(1-5C)雜芳基(1-4C)烷基、(1-5C)雜環(huán)烷基、(1-4C)硫代烷基(1-6C)烷基二 [(1-4C)烷基]氨基羰基、(1-4C)烷基磺?；?1-6C)烷基、(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基(1-6C)烷基、(6-10C)芳基氨基、(3-7C)環(huán)烷氧基、(2-5C)雜環(huán)烷基、(1-6C)環(huán)烷基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基(1-4C)烷基、(1-5C)雜芳基、(1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(l_6C)烷基和氨基(1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(l_6C)烷基；R21可以任選被R211取代；R22選自(3-7C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷氧基(1_4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-4C)硫代烷基(1-6C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基(1-6C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基，且R22可以任選被R221取代；且 R23選自(6-10C)芳基(1-6C)烷氧基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基；且R23可以任選被R231取代。
16.權利要求15的化合物，其中 R21選自(3-7C)環(huán)烷基羰基(1-5C)雜環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-10C)環(huán)烷基氨基、(3-10C)環(huán)烷基、(1-6C)烷基磺?；?2-5C)雜環(huán)烷基、(1-6C)烷基羰基(2-5C)雜環(huán)烷基、(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基、(1-5C)雜芳基羰基、(1-5C)雜芳基(1-4C)烷基、(1-5C)雜環(huán)烷基、(1-4C)硫代烷基(1-6C)烷基、二 [(1_4C)烷基]氨基羰基、(1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(l_6C)烷基、(1-4C)烷基磺?；?1-6C)烷基、(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基(1-6C)烷基、(6-10C)芳基氨基、(3-7C)環(huán)烷氧基、(2-5C)雜環(huán)烷基、(1-6C)環(huán)烷基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基(1-4C)烷基和(1-5C)雜芳基；R21可以任選被R211取代。
17.權利要求16的化合物，其中 R21選自(3-7C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(1-6C)烷基磺?；?2-5C)雜環(huán)烷基、(1-4C)硫代烷基(1-6C)烷基、(1-4C)烷基磺?；?1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷氧基、(1-6C)烷基和(1-5C)雜芳基；且R21可以任選被R211取代； R22選自(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷氧基(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(1-6C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基；且R22可以任選被R221取代； R23選自(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基；且儼可以任選被R231取代； R24選自(3-7C)環(huán)烷基和(1-6C)烷基；且R24可以任選被R241取代；且 R25選自(3-7C)環(huán)烷基和(1-6C)烷基且R25可以任選被R251取代。
18.權利要求1的化合物，其中R11選自H、2H、F、Cl、Br、Me、C2H3、乙基、環(huán)丙基和乙烯基。
19.權利要求18的化合物，其中R11為H。
20.權利要求1的化合物，其中雙環(huán)環(huán)體系E-G選自:
21.權利要求20的化合物，其中雙環(huán)環(huán)體系E-G為
22.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療。
23.權利要求1的化合物，其選自: 4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)羰基]哌啶_3_基}咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)羰基]哌啶_3_基}咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(2S)-2-羥基丙?；鵠哌啶-3-基}咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(2R)-2-羥基丙酰基]哌啶-3-基}咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-[5-( 二氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4- (8-氨基-3- {(3R, 6S) -6-甲基-1- [ (3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4- (8-氨基-3- {(3R, 6S) -6-甲基-1- [ (3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基]苯甲酰胺； 4-{8_氨基-3-[(3R，6S)-1-(環(huán)丙基羰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4-{8_氨基-3-[(3R，6S)-1-(3-甲氧基丙酰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4- (8-氨基-3- {(3R, 6S) -6-甲基-1- [ (3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-2-氯-N-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基]苯甲酰胺； 4- (8-氨基-3- {(3R, 6S) -6-甲基-1- [ (3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(l，1-二氟乙基)吡啶_2_基]苯甲酰胺； 4-{8_氨基-3-[(3R，6S)-1-(環(huán)丙基羰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基}-N-[4-( 二氟甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺； 4-[8_氨基-5-(甲氧基甲基)-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶_3-基}咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基]苯甲酰胺；4-(8-氨基-5-甲基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶_3_基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(環(huán)丙氧基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4- (8-氨基-3- {(3R, 6S) -6-甲基-1- [ (3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基]苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)羰基]哌啶_3_基}咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基]苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)羰基]哌啶_3_基}咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(環(huán)丙氧基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氯吡啶-2-基)_3_氟苯甲酰胺； 4-{8-氨基-5-氯-3-[(2R)-4-(甲氧基乙酰基)嗎啉_2_基]咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4-{8-氨基-3-[(2R)-4-氧雜環(huán)丁烷-3-基嗎啉-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；4-{8_氨基-3-[(3R)-1-(甲氧基乙?；?哌啶-3-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；和 4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(3-甲氧基丙?；?哌啶-3-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}-3_氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺。
24.權利要求1的化合物，其選自: 4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)羰基]哌啶_3_基}咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4- (8-氨基-3- {(3R, 6S) -6-甲基-1- [ (3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4- (8-氨基-3- {(3R, 6S) -6-甲基-1- [ (3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基]苯甲酰胺； 4-{8_氨基-3-[(3R，6S)-1-(環(huán)丙基羰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 4- (8-氨基-3- {(3R, 6S) -6-甲基-1- [ (3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-2-氯-N-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基]苯甲酰胺； 4-[8_氨基-5-(甲氧基甲基)-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶_3-基}咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基]苯甲酰胺； 4- (8-氨基-3- {(3R, 6S) -6-甲基-1- [ (3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基]苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)羰基]哌啶_3_基}咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氯吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰胺； 4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(甲氧基乙?；?哌啶-3-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；和 4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(3-甲氧基丙?；?哌啶-3-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}-3_氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺。
25.根據式I的化合物
26.權利要求1的化合物，具有式Ia
27.權利要求1的化合物，具有式Ib
28.權利要求1的化合物，具有式Ic
29.權利要求1的化合物，具有式Id
30.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療。
31.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療布魯頓酪氨酸激酶(Btk)介導的病癥。
32.根據權利要求1的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備用于治療布魯頓酪氨酸激酶(Btk)介導的病癥的藥物的用途。
33.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
34.權利要求33的藥物組合物，其進一步包含至少一種另外的治療活性劑。
35.治療患有布魯頓酪氨酸激酶(Btk)介導的病癥的對象的方法，其包括向所述對象給予有效治療Btk介導的病癥的量的權利要求1的化合物，從而治療該對象。
36.權利要求35的方法，其中所述Btk介導的病癥選自類風濕性關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、感染性關節(jié)炎、進行性慢性關節(jié)炎、致畸性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、創(chuàng)傷性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、多軟骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎、腎小球性腎炎(有或沒有腎病綜合征)、自身免疫性血液系統(tǒng)疾病、溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少、和嗜中性粒細胞減少癥、自身免疫性胃炎、和自身免疫性炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、宿主抗移植物疾病、同種異體移植物排斥、慢性甲狀腺炎、Graves氏病、硬皮病、糖尿病(I型和II型)、活動性肝炎(急性和慢性)、胰腺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、過敏性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、皮膚曬傷、血管炎(例如白塞氏病)、慢性腎功能不全、Stevens-Johnson綜合征、炎性痛、特發(fā)性脂肪灣、惡病質、肉狀瘤病、Guillain-Barr6綜合征、葡萄膜炎、結膜炎、角膜結膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質性纖維化、哮喘、支氣管炎、鼻炎、竇炎、塵肺病、肺功能不全綜合征、肺氣腫、肺纖維化、砂肺、慢性炎性肺病和慢性阻塞性肺病。
37.權利要求36的方法，其中所述Btk介導的病癥為類風濕性關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎或骨關節(jié)炎。
【文檔編號】A61K31/53GK103917545SQ201280045511
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年7月19日 優(yōu)先權日:2011年7月19日
【發(fā)明者】A.P.A.德曼, J-G.斯特倫伯格, H.C.A.拉伊馬克斯, A.卡普泰因, A.歐布里, J.B.M.雷溫克爾, C.G.J.M.延斯, J.C.H.M.維克曼斯, T.A.巴夫, A.B.庫珀, R.M.金, S.B.博加, H.Y.朱, X.高, X.姚, R.阿南德, H.吳, S.劉, C.楊, A-B.阿爾哈桑, J.王, Y.于, J.劉, H.M.瓦卡羅 申請人:默沙東公司, 默沙東有限責任公司