用作雌激素受體β的調(diào)節(jié)劑的二苯基取代的環(huán)己烷衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種通式(I)的新二芳族化合物。也公開(kāi)了包含該新化合物的藥物組合物和該新化合物在治療和預(yù)防與雌激素受體有關(guān)的疾病和病癥的用途。此外，還公開(kāi)了通過(guò)施用新化合物治療和預(yù)防與雌激素受體相關(guān)的疾病和病癥的方法。
【專利說(shuō)明】用作雌激素受體β的調(diào)節(jié)劑的二苯基取代的環(huán)己烷衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及化合物，所述化合物是雌激素受體β的調(diào)節(jié)劑并且用于預(yù)防和/或治療與雌激素受體β有關(guān)的疾病和病癥。
【背景技術(shù)】
[0002]雌激素受體(ER)屬于核激素受體家族。雌激素受體定義了配體激活的轉(zhuǎn)錄因子超家族(Evans, 1988，Science240:889)。該家族的成員通常特征在于存在保守模塊結(jié)構(gòu)域:一個(gè)鋅指DNA結(jié)合域(DBD)觸發(fā)受體與DNA位點(diǎn)處的特異性應(yīng)答元件、鄰近該DBD的配體結(jié)合域(LBD)和兩個(gè)分別為配體非依賴和配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域AF-1和AF-2相互作用(Nilsson, 2002，SERMs:Research and clinical applications, Eds:Humana PressInc，3)。一旦配體結(jié)合到受體，則在LBD內(nèi)部出現(xiàn)構(gòu)象變化，引起AF-2靠得更近并允許召集共激活因子。共激活因子在核激素受體和轉(zhuǎn)錄機(jī)器的成分間產(chǎn)生一種物理作用，建立靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。
[0003]已經(jīng)鑒定出兩種雌激素受體亞型:ERa(ERa，NR3A1) (Green, 1986，Nature320:134; Greene, 1986，Science231:1150)和 ER^ (ER^，NR3A2) (Kuiper, 1996，PNAS93:5925)。這兩種受體都以可比較的高親和力結(jié)合到內(nèi)源性天然配體17β雌二醇上，并且通過(guò)多個(gè)經(jīng)典的雌激素應(yīng)答元件調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性(綜述于Nilsson, 2005，Bas ClinPharm Tox，96:15)。最近以來(lái)，已經(jīng)證實(shí)雌激素受體可以調(diào)節(jié)非經(jīng)典作用(綜述于Osborne, 2005, J Clin 0ncol8:1616): (I)非經(jīng)典轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，其中ER作為共激活因子在交替調(diào)節(jié)性DNA序列上發(fā)揮作用；(2)非基因組或膜起始的類固醇信號(hào)傳導(dǎo)，其中ER引起了快速的細(xì)胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)；和(3)與受體酪氨酸激酶(RTK)串?dāng)_。有趣的是，它們的配體結(jié)合域(LBD)僅共享56%氨基酸同一性，這表明它們可能容納不同的配體并因此介導(dǎo)不同或甚至相反的作用(Kuiper, 1997，F(xiàn)EBS Lett, 410:87) 0而且,這兩種受體分布模式是相當(dāng)?shù)牟煌?綜述于Mathews, 2003，Mol Interv3:281)。兩種ER都廣泛地分布在外圍和腦內(nèi)，在多種組織中顯示出不同的和有時(shí)重疊的模式。ERa主要在子宮、肝臟、腎臟和心臟中表達(dá)。另一方面，ERi3主要存在于卵巢、前列腺、肺、胃腸道、膀胱、造血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。ERβ在CNS中的具體位置包括海馬體和丘腦(Osterlund, 2001，Prog Neurobiol64:251; Ostlund, 2003, Ann NY acad Sci 1007:54)。ERa和ERP在乳腺、附睪、甲狀腺、腎上腺、骨和脊髓的背根神經(jīng)節(jié)以及腦的腦皮層中共表達(dá)。
[0004]對(duì)缺乏ERa或ERP小鼠的表征提供了對(duì)雌激素受體生理機(jī)能的深刻了解(綜述于 Hewitt, 2000，Breast Cancer Res2:345;Couse, 1999, Endoc Rev20:358)? ER α 缺失雄性和雌性小鼠均是不孕的，這分別是由于精子生成和排卵的機(jī)能障礙。另外，缺失雌性小鼠表現(xiàn)出性行為缺乏、攻擊性增加及殺害幼鼠。缺失雄性小鼠表現(xiàn)出正常的爬跨行為，但完全缺乏插入和射精。它們也表現(xiàn)降低的攻擊性。相反，ERi3缺失雌性小鼠具有低生育能力，同窩幼崽減少。對(duì)應(yīng)雄性鼠沒(méi)有在其生殖道中表現(xiàn)出明顯的缺陷。與沒(méi)有表現(xiàn)出任何損害的ERP缺失小鼠相比，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在ERa缺失小鼠中明顯改變。而且，在小鼠中敲除ERa導(dǎo)致乳腺組織發(fā)育缺乏、骨密度較低和葡萄糖耐受量受損。ER3敲除研究導(dǎo)致有爭(zhēng)議的結(jié)果，某些研究不能觀察到對(duì)骨密度的影響(Lindberg，2002, JBone Min Resl7:555)，而其他報(bào)道表明雌性動(dòng)物中小梁骨體積增加，這僅僅由于骨吸收降低(綜述于 Windahl, 2002，Trends Endoc Metab, 13:195)。有趣的是，在缺乏 ER^ 的小鼠的腦中形態(tài)改變是明顯的(Wang，2001，PNAS98:2792)，與受損的神經(jīng)元存活有關(guān)(Wang, 2003, PNAS100:703)，并且導(dǎo)致推測(cè)ERP可能在保護(hù)免受神經(jīng)變性病癥例如阿爾茨海默病和帕金森病以及潛在地由外傷和心血管損害引起的那些病癥影響方面具有重要作用。這進(jìn)一步得到下述實(shí)驗(yàn)研究支持，這些實(shí)驗(yàn)研究表明雌激素的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用(綜述于 Wise, 2002，Trends Endocrinol Metabl3:229; Behl, 2003, J Steroid BiochemMol Biol83:195)。
[0005]最近以來(lái)，一種具有相對(duì)選擇性的ERi3激動(dòng)劑的使用已經(jīng)突顯這種亞型在炎癥中的突出作用(Harris, 2003，Endocl44:4241 和 Saijo 等人，Celll45, 584-595)。在炎性腸病和佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中觀察到有益作用。實(shí)際上，ERβ在腸細(xì)胞和免疫細(xì)胞中均被表達(dá)。而且，ERP缺失研究已經(jīng)表明了在胸腺功能(Erlandsson, 2001，Immunol 103:17)和肺部炎癥(Patrone，2003，Mol Cell Biol25:8542)中的作用。然而有趣的是，與經(jīng)典雌激素功能相關(guān)聯(lián)的作用不因這種ERP激動(dòng)劑的使用而明顯(Harris, 2003, Endocl44:4241)。具體而言，該配體在催乳激素(mammotrophy)、骨密度和排卵體內(nèi)測(cè)定中是沒(méi)有活性的。這一數(shù)據(jù)在某種程度上與包括人類多態(tài)性、敲除動(dòng)物和組織分布的各種研究相反，這些研究支持ERi3在骨和排卵穩(wěn)態(tài)中的作用。也已經(jīng)提出選擇性ERi3激動(dòng)劑的其他治療作用，包括前列腺和乳腺癌、自身免疫疾病、結(jié)腸癌、免疫系統(tǒng)惡性腫瘤、神經(jīng)變性、心血管功能和骨功能(綜述于 Koehler, 2005, Endocr Reviews, DOI10.1210)。
[0006]這些研究結(jié)果表明找到調(diào)節(jié)雌激素受體β活性的化合物將對(duì)治療多種與雌激素受體β有關(guān)的疾病是有利的。
[0007]貫穿本申請(qǐng)?zhí)峒暗乃形腵獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在此。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]在此公開(kāi)的一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于: R選自由氫和Cu烷基組成的組； Rla、Rlb、Rlc和Rld分別選自由氫、CV6烷基、鹵素、CV6鹵烷基、-CN和Cu烷氧基組成的組； R2a> R2b、R2c和R2d分別選自由氫、CV6烷基、鹵素、CV6鹵烷基、-CN和Cu烷氧基組成的組；和 R3選自由氫*、C^6烷基、鹵素和Cu齒烷基組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要I或2所述的化合物，其特征在于: Rla、Rlb、Rlc和Rld分別選自由氫和鹵素組成的組； R2a> R2b、R2c和R2d分別選自由氫和鹵素組成的組；并且 R3選自由氫和鹵素組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于:` Rla或Rlb中的一個(gè)是鹵素，并且Rla和Rlb中的另一個(gè)選自由氫和鹵素組成的組； Rlc和Rld分別選自由氫和鹵素組成的組； R2a> R2b、R2c和R2d分別選自由氫和鹵素組成的組；并且 R3選自由氫和鹵素組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，鹵素分別選自氯、溴和氟。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R是氫或甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于: Rla和Rlb中的一個(gè)是氟或氯，并且Rla和Rlb中的另一個(gè)是氫； Ric和Rid是氫； R2a和R2b中的一個(gè)是鹵素，并且R2a和R2b中的另一個(gè)是氫；或者R2a和R2b均是氫； R2c和R2d是氫；并且 R3是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，R2a和R2b中的一個(gè)是氟，并且R2a和R2b中的另一個(gè)是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自由以下組成的組:
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自由化合物8、化合物9和化合物10組成的組。
11.一種藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受量的根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物，和至少一種生理上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
12.—種用于治療如下所述的疾病、病癥或病狀的、根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述疾病、病癥或病狀選自按如下所述組成的組:炎癥性腸綜合癥、克羅恩氏病、潰瘍性直腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、前列腺肥大、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜息肉、良性乳房疾病、子宮內(nèi)膜異位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、腦腫瘤、前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎、骨密度丟失、血膽固醇異常、血脂異常、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、外周血管病、再狹窄、血管痙攣、神經(jīng)變性病、脊髓損傷、認(rèn)知能力下降、中風(fēng)、焦慮、抑郁、陰道萎縮、外陰萎縮、萎縮性陰道炎、陰道干澀、瘙癢癥、交媾困難、尿頻、尿失禁、尿道感染、血管舒縮癥狀、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、皮炎、哮喘、胸膜炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、膿毒癥、出血性休克、II型糖尿病、急性炎癥、慢性炎癥、自身免疫疾病、急性疼痛、慢性疼痛、肺部病癥、眼科病癥、肥胖和自由基引起的疾病狀態(tài)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12來(lái)使用的化合物，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀選自由以下組成的組:阿爾茨海默病、與阿爾茨海默病有關(guān)的癥狀或由阿爾茨海默病引起的癥狀、中風(fēng)、亨廷頓病、與亨廷頓病有關(guān)的癥狀或由亨廷頓病引起的癥狀、帕金森病、與帕金森病有關(guān)的癥狀或由帕金森病引起的癥狀、抑郁、焦慮、多發(fā)性硬化、與多發(fā)性硬化有關(guān)的癥狀或由多發(fā)性硬化引起的癥狀和急性或慢性疼痛。
14.根據(jù)權(quán)利要求12來(lái)使用的化合物，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是異常性疼痛。
15.根據(jù)權(quán)利要求14來(lái)使用的化合物，其特征在于，所述異常性疼痛是由化療或化療劑引起的異常性疼痛。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物用于制造藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防選自以下組成的組的疾病、病癥或病狀:炎癥性腸綜合癥、克羅恩氏病、潰瘍性直腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、前列腺肥大、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜息肉、良性乳房疾病、子宮內(nèi)膜異位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、腦腫瘤、前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎、骨密度丟失、血膽固醇異常、血脂異常、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓；外周血管病、再狹窄、血管痙攣、神經(jīng)變性病、脊髓損傷、認(rèn)知能力下降、中風(fēng)、焦慮、抑郁、陰道萎縮、外陰萎縮、萎縮性陰道炎、陰道干澀、瘙癢癥、交媾困難、尿頻、尿失禁、尿道感染、血管舒縮癥狀、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、皮炎、哮喘、胸膜炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、膿毒癥、出血性休克、II型糖尿病、急性炎癥、慢性炎癥、自身免疫疾病、急性疼痛、慢性疼痛、肺部病癥、眼科病癥、肥胖和自由基引起的疾病狀態(tài)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是阿爾茨海默病或與阿爾茨海默病有關(guān)的癥狀或由阿爾茨海默病引起的癥狀。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是亨廷頓病或與亨廷頓病有關(guān)的癥狀或由亨廷頓病引起的癥狀。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是帕金森病或與帕金森病有關(guān)的癥狀或由帕金森病引起的癥狀。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是抑郁。
21.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是焦慮。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是多發(fā)性硬化或與多發(fā)性硬化有關(guān)的癥狀或由多發(fā)性硬化引起的癥狀。
23.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是急性或慢性疼痛。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是異常性疼痛。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其特征在于，所述異常性疼痛是由化療或化療劑引起的異常性疼痛。
26.一種治療或預(yù)防選自由以下組成的組的疾病、病癥或病狀的方法:炎癥性腸綜合癥、克羅恩氏病、潰瘍性直腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、前列腺肥大、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜息肉、良性乳房疾病、子宮內(nèi)膜異位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、腦腫瘤、前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎、骨密度丟失、血膽固醇異常、血脂異常、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、外周血管病、再狹窄、血管痙攣、神經(jīng)變性病、脊髓損傷、認(rèn)知能力下降、中風(fēng)、焦慮、抑郁、陰道萎縮、外陰萎縮、萎縮性陰道炎、陰道干澀、瘙癢癥、交媾困難、尿頻、尿失禁、尿道感染、血管舒縮癥狀、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、皮炎、哮喘、胸膜炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、膿毒癥、出血性休克、11型糖尿病、急性炎癥、慢性炎癥、自身免疫疾病、急性疼痛、慢性疼痛、肺部病癥、眼科病癥、肥胖和自由基引起的疾病狀態(tài)；所述方法包括: 向需要所述治療或預(yù)防的受試者施用藥學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是阿爾茨海默病或與阿爾茨海默病有關(guān)的癥狀或由阿爾茨海默病引起的癥狀。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是亨廷頓病或與亨廷頓病有關(guān)的癥狀或由亨廷頓病引起的癥狀。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是帕金森病或與帕金森病有關(guān)的癥狀或由帕金森病引起的癥狀。
30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是抑郁。
31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是焦慮。
32.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是多發(fā)性硬化或與多發(fā)性硬化有關(guān)的癥狀或由多發(fā)性硬化引起的疾病。
33.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是急性或慢性疼痛。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述疾病、病癥或病狀是異常性疼痛。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述異常性疼痛是由化療或化療劑引起的異常性疼痛。`
【文檔編號(hào)】A61K31/05GK103781751SQ201280038680
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月1日
【發(fā)明者】R·奧爾森, B·倫德, M·古斯塔夫森 申請(qǐng)人:阿卡迪亞醫(yī)藥公司