用于治療周圍神經(jīng)病變和其他神經(jīng)退行性疾患的化合物的制作方法
【專利摘要】提供了用于治療或預(yù)防受試者中與hsp90的總體活性相關(guān)聯(lián)但是不與hsp90的ATP酶活性相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)退行性疾病、疾患或病癥的化合物和方法，所述神經(jīng)退行性疾病、疾患或病癥包括周圍神經(jīng)病變，例如由化學(xué)療法或糖尿病導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾患5，例如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病，和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，例如肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）。
【專利說明】用于治療周圍神經(jīng)病變和其他神經(jīng)退行性疾患的化合物
[0001]背景
[0002]神經(jīng)退行性疾患在世界范圍內(nèi)影響許多人。這些疾患包括周圍神經(jīng)病變，周圍神經(jīng)病變是影響周圍神經(jīng)的一組神經(jīng)退行性疾患，例如由化學(xué)療法或糖尿病導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾患，例如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病；以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，例如肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)。目前，除了自身免疫性周圍神經(jīng)病變的情況以外，不存在用于預(yù)防神經(jīng)變性的有效的療法。
[0003]熱休克蛋白是在其他蛋白質(zhì)的折置和展開中被涉及的一類功能上相關(guān)的蛋白質(zhì)。它們在正常的條件下在細(xì)胞中起重要作用并且還是熱休克反應(yīng)的主要部分。它們組成未受刺激的細(xì)胞中的總蛋白的約1%至2%。該百分比在受刺激的細(xì)胞中增加至總蛋白的4%至6%，例如在高溫、發(fā)炎或感染期間。
[0004]在正常的條件下熱休克蛋白在細(xì)胞中具有多個(gè)重要的功能。一種功能是作為其他蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)分子伴侶。通過幫助使部分展開的蛋白質(zhì)穩(wěn)定化，熱休克蛋白輔助轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穿過細(xì)胞內(nèi)的膜。它們還在其他蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用中起重要作用，例如蛋白質(zhì)折疊，輔助合適的蛋白質(zhì)構(gòu)象的建立，阻止不想要的蛋白質(zhì)聚集，并且將確定要降解的舊的蛋白質(zhì)攜帶至細(xì)胞中的蛋白酶體。
[0005]然而，熱休克蛋白也可以輔助促進(jìn)疾病或疾患。例如，熱休克蛋白可以輔助腫瘤促進(jìn)蛋白質(zhì)例如腫瘤蛋白的正常活動(dòng)(correct functioning),并且它們已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是一系列癌癥中被過表達(dá)的。它們也可以通過使異常的信號(hào)蛋白穩(wěn)定化以及通過干涉細(xì)胞凋亡導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生存。
[0006]概述
[0007]在某些方面，當(dāng) 前公開的主題提供一種用于治療、抑制、延遲或預(yù)防受試者中的神經(jīng)退行性疾患的方法，該方法包括將治療上有效的量的式(I)或式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于受試者:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療、抑制、延遲或預(yù)防受試者中的神經(jīng)退行性疾患的方法，所述方法包括將治療上有效的量的式(I)或式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于所述受試者:


2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物選自由以下組成的組:
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是:



4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾患包括周圍神經(jīng)病變。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述周圍神經(jīng)病變選自由化學(xué)療法誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變、糖尿病誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變、HIV相關(guān)的周圍神經(jīng)病變、特發(fā)性周圍神經(jīng)病變、醇誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變和藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變組成的組。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾患是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾患選自由阿爾茨海默氏病和帕金森氏病組成的組。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾患包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療、抑制、延遲或預(yù)防受試者中的神經(jīng)退行性疾患還包括預(yù)防或部分地預(yù)防所述受試者中的神經(jīng)元的遠(yuǎn)端軸索變性。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述遠(yuǎn)端軸索變性由能夠?qū)е律窠?jīng)退行性疾患的刺激導(dǎo)致。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述刺激是化學(xué)治療藥。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化學(xué)治療藥是紫杉醇。
14.一種用于調(diào)節(jié)細(xì)胞中的熱休克蛋白90 (hsp90)的總體活性而不調(diào)節(jié)hsp90的ATP酶活性的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與足以調(diào)節(jié)hsp90的所述總體活性但是不足以調(diào)節(jié)hsp90的所述ATP酶活性的量的式(I)或式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸:


15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物選自由以下組成的組:
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所還Aa)的化合物是:
17.如權(quán)利要求14所述的方法,其中hsp90的所述總體活性的調(diào)節(jié)通過當(dāng)hsp90被抑制時(shí)所述式(I)或式(II)的化合物不能夠提供神經(jīng)保護(hù)的能力來確定。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述細(xì)胞是背根神經(jīng)節(jié)(DRG)細(xì)胞。`
19.一種用于篩選調(diào)節(jié)hsp90的總體活性但是不調(diào)節(jié)hsp90的ATP酶活性的神經(jīng)保護(hù)性化合物的方法，所述方法包括: 使具有hsp90總體活性的細(xì)胞與候選的神經(jīng)保護(hù)性化合物接觸； 使被抑制hsp90總體活性的細(xì)胞與所述候選的神經(jīng)保護(hù)性化合物接觸； 將能夠?qū)е律窠?jīng)退行性疾患的刺激加入每個(gè)細(xì)胞中； 確定所述化合物是否提供對所述具有hsp90總體活性的細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)并且不提供對所述被抑制hsp90總體活性的細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)；以及 確定所述具有hsp90總體活性的細(xì)胞中的hsp90的所述ATP酶活性。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中在使每個(gè)細(xì)胞與候選的神經(jīng)保護(hù)性化合物接觸之前，進(jìn)行體外測定以確定所述候選的化合物是否能夠結(jié)合于hps90。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述細(xì)胞是背根神經(jīng)節(jié)(DRG)細(xì)胞。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述刺激是化學(xué)治療藥。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述化學(xué)治療藥是紫杉醇。
24.一種以下的式的化合物:
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，還包括氯化物鹽:
【文檔編號(hào)】A61K31/47GK103702669SQ201280036503
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月21日
【發(fā)明者】阿梅特·霍克, 蔚然·陳, 朱靜 申請人:約翰霍普金斯大學(xué)