制造阿立哌唑無水物結(jié)晶b的微粒的方法【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的新方法。制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的方法包括下述步驟：（1）將粗制阿立哌唑加熱并溶解于低級醇中，隨后冷卻所得的混合物，使結(jié)晶析出，獲得阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶；（2）以含有低級醇的漿體的形式，對阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶進行濕式粉碎；和（3）對經(jīng)濕式粉碎的結(jié)晶的分散體系進行固-液分離，獲得結(jié)晶，并對結(jié)晶進行加熱?！緦＠f明】制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的方法【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B(aripiprazoleanhydridecrystalsB)的微粒的新方法?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]阿立哌唑，即，7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1_哌嗪基]丁氧基}_3，4_二氫喹諾酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(IH)-喹啉酮，是可用于治療精神分裂癥等的抗精神病藥物(專利文獻I和專利文獻2)。[0003]阿立哌唑存在多種形式，已知其以單水合物形式(阿立哌唑水合物A)和其它多種無水形式，即無水物結(jié)晶B、無水物結(jié)晶C、無水物結(jié)晶D、無水物結(jié)晶E、無水物結(jié)晶F和無水物結(jié)晶G存在。[0004]阿立哌唑已經(jīng)以無水物結(jié)晶B的微粒的形式作為醫(yī)藥品被提供。[0005]當阿立哌唑無水物結(jié)晶B以具有小粒徑(小于50Um)的粒子形式使用時，需要將具有大粒徑的無水物結(jié)晶B粉碎。但是，將無水物結(jié)晶B直接粉碎時存在被粉碎的藥物在粉碎設(shè)備中互相粘附的問題。因此，難于以工業(yè)水平制造具有小粒徑的阿立哌唑無水物結(jié)晶B(參見專利文獻3，第[0249]段)。[0006]為解決該問題，人們發(fā)現(xiàn)可以以下述方式制備具有小粒徑的阿立哌唑無水物結(jié)晶B:在含水乙醇(水含量為20體積％)中使粗制阿立哌唑結(jié)晶，首先制備可被容易地粉碎的阿立哌唑水合物結(jié)晶A;將由此制備的水合物結(jié)晶A進行干式粉碎(使用小霧化器)從而獲得微粒粒徑(20至25iim);之后在90~125°C下加熱所得到的產(chǎn)品(參見專利文獻3[0250]至[0251]段，參考例I和2;以及實施例1~4)。[0007]但是，上述制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B的方法需要多步工藝，即，首先獲得阿立哌唑水合物結(jié)晶A;對其進行干式粉碎；以及，進一步地對其進行加熱。因此，就成本和勞力考慮，需要進一步縮短工藝。[0008]專利文獻4公開了阿立哌唑的醇溶劑合物(甲醇合物和乙醇合物)的晶型，并且指出，可從醇溶劑合物來制備不含溶劑的阿立哌唑結(jié)晶B。但是，專利文獻4中對于作為醫(yī)藥品的期待形式的、微粒形式(平均粒徑小于50i!m)的阿立哌唑無水物結(jié)晶B的制備沒有任何教導。[0009]相反，專利文獻4(第6頁的I~7行)指出，阿立哌唑的半乙醇合物對粉碎不穩(wěn)定，通過粉碎得到的產(chǎn)品不具有任何已知的不含溶劑的阿立哌唑的形式，其可能是晶型B和E的混合物，或是新的晶型。換句話說，專利文獻4暗示，將阿立哌唑的半乙醇合物合物粉碎為微粒導致污染，結(jié)果無法獲得高純度的、不含溶劑的阿立哌唑結(jié)晶B的微粒。[0010]在這種情況下，仍強烈需要以工業(yè)規(guī)模、以較短工藝、高效制備微粒形式的高純度阿立哌唑無水物結(jié)晶B的方法。[0011]專利文獻1:美國專利N0.4，734，416[0012]專利文獻2:美國專利N0.5，006,528[0013]專利文獻3:日本未審查的專利公開N0.2003-212852[0014]專利文獻4:W02006/053780【
發(fā)明內(nèi)容】[0015]本發(fā)明的目的在于提供一種制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的新方法。具體而言，本發(fā)明的目的在于提供一種采用較短工藝、高效地制造高純度阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的方法。[0016]本發(fā)明人等為了解決上述問題進行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可以以下述方式容易且高效地制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒:在乙醇中將粗制阿立哌唑重結(jié)晶；在重結(jié)晶溶劑中將析出的阿立哌唑半乙醇合物(1/2乙醇合物)進行濕式粉碎,獲得微粒形式(15~20ym)的阿立哌唑半乙醇合物結(jié)晶；并對結(jié)晶進行加熱(干燥)?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)進行了進一步研究，由此完成了本發(fā)明。[0017]本發(fā)明提供了下述制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的方法。[0018]項1、一種制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的方法，所述方法包括下述步驟:[0019](a)將粗制阿立哌唑加熱并溶解于低級醇中，之后冷卻得到的混合物，析出結(jié)晶，獲得阿立哌唑的低級醇溶劑合物(例如甲醇合物、乙醇合物)的結(jié)晶；[0020](b)以含有低級醇的漿體的形式，對阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶進行濕式粉碎；和[0021](C)對經(jīng)濕式粉碎的結(jié)晶的分散體系進行固-液分離，以獲得結(jié)晶，并且，對結(jié)晶進行加熱。[0022]項2、根據(jù)項I所述的制造方法，其中，獲得的阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的體積平均粒徑小于50iim(優(yōu)選5~40iim,更優(yōu)選10~30ym,進一步更優(yōu)選10~25ym,特別優(yōu)選15~20iim)。[0023]項3、根據(jù)項I或2所述的制造方法，其中，所述低級醇為甲醇或乙醇。[0024]項4、根據(jù)項I~3中任一項所述的制造方法，其中，所述低級醇為乙醇。[0025]項5、根據(jù)項I~4中任一項所述的制造方法，其中，所述低級醇實質(zhì)上不含水。[0026]項6、根據(jù)項I~5中任一項所述的制造方法，其中，所述低級醇中的水的含量低于10體積％(優(yōu)選低于5體積％，更優(yōu)選低于3體積％，進一步更優(yōu)選低于2體積％，特別優(yōu)選低于I體積％)。[0027]項7、根據(jù)項I~6中任一項所述的制造方法，其中，步驟(b)中經(jīng)濕式粉碎的結(jié)晶的體積平均粒徑為小于50iim(優(yōu)選5~40iim,更優(yōu)選10~30ym,進一步更優(yōu)選10~25iim，特別優(yōu)選15~20iim)。[0028]項8、根據(jù)項7所述的制造方法，其中，步驟(b)中經(jīng)濕式粉碎的結(jié)晶的體積平均粒徑為15~20iim。[0029]項9、根據(jù)項I~8中任一項所述的制造方法，其中，步驟(C)中的加熱溫度在從低級醇的沸點附近至約125°C的范圍內(nèi)。[0030]項10、根據(jù)項I~9中任一項所述的制造方法，其中，低級醇為乙醇，并且步驟(C)中的加熱溫度在大約78~125°C的范圍內(nèi)。[0031]項11、一種制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的方法，所述方法包括下述步驟:[0032](b)以含有低級醇的漿體的形式，對阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶進行濕式粉碎；和[0033](c)對經(jīng)濕式粉碎的結(jié)晶的分散體系進行固-液分離，獲得結(jié)晶，并對結(jié)晶進行加熱。[0034]根據(jù)本發(fā)明的制造方法，能夠簡單且高效地制造高純度阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒。特別是，能夠以較短工藝、高效制造作為期望的醫(yī)藥品形式的、微粒形式的高純度阿立哌唑無水物結(jié)晶B，因此本發(fā)明的方法作為工業(yè)規(guī)模的制造方法極為有用。【具體實施方式】[0035]下面詳細描述本發(fā)明。[0036]1.阿立哌啤無水物結(jié)晶B[0037]本發(fā)明涉及的阿立哌唑無水物結(jié)晶B具有下文所示的物理化學性質(zhì)(I)~(5)。[0038](I)所述結(jié)晶在1H-NMR譜(DMS0_d6，TMS)中在S1.55~1.63ppm(m,2H)、1.68~1.78卯m(m,2H)、2.35~2.46ppm(m,4H)、2.48~2.56ppm(m,4H+DMS0)、2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H)、2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H)、3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H)、6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H)、6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H)、7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)、7.11~7.17ppm(m,1H)、7.28~7.32ppm(m,2H)和10.0Oppm(s,1H)處具有特征峰。本發(fā)明還包括具有與上述1H-NMR譜實質(zhì)上相同的1H-NMR譜的結(jié)晶。[0039](2)所述結(jié)晶在粉末X-射線衍射譜中在20=11.0°、16.6°,19.3°,20.3°和22.1°處具有特征峰。本發(fā)明還包括具有與上述粉末X-射線衍射譜實質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射譜的結(jié)晶。[0040](3)所述結(jié)晶在IR(KBr)譜中在2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779CHT1處具有明顯的紅外吸收峰。本發(fā)明還包括具有與上述IR(KBr)譜實質(zhì)上相同的IR譜的結(jié)晶。[0041](4)所述晶體在熱重分析/差示熱分析中在大約141.5°C附近具有吸熱峰(溫度增加速率:5°C/分鐘)。[0042](5)所述晶體在差示掃描量熱法中在大約140.7°C附近具有吸熱峰(溫度增加速率:5°C/分鐘)。[0043]阿立哌唑無水物結(jié)晶B具有低吸濕性，例如，在設(shè)置為溫度60°C、濕度100%的干燥器中24小時后，水含量維持在0.4%以下，進一步維持在0.1%以下。可使用用于測量水含量的已知方法，只要它們是通常用于測量結(jié)晶的水含量的方法即可。例如，可以使用KarlFischer方法等。[0044]2.制造阿立哌嗶無水物結(jié)晶B的微粒的方法[0045]阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微?？梢岳缫韵率龇绞街圃臁0046]本發(fā)明制造方法中使用的粗制阿立哌唑可遵循或根據(jù)例如專利文獻3的參考例I中描述的方法來制備。[0047](a)阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶的制造[0048]在低級醇中使獲得的粗制阿立哌唑重結(jié)晶，獲得阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶。具體而言，將粗制阿立哌唑加熱并溶解于低級醇中，隨后冷卻所得到的產(chǎn)物，析出結(jié)晶，由此獲得阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶。加熱溫度通常為50°C~低級醇的沸點附近，特別優(yōu)選通過回流低級醇來溶解粗制阿立哌唑。冷卻溫度通常為大約O~20°C，特別優(yōu)選大約5~15°C。[0049]作為低級醇，可以使用甲醇或乙醇?？紤]到施用后的生物安全性，優(yōu)選乙醇。[0050]在該步驟中，為抑制阿立哌唑的水合物的產(chǎn)生，使用的低級醇優(yōu)選為實質(zhì)上不含水的低級醇。術(shù)語“實質(zhì)上不含水”在本文中使用時表示水含量低于10體積％，優(yōu)選低于5體積％，更優(yōu)選低于3體積％，進一步更優(yōu)選低于2體積％，特別優(yōu)選低于I體積％。換句話說，低級醇含量為90體積％以上，優(yōu)選95體積％以上，進一步更優(yōu)選97體積％以上，還進一步優(yōu)選98體積％，特別優(yōu)選99體積％以上。[0051]作為低級醇使用甲醇進行重結(jié)晶時通常制備成阿立哌唑單甲醇合物，而使用乙醇進行重結(jié)晶時通常制備成阿立哌唑的半乙醇合物(I/2乙醇合物)。[0052](b)濕式粉碎[0053]以含有低級醇的漿體的形式，對所獲得的阿立哌唑的低級醇溶劑合物進行濕式粉碎。對于阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶分散于低級醇中的重結(jié)晶漿體，能夠以此狀態(tài)直接進行濕式粉碎；或者，如果需要的話，還可通過增加或減少低級醇的量，對所述漿體進行濕式粉碎。[0054]通過上文所述的濕式粉碎，阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶在不與重結(jié)晶漿體分離的情況下在低級醇中被粉碎。因此，該方法不僅簡化了工藝、并且還可在保持高純度的情況下將阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶轉(zhuǎn)化為微粒，故而是有利的。[0055]通過濕式粉碎，阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶被加工為微粒。粉碎后的體積平均粒徑小于50um,優(yōu)選為5~40iim，更優(yōu)選為10~30ym,進一步更優(yōu)選為10~25um,特別優(yōu)選為15~20iim。[0056]對使用的濕式粉碎機沒有特別限制。其例子包括:轉(zhuǎn)子-定子攪拌機，例如膠體磨、錐形磨、ULTRA-TURRAX(IKA日本K.K.制造)、T.K.自動均勻混合器(T.K.AutoHomomixer)(由PRIMIXCorporation制造)、T.K.管道均勻混合器(T.K.PipelineHomomixer)(由PRIMIXCorporation制造)、T.K.Filmix(由PRIMIXCorporation制造)、T.K.Robomix(由PRIMIXCorporation制造)、CLEARMIX(由MTechniqueC0.,Ltd.制造)、CLEARSS5(由MTechniqueC0.,Ltd.制造)、Cavitron(由EurotechLtd.制造)和微流磨(FineFlowMill)(由PacificMachinery&EngineeringC0.,Ltd.制造)；介質(zhì)攬拌器(mediastirrers),例如Viscomill(由AimexC0.,Ltd.制造)、ApexMill(由KotobukiIndustriesC0.,Ltd.制造)、StarMill(由AshizawaFinetechLtd.制造)、DCPSuperflow(由NipponEirichC0.,Ltd.制造)、MPMill(由InoueMFG.,INC.制造)、SpikeMill(由InoueMFG.，INC.制造)、MightyMill(由InoueMFG.?，INC.制造)和SCMill(由MitsuiMiningC0.,Ltd.制造)；超聲均質(zhì)機；等等。[0057]典型地，使用CLEARMIXW-Motion(由MTechniqueC0.,Ltd.制造)等，用于以15,000~22,OOOrpm的轉(zhuǎn)子速度和15,000~20,OOOrpm的篩速度(screenspeed)進行10~40分鐘循環(huán)和碾磨。[0058]在濕式粉碎期間的溫度通常為約5~60°C，優(yōu)選15~25°C。當在粉碎期間產(chǎn)生熱量時，可適當?shù)厥褂美鋮s介質(zhì)，例如冰水等，進行冷卻使?jié){體的溫度在上述范圍內(nèi)。[0059]使用激光衍射/散射粒徑分布分析儀，來測量體積平均粒徑。例如，使用由SeishinEnterpriseC0.,Ltd.制造的LMS_2000e、由ShimadzuCorporation制造的SALD-2200等等。[0060](C)對結(jié)晶的加熱處理[0061]對經(jīng)濕式粉碎的結(jié)晶的分散體系(經(jīng)循環(huán)的液體或漿體)進行固-液分離，獲得結(jié)晶；并對結(jié)晶進行加熱由此獲得阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒。固-液分離方法可使用常見分離方法，例如過濾。加熱處理(干燥)的溫度可從低級醇(甲醇或乙醇)的沸點附近至大約125°C的范圍內(nèi)選擇。典型地，當使用乙醇作為低級醇時，溫度通常為大約78~125°C，優(yōu)選79~120°C。加熱時間通常為10~50個小時。[0062]通常目前已知用于制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的方法(參見專利文獻3)中，要在相對高的溫度(90~125°C)下對首先經(jīng)過粉碎的阿立哌唑水合物結(jié)晶A進行加熱，來制備阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒。但是，通過使用本發(fā)明的方法，由于使用了含有沸點低于水的低級醇的、阿立哌唑的低級醇溶劑合物，所以可以在相對溫和的溫度下進行加熱。例如，當加熱阿立哌唑半乙醇合物時，加熱溫度通常為約78~85°C，更具體地，約79~82°C，特別地，約80。。。[0063]加熱處理(干燥)后的結(jié)晶微粒是阿立哌唑的無水物結(jié)晶B的微粒，其體積平均粒徑與經(jīng)濕式粉碎的阿立哌唑的低級醇溶劑合物的微粒等同。體積平均粒徑通常小于50um,優(yōu)選為5~40iim，更優(yōu)選為10~30iim,進一步更優(yōu)選為10~25ym,特別優(yōu)選為15~20um0[0064]加熱處理(干燥)后的結(jié)晶微粒是阿立哌唑的無水物結(jié)晶B的微粒。這些顆粒具有上述(I)~(5)所示的物理化學性質(zhì)，并且還具有低吸濕性，具體而言，在調(diào)節(jié)為溫度60°C、濕度100%的干燥器中放置24小時后,其水含量為0.4%以下,進一步為0.1%以下。[0065]3.醫(yī)藥纟目合物[0066]通過本發(fā)明的方法制造的阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒能夠與可藥用載體一起被制備為醫(yī)藥組合物。[0067]可藥用載體的例子包括稀釋劑、賦形劑等，例如填料、增量劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑。[0068]本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可具有一般藥用制劑的劑量形式。例子包括片劑、快速崩解片劑(flash-melttablets)、丸劑、粉劑、液體、懸浮劑、乳齊[|、粒劑、膠囊、栓劑、注射液(液體、懸浮液等)，等。[0069]具體而言，能夠制備專利文獻3中公開的包含阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的醫(yī)藥組合物。[0070]實施例[0071]下文參照參考例和實施例詳細描述本發(fā)明。但是，本發(fā)明不限于此。[0072]參考例I[0073]將碳酸鉀(8.39g)溶解于水(140mL)中，接著向其中添加7_(4_氯丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮(19.4g)和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪單鹽酸鹽(16.2g)。在攪拌下回流混合物約3小時。反應后，冷卻得到的混合物，過濾析出的結(jié)晶。將結(jié)晶溶解于乙酸乙酯(350mL)中，在回流下蒸餾除去約210mL的水/乙酸乙酯共沸物。冷卻剩余溶液，過濾析出的結(jié)晶。在60°C將所得的結(jié)晶干燥14小時，由此獲得20.4g粗制阿立哌唑(產(chǎn)率:74.2%)。[0074]實施例1[0075]通過加熱及攪拌，將以與參考例I相同的方式獲得的粗制阿立哌唑(50g)溶解于1000mL(20倍量)的無水乙醇(濃度:99.5%)中。溶解后，將得到的混合物冷卻至10°C，使結(jié)晶析出。對含有得到的半乙醇合物(體積平均粒徑100~200ym)的漿液進行濕式粉碎。作為濕式粉碎機，使用由MTechniqueC0.，Ltd.制造的CLEARMIXW-Motion。以19，800rpm的轉(zhuǎn)子速度和17，800rpm的篩速度對漿液循環(huán)并粉碎30分鐘。結(jié)晶的體積平均粒徑在5分鐘內(nèi)達到了15~20i!m。隨后，對經(jīng)循環(huán)的液體(結(jié)晶的分散體系)進行固-液分離，將所得結(jié)晶在80°C加熱干燥40小時，由此獲得阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒。產(chǎn)量為40g(產(chǎn)率:90%)。體積平均粒徑為15~20iim。[0076]由此獲得的阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒，即使在調(diào)節(jié)為溫度60°C、濕度100%的干燥器中放置24小時后，也沒有顯示出4%以上的吸濕性(見表1)。[0077]表1[0078]【權(quán)利要求】1.一種制造阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的方法，所述方法包括下述步驟:(a)將粗制阿立哌唑加熱并溶解于低級醇中，之后冷卻得到的混合物，使結(jié)晶析出，獲得阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶；(b)以含有低級醇的漿體的形式，對阿立哌唑的低級醇溶劑合物的結(jié)晶進行濕式粉碎；和(C)對經(jīng)濕式粉碎的結(jié)晶的分散體系進行固-液分離，獲得結(jié)晶，并對結(jié)晶進行加熱。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，獲得的阿立哌唑無水物結(jié)晶B的微粒的體積平均粒徑小于50iim。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，所述低級醇為甲醇或乙醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項所述的制造方法，其中，所述低級醇為乙醇。5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項所述的制造方法，其中，所述低級醇實質(zhì)上不含水。6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項所述的制造方法，其中，所述低級醇中的水的含量低于10體積％。7.根據(jù)權(quán)利要求1~6中任一項所述的制造方法，其中，步驟(b)中經(jīng)濕式粉碎的結(jié)晶的體積平均粒徑小于50um。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制造方法，其中，步驟(b)中經(jīng)濕式粉碎的結(jié)晶的體積平均粒徑為15~20ym。9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項所述的制造方法，其中，步驟(c)中的加熱溫度在從低級醇的沸點附近至約125°C的范圍內(nèi)。10.根據(jù)權(quán)利要求1~9中任一項所述的制造方法，其中，低級醇為乙醇，并且步驟(c)中的加熱溫度在大約78~125°C的范圍內(nèi)?！疚臋n編號】A61K31/4704GK103619819SQ201280031657【公開日】2014年3月5日申請日期:2012年6月29日優(yōu)先權(quán)日:2011年6月29日【發(fā)明者】坂東卓治,矢野勝彥,深名慎,青木聰之申請人:大塚制藥株式會社