固體狀氧化型谷胱甘肽鹽及其制造方法
【專利摘要】一種固體狀氧化型谷胱甘肽鹽和其制造方法：通過在能夠生成選自銨陽離子、鈣陽離子、以及鎂陽離子中的至少一種陽離子的物質(zhì)的存在下，使氧化型谷胱甘肽一邊與包含水和/或水溶性介質(zhì)的水性介質(zhì)接觸，一邊加熱至溫度為30℃以上，從而生成由所述氧化型谷胱甘肽與所述陽離子形成的鹽，所述鹽為固體。
【專利說明】固體狀氧化型谷胱甘肽鹽及其制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及改善氧化型谷胱甘肽的操作性的技術(shù)。需要說明的是，氧化型谷胱甘肽作為健康食品、醫(yī)藥品、化妝品、肥料等，或者作為制造這些產(chǎn)品的中間體有用。
【背景技術(shù)】
[0002]氧化型谷胱甘肽(GSSG)和還原型谷胱甘肽(GSH) —樣，在健康食品、醫(yī)藥品、化妝品、肥料等領(lǐng)域有用，例如，已知有解毒作用(非專利文獻(xiàn)I等)。
[0003]氧化型谷胱甘肽(GSSG)是通過氧化2分子還原型谷胱甘肽(GSH)形成二硫鍵而得到的分子，上述還原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸組成的三肽(L-Y-谷氨?；?L-半胱氨酰-甘氨酸)構(gòu)成。 [0004]作為氧化型谷胱甘肽的制造方法，例如，已知如下的制造方法(專利文獻(xiàn)1，專利文獻(xiàn)2等):首先通過發(fā)酵法調(diào)制還原型谷胱甘肽的水溶液或酵母液等，通過氧化該水溶液或酵母液來制造水溶液形式的上述氧化型谷胱甘肽。如上所述得到的氧化型谷胱甘肽通過例如向其水溶液添加賦形劑等并進(jìn)行冷凍干燥或噴霧干燥而制成粉末(含有氧化型谷胱甘肽的酵母提取物粉末)。但是，在根據(jù)用途不容許使用賦形劑的情況下，也有在其使用上受到制約的情況。
[0005]目前，作為不使用賦形劑而取得的固體形式的氧化型谷胱甘肽，已知有例如從上述氧化型谷胱甘肽的水溶液中分離精制氧化型谷胱甘肽后，通過冷凍干燥、噴霧干燥等制得的氧化型谷胱甘肽無水合物的粉末。此外，還已知有氧化型谷胱甘肽的水合物、氧化型谷胱甘肽的鹽等3種形態(tài)的氧化型谷胱甘肽。但是，在工業(yè)上利用這些形態(tài)的氧化型谷胱甘肽時(shí)存在各種各樣的問題。
[0006]例如，氧化型谷胱甘肽的無水合物，存在吸濕性和潮解性都非常高的問題。為了避免吸濕或潮解，例如，在保存時(shí)、運(yùn)輸時(shí)、流通時(shí)等時(shí)冷藏或者冷凍氧化型谷胱甘肽，或者為了防止吸濕需要特別的包裝形態(tài)，上述任一項(xiàng)都不適合在工業(yè)水平上進(jìn)行大量供給。此外，無水合物由于其高水溶性而使用在如注射用藥劑這樣的水溶液制品中，但在水中很容易轉(zhuǎn)變成為水合物。水合物相對于水的溶解度低，有從水溶液制品中析出晶體的危險(xiǎn)。
[0007]作為氧化型谷胱甘肽的水合物，公知的有氧化型谷胱甘肽.8水合物的晶體(非專利文獻(xiàn)2)或氧化型谷胱甘肽.I水合物(專利文獻(xiàn)3)的晶體。氧化型谷胱甘肽.8水合物的晶體，其結(jié)晶水容易脫離，晶體中的水分量難以保持一定，穩(wěn)定性低。此外，8水合物的制造缺乏重現(xiàn)性，不適合大量合成或者工業(yè)化。氧化型谷胱甘肽.I水合物的晶體，具有低潮解性，另一方面由于水溶解性很低，所以在水溶液中的操作困難，不能制造高濃度的水溶液制品。此外，在氧化型谷胱甘肽的制造中，通常，由于使用堿，因此為了使I水合物析出需要預(yù)先除去堿。因此，例如，必須使用離子交換樹脂或螯合樹脂，在利用這些樹脂進(jìn)行處理時(shí)會產(chǎn)生大量的廢液，對其廢液需要處理等對環(huán)境的負(fù)荷增大，有成本方面的問題。
[0008]作為氧化型谷胱甘肽的鹽，公知的有與金屬或氨基酸形成的鹽。作為氧化型谷胱甘肽的金屬鹽，公知的除了市售的氧化型谷胱甘肽.2鈉鹽以外，還有像氧化型谷胱甘肽.2鋰鹽(專利文獻(xiàn)4)這樣的堿金屬鹽。此外，僅報(bào)告了像氧化型谷胱甘肽.I鳥氨酸鹽(專利文獻(xiàn)5)、氧化型谷胱甘肽.I賴氨酸鹽(專利文獻(xiàn)6)這樣的氧化型谷胱甘肽的氨基酸鹽，分離的例子很少。氧化型谷胱甘肽.2鈉鹽、氧化型谷胱甘肽.2鋰鹽等氧化型谷胱甘肽的堿金屬鹽，原本就很難以固體形式獲得。進(jìn)一步，潮解性非常高，和氧化型谷胱甘肽的無水合物相同，不適合工業(yè)生產(chǎn)。此外，還具有以下問題:對于作為氧化型谷胱甘肽的氨基酸鹽的氧化型谷胱甘肽.I鳥氨酸鹽、氧化型谷胱甘肽.1賴氨酸鹽，其官能基團(tuán)和氧化型谷胱甘肽相同，因此例如提供給反應(yīng)的情況下，該氨基酸由于競爭反應(yīng)會阻礙目的反應(yīng)，或由于氨基酸是生理活性物質(zhì)，所以在將其添加至最終產(chǎn)品時(shí)存在很多制約。
[0009]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0010]專利文獻(xiàn)
[0011]專利文獻(xiàn)1:日本特開平5-146279號公報(bào)
[0012]專利文獻(xiàn)2:日本特開平7-177896號公報(bào)
[0013]專利文獻(xiàn)3:國際公開第2003/035674號小冊子
[0014]專利文獻(xiàn)4:日本特表2002-538079號公報(bào)
[0015]專利文獻(xiàn)5:日本特公昭42-1393號公報(bào)
[0016]專利文獻(xiàn)6:日本特公昭41-14997號公報(bào)
[0017]非專利文獻(xiàn)
[0018]非專利文獻(xiàn)1:Yoichiro Sugimura及其他 1名、[Effect of Orally AdministeredReduced—and Oxidized-Glutathione against Acetaminophen-1nduced Liver Injury inRats]、J.Nutr.Sc1.Vitaminol.，第 44 卷，613-624 頁(1998 年)
[0019]非專利文獻(xiàn)2:Christian Jelsch 及其他 1名、[The oxydized form ofglutathione]、Acta Cryst.，C55 卷，9 號，1538-1540 頁(1999 年)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]發(fā)明要解決的問題
[0021]本發(fā)明著眼于如上所記的事項(xiàng)，其目的是提供固體狀氧化型谷胱甘肽，該固體狀氧化型谷胱甘肽的潮解性低，容易操作，同時(shí)具有高水溶性，并且使用的制約少。
[0022]詳細(xì)說明即為，如上所述現(xiàn)有的氧化型谷胱甘肽的固體，存在潮解性高、或低水溶性的問題。就氧化型谷胱甘肽而言，此外雖然已知有和賦形劑共同形成固體的例子或作為氨基酸鹽而形成固體的例子，但其使用有被制約的情況。因此，考慮由使用制約少的氧化型谷胱甘肽的無機(jī)鹽得到低潮解性、高水溶性的固體，但氧化型谷胱甘肽的無機(jī)鹽不容易以固體形式分離。例如，在上述專利文獻(xiàn)4中，在從還原型谷胱甘肽制造氧化型谷胱甘肽.2鋰鹽工序的中途形成了氧化型谷胱甘肽.2銨鹽，但該銨鹽不能以固體形式分離。專利文獻(xiàn)4中，通過調(diào)整上述銨鹽水溶液至ρΗ5并進(jìn)行冷凍干燥，得到固體形式的氧化型谷胱甘肽的無水合物。盡管由于氧化型谷胱甘肽的等電點(diǎn)為ΡΗ2.8左右，當(dāng)調(diào)整銨鹽水溶液至ρΗ5的階段中氧化型谷胱甘肽和氨會繼續(xù)形成鹽，但無法分離氧化型谷胱甘肽的銨鹽。進(jìn)一步，本發(fā)明人等實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果，欲通過對相對于Imol的氧化型谷胱甘肽添加2mol的氨而得到的水溶液(pH在5左右)進(jìn)行冷凍干燥處理而得到固體狀物質(zhì)，但冷凍干燥產(chǎn)品在返回到室溫時(shí)會變?yōu)橛蜖?，用現(xiàn)有公知的方法不能取得作為固體狀物質(zhì)的氧化型谷胱甘肽.2銨鹽。在這樣的情況下，期待現(xiàn)在還沒有的具有低潮解性及高水溶性特征、且容易以商業(yè)規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)、流通的氧化型谷胱甘肽鹽。
[0023]解決問題的方法
[0024]本發(fā)明人等對此技術(shù)問題進(jìn)行了深刻的討論后的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過特定的加熱制造方法，限于銨陽離子、鈣陽離子、以及鎂陽離子，可以和氧化型谷胱甘肽形成固體狀的鹽，如此制得的固體狀的氧化型谷胱甘肽鹽均是具有低潮解性及高水溶性，從而完成了本發(fā)明。 [0025]即，本發(fā)明的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽可通過以下方法制造:在能夠生成選自銨陽離子、鈣陽離子以及鎂陽離子中的至少一種陽離子的物質(zhì)的存在下，邊使氧化型谷胱甘肽與包含水和/或水可溶性介質(zhì)的水性介質(zhì)接觸，邊將氧化型谷胱甘肽加熱至30°C以上的溫度，由此生成固體形式的鹽，所述鹽是所述氧化型谷胱甘肽和所述陽離子形成的鹽。在上述30°C以上的溫度下，其加熱時(shí)間例如為0.25小時(shí)以上。作為上述水可溶性介質(zhì)，優(yōu)選醇類(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)、酮類(丙酮、甲乙酮)等。
[0026]此外，本發(fā)明的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽為由選自銨陽離子、鈣陽離子以及鎂陽離子中的至少一種陽離子和氧化型谷胱甘肽形成的氧化型谷胱甘肽鹽，其特征在于，在室溫下為固體。該谷胱甘肽鹽優(yōu)選即使在室溫25°C、常壓、相對濕度75%RH的條件下保存2小時(shí)以上也不開始潮解，并且即使在受到機(jī)械沖擊后也可以保持固體狀。上述谷胱甘肽鹽包括氧化型谷胱甘肽的單銨鹽、氧化型谷胱甘肽的0.5鈣鹽或者單鈣鹽、氧化型谷胱甘肽的
0.5鎂鹽或者單鎂鹽等。
[0027]本發(fā)明還包括含有上述固體狀氧化型谷胱甘肽鹽的粉末試劑(固體狀氧化型谷胱甘肽的含量:0.01質(zhì)量％以上)、或上述固體狀氧化型谷胱甘肽鹽溶解者分散在水或含水有機(jī)溶劑中而得到的液體試劑。上述有機(jī)溶劑為，例如醇類、酮類、醛類、酯類、烴類、亞砜類、醚類等。
[0028]發(fā)明效果
[0029]按照本發(fā)明，使用特定的陽離子通過特定的加熱制造方法處理氧化型谷胱甘肽，可以容易地制得固體狀的氧化型谷胱甘肽鹽。
[0030]此外，按照本發(fā)明，可以通過特定的陽離子形成氧化型谷胱甘肽鹽，因此可提供固體狀氧化型谷胱甘肽，該固體狀氧化型谷胱甘肽具有低潮解性、操作容易，同時(shí)還具有高水溶性，并且使用的制約少。
【具體實(shí)施方式】
[0031]本發(fā)明的目的在于，使氧化型谷胱甘肽的鹽以固體形式從含有氧化型谷胱甘肽的溶液中析出。
[0032]對能夠作為原料使用的氧化型谷胱甘肽不做特別限制，例如，可以是市售的氧化型谷胱甘肽，也可以是將利用發(fā)酵法等公知的方法得到的還原型谷胱甘肽通過公知的方法進(jìn)行氧化而得到的氧化型谷胱甘肽，還可以是除此以外的氧化型谷胱甘肽。
[0033]需要說明的是，上述氧化反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇?例如水)中通過氧化劑來進(jìn)行的。作為該氧化劑，可舉例:如氧這樣的弱氧化劑；如過氧化氫、碘、亞鐵氰化鉀等這樣的強(qiáng)氧化劑等。進(jìn)一步，作為其他氧化劑，也可使用氣態(tài)物質(zhì)(氮氧化物)、亞砜等。在該氧化反應(yīng)中，可以根據(jù)需要使用例如硫酸銅、硫酸鐵、氯化鐵(III)等氧化催化劑。此外，推薦在上述氧化反應(yīng)中調(diào)整反應(yīng)液的pH，例如，pH希望為5~12，優(yōu)選為6~10，更優(yōu)選7~9。通過調(diào)整PH至上述范圍內(nèi)，還原型谷胱甘肽以及氧化型谷胱甘肽能夠穩(wěn)定，此外能夠提高反應(yīng)速度。
[0034]也可從上述氧化反應(yīng)制得的氧化型谷胱甘肽溶液中分離氧化型谷胱甘肽，或在根據(jù)需要進(jìn)行進(jìn)一步的精制后，將這些分離物或者精制物作為上述氧化型谷胱甘肽原料使用，也可以不進(jìn)行分離或精制等后處理，而是將氧化型谷胱甘肽溶液直接作為上述氧化型谷胱甘肽原料使用。需要說明的是，就分離操作而言，進(jìn)行例如溶液的濃縮、稀釋、過濾等。
[0035]于是，本發(fā)明為了達(dá)成上述目的進(jìn)行了深刻討論的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過在能夠生成選自銨陽離子、鈣陽離子、以及鎂陽離子中的至少一種陽離子的物質(zhì)的存在下，邊使氧化型谷胱甘肽與水性介質(zhì)接觸，邊將氧化型谷胱甘肽加熱至溫度為30°C以上，可以生成固體形式的氧化型谷胱甘肽的鹽，從而可達(dá)成上述目的。例如:在作為陽離子使用了鈉陽離子或者鋰陽離子的情況下，即使加熱至溫度30°C以上，也不會生成固體形式的鹽。此外，在未加熱至300C以上的溫度的情況下，也不會生成固體形式的鹽。發(fā)現(xiàn)通過組合特定的陽離子和特定的處理?xiàng)l件，可生成固體形式的氧化型谷胱甘肽的無機(jī)鹽。
[0036]作為能夠生成上述陽離子的物質(zhì)，例如可舉例有:氨(氫氧化銨等)，鹵化銨(氯化銨、溴化銨等)、碳酸銨鹽類(碳酸銨、碳酸氫銨等)、磷酸銨、硫酸銨、醋酸銨等含有離子性銨的化合物；氫氧化鈣、鹵化鈣(氯化鈣等)、碳酸鈣鹽類(碳酸鈣、碳酸氫鈣等)等含有離子性鈣的化合物；氫氧化鎂、鹵化鎂(氯化鎂等)、碳酸鎂鹽類(碳酸鎂、碳酸氫鎂等)、硫酸鎂等含有離子性鎂的化合物；等等堿。優(yōu)選堿為氨、鈣、鎂以外的成分能夠成為氣體或者水的堿(例如:氨、氫氧化銨、碳酸銨鹽、氫氧化鈣、碳酸鈣鹽類、氫氧化鎂、碳酸鎂鹽類等)，特別優(yōu)選堿為氫氧化物 (氫氧化銨(氨水))、氫氧化鈣、氫氧化鎂等)。上述生成陽離子的物質(zhì)(特別是堿)可以單獨(dú)或者組合使用。
[0037]需要說明的是，也可以通過預(yù)先使上述氨、鈣以及鎂以外的陽離子和氧化型谷胱甘肽形成鹽，再交換其陽離子種類，從而形成銨鹽、鈣鹽、或者鎂鹽。對于陽離子種類的交換，不做特別限定，例如，可以利用溶解度差和平衡關(guān)系。
[0038]生成陽離子的物質(zhì)的使用量可根據(jù)包含在生成的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽中的陽離子的量而適當(dāng)設(shè)定，但通常，使用時(shí)陽離子-氧化型谷胱甘肽之間的摩爾比和上述固體中的摩爾比相同。因此，相對于氧化型谷胱甘肽的陽離子的使用量(摩爾比)多設(shè)定在與后述的固體中的摩爾比相同的范圍。
[0039]上述水性介質(zhì)包括水和/或水可溶性介質(zhì)(特別是水溶性有機(jī)介質(zhì))。作為上述水溶性有機(jī)介質(zhì)，可例舉:醇類(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇等)、酮類(丙酮、甲乙酮等)、醚類(四氫呋喃、二嘮烷等)、酯類、腈類(乙腈等)、酰胺類(N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺)等，優(yōu)選醇類或者酮類。此外，水溶性有機(jī)介質(zhì)的碳原子數(shù)，例如可以為5以下，優(yōu)選3以下，更優(yōu)選I?？紤]到在食品等領(lǐng)域的利用，水性介質(zhì)優(yōu)選水、丙酮、乙醇等(特別是水、乙醇等)，但在肥料等食品用途以外的領(lǐng)域中，作為優(yōu)選的水性介質(zhì)，除了上述水性介質(zhì)之外，還可選擇甲醇等。需要說明的是，上述水溶性有機(jī)介質(zhì)可以為例如，在溫度為25°C下，相對于水100質(zhì)量份，能夠混合100質(zhì)量份以上的介質(zhì)，也可以是能夠以任意比例和水混合的介質(zhì)。
[0040]上述水性介質(zhì)，可以單獨(dú)使用也可以適宜組合2種以上使用，推薦組合使用水和水性介質(zhì)。該情況下，水發(fā)揮氧化型谷胱甘肽的良溶劑的作用，水可溶性介質(zhì)發(fā)揮不良溶劑的作用。相對于水10體積份，水可溶性溶劑的容量例如為I~1000體積份左右,優(yōu)選5~500體積份左右，更優(yōu)選10~100體積份左右，特別優(yōu)選12~50體積份左右。
[0041]對相對于水性介質(zhì)和氧化型谷胱甘肽的總質(zhì)量的氧化型谷胱甘肽的質(zhì)量(濃度等)不做特別的限制，例如，可以在0.1質(zhì)量％以上、60質(zhì)量％以下的范圍內(nèi)適當(dāng)進(jìn)行。從產(chǎn)率或操作性的觀點(diǎn)出發(fā)，其下限優(yōu)選I質(zhì)量％以上，更優(yōu)選5質(zhì)量％以上，從生產(chǎn)效率的觀點(diǎn)出發(fā)特別優(yōu)選8質(zhì)量％以上。此外，考慮液體的粘性等，其上限優(yōu)選40質(zhì)量％以下，更優(yōu)選30質(zhì)量％以下。
[0042]需要說明的是，在本發(fā)明中，在不對氧化型谷胱甘肽鹽的固體化產(chǎn)生不良影響的范圍內(nèi)，根據(jù)需要，可以將上述水性介質(zhì)以外的溶劑和上述水溶性溶劑組合使用。
[0043]此外，在本發(fā)明中，可以根據(jù)需要使用酸。例如，在使用相對于氧化型谷胱甘肽為過量的生成陽離子的物質(zhì)的情況下，也可以在之后用酸中和多余的生成谷胱甘肽的物質(zhì)。對可以使用的酸不做特別的限制，從成本、除去的容易性考慮，優(yōu)選鹽酸或硫酸等無機(jī)酸。
[0044]根據(jù)溫度、水性介質(zhì)的有無或其量，使氧化型谷胱甘肽以固體形式生成時(shí)的水性介質(zhì)的PH可以變化成適當(dāng)?shù)闹担m然難以一概而定，但作為其下限，例如，希望為2.8以上，優(yōu)選3.0以上，更優(yōu)選3.2以上，作為其上限，例如，希望為7.0以下，優(yōu)選為6.0以下，更優(yōu)選為5.5以下。
[0045]只要加熱溫度在30°C以上就不做特別限定，但優(yōu)選33°C以上，更優(yōu)選35°C以上，特別優(yōu)選40°C以上。如果加熱溫度低于30°C，即使經(jīng)過長時(shí)間，目標(biāo)的氧化型谷胱甘肽的鹽也不會固化，繼續(xù)保持油 狀物的狀態(tài)等，無法作為固體狀物獲得。進(jìn)一步，考慮在工業(yè)規(guī)模(水性介質(zhì)的使用量例如為IOkg以上，優(yōu)選IOOkg以上，更優(yōu)選500kg以上，30噸以下，優(yōu)選10噸以下左右的規(guī)模)下的作業(yè)性，更優(yōu)選加熱溫度高于45°C，特別優(yōu)選48°C以上。即使加熱溫度為30°C以上，根據(jù)其他的條件，也可能析出固化物和油狀物的混合物并變?yōu)槿榛癄顟B(tài)，從而在工業(yè)規(guī)模下生產(chǎn)時(shí)難以進(jìn)行攪拌，但使加熱溫度在45°C以上時(shí)能夠增加固體狀物質(zhì)的析出比例，可以防止乳化狀態(tài)。加熱溫度的上限不做特別的限定，但要在水性介質(zhì)的沸點(diǎn)以下實(shí)施，從安全出發(fā)優(yōu)選不必要設(shè)為高壓。此外，具有加熱溫度越高，用于析出規(guī)定量的氧化型谷胱甘肽的鹽所需要的時(shí)間越長的傾向。從該觀點(diǎn)出發(fā)，上述加熱溫度例如為80°C以下，優(yōu)選70°C以下，特別優(yōu)選60°C以下。特別是在工業(yè)規(guī)模下的生產(chǎn)中，從析出速度和得到的氧化型谷胱甘肽的鹽的性狀兩方面出發(fā)，加熱溫度特別優(yōu)選53~60°C的范圍。
[0046]需要說明的是，上述加熱通常在常壓下實(shí)施，也可以在加壓下實(shí)施，也可以在減壓下實(shí)施。
[0047]可以在氧化型谷胱甘肽鹽的固體化所需要的范圍內(nèi)適宜設(shè)定加熱時(shí)間，根據(jù)加熱溫度也可以變化為適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，雖然難以一概而定，但作為其下限，例如，為0.25小時(shí)以上，優(yōu)選0.5小時(shí)以上，更加優(yōu)選I小時(shí)以上，特別在加熱溫度高的情況下(例如，45°C以上的情況下)或在工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)中，有優(yōu)選2小時(shí)以上，進(jìn)一步優(yōu)選3小時(shí)以上的情況。其上限，例如，為48小時(shí)以下，優(yōu)選24小時(shí)以下，更優(yōu)選10小時(shí)以下。更優(yōu)選從氧化型谷胱甘肽的鹽的固化開始，在上述示例的時(shí)間段內(nèi)，保持30°C以上的狀態(tài)。
[0048]加熱處理中，希望邊攪拌邊使氧化型谷胱甘肽和水性介質(zhì)接觸，對攪拌強(qiáng)度不做特別限定，但作為攪拌所需要的動力，其下限通常為0.001kff/m3以上，優(yōu)選為0.03kff/m3以上，更優(yōu)選為0.2kff/m3以上，其上限為5kW/m3以下，優(yōu)選為2kW/m3以下，更優(yōu)選lkW/m3以下。
[0049]本發(fā)明中，在給定的生成陽離子的物質(zhì)的存在下，邊使氧化型谷胱甘肽和水性介質(zhì)接觸，邊加熱至30°C以上即可，對到達(dá)該狀態(tài)為止的過程不做特別制約。例如，對生成陽離子的物質(zhì)、氧化型谷胱甘肽、以及水性介質(zhì)的混合順序不做特別限制，可以以任意順序混合。此外,在水性介質(zhì)由2種以上構(gòu)成的情況下，適宜設(shè)定其混合順序、時(shí)機(jī)。
[0050]優(yōu)選的操作順序中，將給定的生成陽離子的物質(zhì)和氧化型谷胱甘肽與水混合(第I步混合)后(優(yōu)選將氧化型谷胱甘肽和生成陽離子的物質(zhì)溶解在水中之后)，根據(jù)需要進(jìn)一步將該第I步混合液和水可溶性介質(zhì)(不良溶劑)混合(第2步混合)。上述第I步混合中，希望將生成陽離子的物質(zhì)和氧化型谷胱甘肽中任一方(優(yōu)選為兩方)預(yù)先溶解在水中，使之成為溶液后再混合。此外，第2步混合中，可向第I步混合液中添加水可溶性介質(zhì)，也可向水可溶性介質(zhì)中添加第I步混合液，還可以在同一時(shí)間將第I步混合液和水可溶性介質(zhì)添加到另一容器中。
[0051]上述優(yōu)選操作順序中，可以適宜設(shè)定加熱至30°C以上的時(shí)機(jī)，可以在第I步混合前、第I步混合中、第I步混合后，以及在第2步混合前、第2步混合中、第2步混合后中的任一者，最優(yōu)選最遲在第2步混合開始前加熱至30°C以上，之后保持該加熱溫度。
[0052]對加熱至溫度為30°C以上后的氧化型谷胱甘肽鹽的固體化的工序也不做特別限制，可以經(jīng)過各種工序。例如，例I)可以從含有氧化型谷胱甘肽的溶液析出固體狀氧化型谷胱甘肽鹽，例2)也可以從含有氧化型谷胱甘肽的溶液或者漿液中將氧化型谷胱甘肽以油狀物(油析(oil out))或凝膠狀化物的形式分離后，使這些油狀物或者凝膠狀物固化，3)還可以邊從含有氧化型谷胱甘肽的溶液或者漿液中除去溶劑邊使氧化型谷胱甘肽鹽固化。
[0053]例I (固體析出)的情況，具體的，可從溶解氧化型谷胱甘肽的上述第2步混合液中，將氧化型谷胱甘肽作為固體析出。例如，就上述最優(yōu)選的加熱時(shí)機(jī)(第2步混合前開始加熱)而言，通常，氧化型谷胱甘肽的鹽作為固體析出。此外，即使在第2步混合開始后加熱至30°C以上的情況下，若其加熱開始不是很遲，有時(shí)氧化型谷胱甘肽的鹽作為固體析出。進(jìn)一步，根據(jù)加熱溫度、第2步混合的混合速度等，還有在第2步混合中氧化型谷胱甘肽的鹽作為固體開始析出，在漿化的同時(shí)進(jìn)行混合的情況。
[0054]需要說明的是，例I (固體析出)的情況下，可以根據(jù)需要加入晶種，促進(jìn)氧化型谷胱甘肽鹽的固化。
[0055]作為例2 (油狀物或凝膠狀物的固化)，具體可舉例在第2步混合開始后加熱至30°C以上的溫度的上述情況，該加熱開始越遲，油狀化(油析)或凝膠狀化越容易發(fā)生。此種情況下，若繼續(xù)加熱至30°C以上的溫度，上述油狀物或凝膠狀物固化。需要說明的是，從工業(yè)的觀點(diǎn)出發(fā)，在加熱處理油狀物的情況下，需要注意溶劑的吸入或集塊的形成等不良情況。
[0056]上述例1(固體析出)或例2 (油狀物或凝膠狀物的固化)中，可以通過加壓過濾、離心分離、離心沉淀、傾析等通常的固液分離操作從水性介質(zhì)中將固體狀氧化型谷胱甘肽鹽分離。分離的固體狀氧化型谷胱甘肽，根據(jù)需要，可進(jìn)一步進(jìn)行通常所說的減壓干燥或鼓風(fēng)干燥這樣的干燥操作。此外，可通過將該固體狀氧化型谷胱甘肽鹽再次溶解在上述水性介質(zhì)中，在和上述相同的加熱處理?xiàng)l件下再度固化(重結(jié)晶、再凝聚等)，來精制氧化型谷胱甘肽鹽。
[0057]作為例3 (除去溶劑兼固化)，可例舉利用噴霧干燥的方法。即，通過將上述第I混合液或者第2混合液噴霧到高溫的氣體中，邊將該混合液加熱至30°C以上的溫度邊蒸餾除去溶劑，也可制得氧化型谷胱甘肽鹽的固體。
[0058]以上的工序，根據(jù)生成陽離子的物質(zhì)的種類，可適宜地進(jìn)行優(yōu)化。例如在使用含有離子性銨的化合物將氧化型谷胱甘肽的銨鹽制成固體的情況下，最優(yōu)選邊加熱含有氧化型谷胱甘肽的銨鹽的水溶液至溫度為30°C以上邊加入水可溶性介質(zhì)(不良溶劑)。對水可溶性介質(zhì)的添加時(shí)間不做特別限定，但例如通常進(jìn)行5分鐘以上，優(yōu)選進(jìn)行10分鐘以上，考慮產(chǎn)率時(shí)，可進(jìn)行30小時(shí)以下，優(yōu)選20小時(shí)以下，特別優(yōu)選10小時(shí)以下。另一方面，在使用含有離子性鈣的化合物、含有離子性鎂的化合物等使氧化型谷胱甘肽的鈣鹽或鎂鹽固化的情況下，從固化的容易程度等觀點(diǎn)出發(fā)，將溶解了氧化型谷胱甘肽和生成陽離子的物質(zhì)(含有離子性鈣的化合物和/或含有離子性鎂的化合物)的溶液(特別是水溶液)添加到水可溶性介質(zhì)(不良溶劑)中的順序，與其逆向的添加順序相比更為優(yōu)選，但可根據(jù)需要選擇添加順序。
[0059]按照上述的方法，可獲得固體形式的氧化型谷胱甘肽鹽。作為固體的產(chǎn)量，相對于加入的氧化型谷胱甘肽，例如為80質(zhì)量％以上，優(yōu)選為90質(zhì)量％以上，更優(yōu)選95質(zhì)量％以上。
[0060]如上所述 得到的氧化型谷胱甘肽鹽由選自銨陽離子、鈣陽離子、以及鎂陽離子中的至少一種陽離子和氧化型谷胱甘肽構(gòu)成，在室溫(例如25°C )下可以保持固體狀。需要說明的是，陽離子和氧化型谷胱甘肽的量的比，可根據(jù)陽離子的價(jià)數(shù)而適宜設(shè)定。陽離子的摩爾量為C1,陽離子的價(jià)數(shù)為Ii1，谷胱甘肽的摩爾量為G時(shí)，Ii1XC1與G的比(前者/后者)為0.5~4左右，優(yōu)選0.7~3左右，更優(yōu)選I~2左右。需要說明的是，存在多種不同陽離子的情況下，推薦各個(gè)陽離子的摩爾量(仏、(:2、(:3、……)和各個(gè)陽離子的價(jià)數(shù)(ηι、n2、n3……)的乘積的和Oi1XCAn2XCdn3XC3+……)與谷胱甘肽的摩爾量G的比(前者/后者)在上述范圍內(nèi)。
[0061]在氧化型谷胱甘肽的銨鹽的情況下，氨和氧化型谷胱甘肽的摩爾比(前者/后者)，優(yōu)選為I~4，更優(yōu)選I~3，更加優(yōu)選I~2，特別優(yōu)選I。在氧化型谷胱甘肽的鈣鹽或者鎂鹽的情況下，鈣或者鎂和氧化型谷胱甘肽的摩爾比(前者/后者)，優(yōu)選為0.5~2，更優(yōu)選0.5~1.5，更加優(yōu)選0.5~1，特別優(yōu)選0.5或者I。
[0062]以上的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽，具有低潮解性，同時(shí)又具有高水溶性。固體狀氧化型谷胱甘肽的潮解性，可以通過對該鹽的粉末在25°C的溫度、常壓(例如I個(gè)大氣壓)、相對濕度75%RH的氣體氛圍中放置時(shí)是否開始潮解進(jìn)行目測觀察來評價(jià)。本發(fā)明的氧化型谷胱甘肽在上述條件下，放置例如2小時(shí)、優(yōu)選10小時(shí)、更優(yōu)選24小時(shí)也不開始潮解。
[0063]此外，本發(fā)明的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽在水(溫度25°C )中的溶解度按照下式計(jì)算，例如為10質(zhì)量％以上，優(yōu)選20質(zhì)量％以上，更加優(yōu)選30質(zhì)量％以上。溶解度的上限不做特別限制，但例如可以在80質(zhì)量％以下，特別優(yōu)選在60質(zhì)量％以下左右。
[0064]溶解度(%)=溶解氧化型谷胱甘肽的質(zhì)量/ (水的質(zhì)量+溶解氧化型谷胱甘肽的質(zhì)量)XlOO
[0065]進(jìn)一步，本發(fā)明的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽，其特征在于，即使在接受機(jī)械沖擊后也可以保持固體狀。
[0066]以上的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽可以是晶體，也可以是非晶質(zhì)。此外，也可制成粉體、粒狀物等各種形態(tài)。此外可根據(jù)需要，進(jìn)行破碎、粉碎，或加工成納米顆粒，也可以進(jìn)行膠囊化。進(jìn)一步，不管含量如何，可以含有水分或溶劑，也可進(jìn)行水合或者溶劑合(優(yōu)選無水合物，無溶劑合物，特別優(yōu)選無水物、無溶劑物)。
[0067]本發(fā)明的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽具有低潮解性并且高水溶性，所以可以作為水溶性的粉末試劑適當(dāng)利用。粉末試劑的大小優(yōu)選在Icm以下,更優(yōu)選Imm以下,特別優(yōu)選
0.1mm以下。粉末試劑可以全部溶解于水中，也可以使其具有部分溶解的緩釋性。氧化型谷胱甘肽鹽的粉末試劑的氧化型谷胱甘肽含量為0.01質(zhì)量％以上，優(yōu)選0.1質(zhì)量％以上，更優(yōu)選I質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選3質(zhì)量％以上。該氧化型谷胱甘肽粉末試劑中，作為其他的成分，可以含有賦形劑、潤滑劑、結(jié)合劑、崩解劑。 [0068]作為賦形劑，可例舉:粘土等無機(jī)物；糖類、糖醇、多糖類等有機(jī)物。作為糖類，例如，可例舉:乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖等。糖醇包括例如:甘露醇、還原麥芽糖漿、還原帕拉金糖、麥芽糖醇、麥芽酚、乳糖醇U "卜一>)、木糖醇、山梨醇、赤蘚醇等。多糖類，例如為環(huán)糊精、結(jié)晶纖維素等。上述賦形劑可以選擇任意的I種或者2種以上的組合。
[0069]作為潤滑劑，可以列舉例如，蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、滑石、十二烷基硫酸鈉、輕質(zhì)無水硅酸等。這些潤滑劑，可選擇任意的I種或者2種以上組合。
[0070]作為結(jié)合劑，可舉例例如:甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、丙烯酸類高分子、聚乙烯醇、明膠、瓊脂、阿拉伯樹膠、阿拉伯樹膠粉、黃原膠、Torangamu(卜9 >力' ^ )、瓜爾膠、結(jié)冷膠、剌槐豆膠、部分α化淀粉、聚乙二醇等。這些結(jié)合劑中，可選擇任意I種或者2種以上的組合。
[0071]作為崩解劑，可示例:玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉。這些崩解劑中，可選擇任意I種或者2種以上的組合。
[0072]本發(fā)明的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽，可適當(dāng)?shù)厝芙饣蛘叻稚?特別是溶解)在水或者含水有機(jī)溶劑中，作為液體試劑(特別是溶液試劑)利用。對該液體試劑中使用的上述有機(jī)溶劑不做特別的限定，但上述固體狀氧化型谷胱甘肽鹽的溶解能力越高越優(yōu)選，優(yōu)選例如:甲醇、乙醇、正丙醇、丁醇、異丙醇、乙二醇、甘油等醇類；丙酮、甲乙酮、二乙基酮等酮類；甲醛、乙醛、福爾馬林等醛類；乙酸乙酯等酯類；環(huán)己烷、甲苯等烴類；二甲亞砜等亞砜類；四氫呋喃等醚類，特別優(yōu)選醇類、酮類、醛類、酯類、以及烴類。這些有機(jī)溶劑可以單獨(dú)使用，或者以任意比率混合2種以上使用。
[0073]根據(jù)用途適宜設(shè)定液體試劑中的氧化型谷胱甘肽的濃度，例如，為0.001質(zhì)量％以上，優(yōu)選為0.01質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選0.1質(zhì)量％以上?？紤]到運(yùn)輸或流通，特別優(yōu)選10質(zhì)量％以上。上限是飽和溶解度，可根據(jù)用途選擇濃度。
[0074]本發(fā)明基于2011年6月30日提出申請的日本專利申請第2011-146574號要求優(yōu)先權(quán)。引用2011年6月30日提出申請的日本專利申請第2011-146574號的說明書的全部內(nèi)容作為本發(fā)明的參考。
[0075]實(shí)施例
[0076]以下記載了本發(fā)明的實(shí)施例，但本發(fā)明不限定于這些實(shí)施例。
[0077]需要說明的是，在實(shí)施例中，使用HPLC進(jìn)行氧化型谷胱甘肽的定量以及陽離子種類的定量，其條件如下述HPLC條件_1、2所示。此外，對實(shí)施例中得到的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽進(jìn)行晶體解析、熔點(diǎn)測定、以及元素分析，使用了下述裝置。
[0078]DHPLC
[0079]HPLC條件-1 (氧化型谷胱甘肽的定暈)
[0080]色譜柱:株式會社YMC生產(chǎn)“ YMC-Pack ODS A” (長度150mm X內(nèi)徑4.6mm)
[0081]柱溫:40°C
[0082]檢測儀:UV檢測儀(波長210nm)
[0083]HPLC條件-2(陽離子的定暈)
[0084]色譜柱:株式會社島津制作所生產(chǎn)“SHIMADZU Shim-pack (注冊商標(biāo))IC-C3” (長度 IOOmmX 內(nèi)徑 4.6mm)
[0085]柱溫:40°C
[0086]檢測儀:電導(dǎo)率檢測儀
[0087]2)晶體解析
[0088]X射線粉末衍射裝置(株式會社Rigaku生產(chǎn)“Mini FlexII ” )
[0089]3)熔點(diǎn)測定
[0090]溶點(diǎn)測定器(StanfordResearch Systems (SRS)公司生產(chǎn) OptiMelt MPA1000)
[0091]測定條件加熱速度1.(TC /分鐘
[0092]4)元素分析
[0093]兀素分析裝置(ElementarAnalytical 公司生產(chǎn) “vario MICRO cube”)
[0094]燃燒管溫度:1150°C
[0095]還原管溫度:850°C
[0096]實(shí)施例1
[0097]將氧化型谷胱甘肽5g(8.2mmol)溶解在25g水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液30g，進(jìn)一步添加25%氨水溶液0.56g(8.2mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)。邊保持該水溶液(pH=3.5)的溫度于室溫(25°C )，邊花費(fèi)30分鐘添加乙醇90ml (相對于水溶液的體積比=3)，然后從混合液中分離油狀物。
[0098]將上述乙醇添加液加熱至30°C時(shí)，油狀物固化。保持該狀態(tài)在30°C的溫度保持15分鐘。冷卻至室溫后，過濾回收固體，進(jìn)行減壓干燥，得到了氧化型谷胱甘肽單銨鹽3.5g (含量:95質(zhì)量％)。
[0099]熔點(diǎn)范圍:170_176°C (熔融的同時(shí)分解)
[0100]非晶性固體(通過X射線粉末衍射確認(rèn))
[0101]實(shí)施例2
[0102]將氧化型谷胱甘肽3g(4.9mmol)溶解在7g水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液10g，進(jìn)一步添加25%氨水溶液0.33g(4.9mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)。加熱該水溶液(pH=3.5)的溫度至40°C，花費(fèi)I小時(shí)向其中添加甲醇20ml (相對于水溶液的體積比=2)后，析出了固體。在40°C的溫度保持30分鐘后，冷卻至室溫，過濾回收固體。將過濾回收的固體進(jìn)行減壓干燥，得到氧化型谷胱甘肽單銨鹽2.9g (含量:99質(zhì)量％)。
[0103]熔點(diǎn)范圍:179_183°C (熔融的同時(shí)分解)
[0104]非晶性固體
[0105]X射線粉末衍射(衍射角(2 Θ ° )，()表示相對強(qiáng)度)
[0106]6.02 (25)，17.4 (46)，17.4 (53), 17.6 (72)，17.9 (62)，18.7 (22)，18.8 (23)，18.9 (2I)，20.0 (40)，20.2 (60)，20.2 (62), 21.1 (42), 21.4 (100), 21.9 (76)，22.8 (29)，22.8 (29)，23 (44)，23.4 (96)，23.6 (76)，24.7 (50)，26.2 (34)，28.0 (27)，28.2 (23)，30.8 (28)，30.9 (24)
，35.6 (34)，35.7 (37)，35.8 (34)，35.9 (26)
[0107]元素分析
[0108]分子式:C20H34N7O12S2
[0109]分子量:630.7
[0110]理論值:[N]16%、[C] 38%、[S] 10%
[0111]分析結(jié)果:[ ]15%、[C] 38%、[S] 10%
[0112]實(shí)施例3
[0113]將氧化型谷胱甘肽3g (4.9mmol)溶解在7g水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液10g，進(jìn)一步添加25%氨水溶液0.33g(4.9mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)。加熱該水溶液(pH=3.5)的溫度至40°C，花費(fèi)I小時(shí)向其中添加異丙醇30ml (相對于水溶液的體積比=3)后，析出了固體。在40°C的溫度保持30分鐘后，冷卻至室溫，過濾回收固體。將過濾回收的固體進(jìn)行減壓干燥，得到氧化型谷胱甘肽單銨鹽2.9g(含量:96質(zhì)量％)。
[0114]熔點(diǎn)、X射線衍射、元素分析的結(jié)果，和實(shí)施例2所述的氧化型谷胱甘肽單銨鹽相同。
[0115]實(shí)施例4
[0116]將氧化型谷胱甘肽3g (4.9mmol)溶解在7g水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液10g，進(jìn)一步添加25%氨水溶液0.66g(9.6mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=2)。然后，加熱該水溶液(pH=4.8)的溫度至40°C，花費(fèi)I小時(shí)向其中添加甲醇20ml (相對于水溶液的體積比=2)后，析出了固體。在40°C的溫度保持30分鐘后，冷卻至室溫，過濾回收固體。將過濾回收的固體進(jìn)行減壓干燥，得到氧化型谷胱甘肽單銨鹽2.9g (含量:95質(zhì)量％)。
[0117]熔點(diǎn)、X射線衍射、元素分析的結(jié)果，和實(shí)施例2所述的氧化型谷胱甘肽單銨鹽相同。
[0118]實(shí)施例5
[0119]將氧化型谷胱甘肽3g (4.9mmol)溶解在7g水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液IOg,進(jìn)一步添加氫氧化?丐0.36g(4.9mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)。將上述水溶液(pH=5.3)花費(fèi)I小時(shí)添加到加熱至溫度40°C的甲醇100ml (相對于水溶液的體積比=約10)后，析出了固體。在40°C的溫度保持30分鐘后，冷卻至室溫，過濾回收固體。將過濾回收的固體進(jìn)行減壓干燥，得到氧化型谷胱甘肽單鈣鹽2.9g (含量:98質(zhì)量％)。
[0120]熔點(diǎn)范圍:194_205°C (熔融的同時(shí)分解)
[0121]非晶性固體(通過X射線粉末衍射確認(rèn))
[0122]實(shí)施例6[0123]將氧化型谷胱甘肽3g(4.9mmol)溶解在7g水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液IOg,進(jìn)一步添加氫氧化鈣0.18g(2.5mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=0.5)。將上述水溶液(pH=3.4)花費(fèi)I小時(shí)添加到加熱至溫度40°C的甲醇100ml (相對于水溶液的體積比=約10)后，析出了固體。在40°C的溫度保持30分鐘后，冷卻至室溫，過濾回收固體。將過濾回收的固體進(jìn)行減壓干燥，得到氧化型谷胱甘肽0.5鈣鹽2.9g (含量:97質(zhì)量％)。
[0124]熔點(diǎn)范圍:188_195°C (熔融的同時(shí)分解)
[0125]非晶性固體(通過X射線粉末衍射確認(rèn))
[0126]元素分析 [0127]分子式:C20H30N6O12S2Caa5
[0128]分子量:631.7
[0129]理論值:[N]13%、[C] 38%、[S] 10%
[0130]分析結(jié)果:[N]13%、[C] 39%、[S] 10%
[0131]實(shí)施例7
[0132]將氧化型谷胱甘肽5g(8.2mmol)溶解在25g水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液30g，進(jìn)一步添加氫氧化鎂0.48g(8.2mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)。將上述水溶液(pH=4.7)花費(fèi)30分鐘添加到加熱至溫度25°C的甲醇100ml (相對于水溶液的體積比=3.5)后，得到了凝膠狀的沉淀物。通過傾析除去上清液后，邊加熱溫度至50°C邊對殘留物進(jìn)行6小時(shí)減壓干燥，得到氧化型谷胱甘肽單鎂鹽5.0g (含量:95質(zhì)量％)。
[0133]熔點(diǎn)范圍:186_197°C (熔融的同時(shí)分解)
[0134]非晶性固體(通過X射線粉末衍射確認(rèn))
[0135]實(shí)施例8
[0136]將氧化型谷胱甘肽5g(8.2mmol)溶解在25g水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液30g，進(jìn)一步添加氫氧化鎂0.24g(4.1mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=0.5)。將上述水溶液(pH=3.4)花費(fèi)I小時(shí)添加加熱至溫度40°C的甲醇100ml (相對于水溶液的體積比=3.5)后，析出了固體。在30°C的溫度保持30分鐘后，冷卻至室溫，過濾回收固體。將過濾回收的固體進(jìn)行減壓干燥，得到氧化型谷胱甘肽0.5鎂鹽4.Sg (含量:98質(zhì)量％)。
[0137]熔點(diǎn)范圍:179_186°C (熔融的同時(shí)分解)
[0138]非晶性固體(通過X射線粉末衍射確認(rèn))
[0139]實(shí)施例9
[0140]將還原型谷胱甘肽20g(65mmol)溶解在180g水中，制備含有還原型谷胱甘肽的水溶液200g。向該液體中添加25%氨水溶液4.4g(65mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)使PH達(dá)到7.8后，在氣體氣氛中攪拌以氧化還原型谷胱甘肽。向該水溶液中添加35%的鹽酸
3.4g (33mmol)后(pH=3.5)，加熱至溫度為40°C，并花費(fèi)I小時(shí)向其中添加甲醇400ml (相對于水溶液的體積比=2)后，析出了固體。在溫度為40°C下保持30分鐘后，冷卻至室溫，過濾回收固體。將過濾回收的固體減壓干燥，得到氧化型谷胱甘肽單銨鹽19.6g(含量:96質(zhì)量%) O
[0141]熔點(diǎn)、X射線衍射、元素分析的結(jié)果，和實(shí)施例2所述的氧化型谷胱甘肽單銨鹽相同。
[0142]實(shí)施例10[0143]將氧化型谷胱甘肽3.5kg (5.7mol)溶解在14kg水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液，進(jìn)一步添加25%氨水溶液0.39kg (5.7mol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)。加熱該水溶液(PH=3.5)的溫度至60°C，邊以攪拌所需動力lkw/m3進(jìn)行攪拌，邊花費(fèi)I小時(shí)添加甲醇17.5kg(21L，相對于水溶液的體積比=1.3)后，析出了固體。繼續(xù)攪拌的同時(shí)在60°C的溫度保持2小時(shí)后，冷卻至室溫，過濾回收固體。將過濾回收的固體進(jìn)行減壓干燥，得到氧化型谷胱甘肽單銨鹽3.6kg (回收率:99質(zhì)量％)。
[0144]熔點(diǎn)、X射線衍射、元素分析的結(jié)果，和實(shí)施例2所述的氧化型谷胱甘肽單銨鹽相同。
[0145]實(shí)施例11
[0146]將氧化型谷胱甘肽3.5kg (5.7mol)溶解在14kg水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液，進(jìn)一步添加25%氨水溶液0.39kg (5.7mol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)。加熱該水溶液(PH=3.5)的溫度至50°C，邊以攪拌所需動力lkw/m3進(jìn)行攪拌，邊花費(fèi)I小時(shí)添加甲醇17.5kg(21L，相對于水溶液的體積比=1.3)后，析出了固體。繼續(xù)攪拌的同時(shí)在50°C的溫度保持2小時(shí)后，冷卻至室溫，過濾回收固體。將過濾回收的固體進(jìn)行減壓干燥，得到氧化型谷胱甘肽單銨鹽3.6kg (回收率:99質(zhì)量％)。
[0147]熔點(diǎn)、X射線衍射、元素分析的結(jié)果，和實(shí)施例2所述的氧化型谷胱甘肽單銨鹽相同。
[0148]實(shí)施例12 [0149]將氧化型谷胱甘肽3.5kg (5.7mol)溶解在14kg水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液，進(jìn)一步添加25%氨水溶液0.39kg (5.7mol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)。加熱該水溶液(pH=3.5)的溫度至45°C，邊以攪拌所需動力lkw/m3進(jìn)行攪拌，邊花費(fèi)I小時(shí)添加甲醇17.5kg(21L，相對于水溶液的體積比=1.3)后，析出了固體和油狀物的混合物，成為乳化狀態(tài)。直接在45°C下保持I小時(shí)后，油狀物全部固化。之后，冷卻至室溫，過濾回收得到的固體，進(jìn)行熔點(diǎn)、X射線衍射的結(jié)果，確認(rèn)為氧化型谷胱甘肽單銨鹽。
[0150]比較例I
[0151]將氧化型谷胱甘肽5g(8.2mmol)溶解在25g水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液30g，進(jìn)一步添加25%氨水溶液0.56g(8.2mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)。通過將該水溶液冷凍干燥，取得氧化型谷胱甘肽單銨鹽的固體，但得到的氧化型谷胱甘肽單銨鹽立刻油狀化，不能作為固體進(jìn)行操作。
[0152]比較例2
[0153]將氧化型谷胱甘肽3g(4.9mmol)溶解在7g水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液10g，進(jìn)一步添加25%氨水溶液0.33g(4.9mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)。邊保持該水溶液的溫度在室溫(25°C )，邊花費(fèi)2小時(shí)添加甲醇20ml (相對于水溶液的體積比=2)后，油狀物沉降，未得到固體狀物質(zhì)。
[0154]比較例3
[0155]將氧化型谷胱甘肽3g(4.9mmol)溶解在7g水中，制備含有氧化型谷胱甘肽的水溶液IOg,進(jìn)一步添加氫氧化鈉0.39g(9.8mmol:相對于谷胱甘肽的摩爾比=1)。加熱該水溶液的溫度至40°C，花費(fèi)I小時(shí)向其中添加甲醇60ml (相對于水溶液的體積比=6)后，油狀物沉降，未得到固體狀物質(zhì)。[0156]評價(jià)1:氧化型谷胱甘肽鹽在水(25°C，常壓)中的溶解度和潮解性
[0157](I)溶解度
[0158]添加上述各實(shí)施例中得到的固體狀的各氧化型谷胱甘肽鹽的粉末直至在水中不能溶解。對各漿液進(jìn)行攪拌30分鐘以上，取得上清液，通過HPLC，算出各氧化型谷胱甘肽以及鹽的濃度。需要說明的是，作為比較，對公知的以下的固體狀氧化型谷胱甘肽類的溶解度也進(jìn)行相同的調(diào)查。
[0159]氧化型谷胱甘肽無水合物(按照國際公開第2003/035674號小冊子(專利文獻(xiàn)3)的參考例I的方法進(jìn)行制備)
[0160]氧化型谷胱甘肽I水合物(按照國際公開第2003/035674號小冊子(專利文獻(xiàn)3)的實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備，通過X射線粉末衍射確認(rèn)的物質(zhì))
[0161 ] 氧化型谷胱甘肽2鈉鹽(SIGMA-ALDORICH生產(chǎn))
[0162](2)潮解性
[0163]將上述各實(shí)施例中得到的固體狀的各氧化型谷胱甘肽鹽的粉末放置在溫度為25°C、常壓、相對濕度為75%RH的氣氛下。2小時(shí)后或者24小時(shí)后，通過目測觀察有無形狀變化，以調(diào)查有無潮解性。需要說明的是，作為比較，對市售的上述固體狀氧化型谷胱甘肽類的潮解性也進(jìn)行相同的調(diào)查。 [0164]結(jié)果如表1所示。
【權(quán)利要求】
1.固體狀氧化型谷胱甘肽鹽的制造方法，該方法包括:在能夠生成選自銨陽離子、鈣陽離子、以及鎂陽離子中的至少一種陽離子的物質(zhì)的存在下，使氧化型谷胱甘肽一邊與包含水和/或水溶性介質(zhì)的水性介質(zhì)接觸，一邊加熱至溫度為30°c以上，從而生成由所述氧化型谷胱甘肽與所述陽離子形成的鹽，所述鹽為固體。
2.權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，所述在溫度為30°C以上的加熱時(shí)間為0.25小時(shí)以上。
3.權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，所述水溶性介質(zhì)為選自醇類以及酮類中的至少一種。
4.權(quán)利要求3所述的制造方法，其中，所述醇類為選自甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的至少一種，所述酮類為選自丙酮以及甲乙酮中的至少一種。
5.固體狀氧化型谷胱甘肽鹽，其為包含選自銨陽離子、鈣陽離子、以及鎂陽離子中的至少一種陽離子與氧化型谷胱甘肽的氧化型谷胱甘肽鹽，且在室溫為固體。
6.權(quán)利要求5所述的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽，其即使在溫度為25°C、常壓、相對濕度為75%RH的條件下保存2小時(shí)以上也不會開始潮解，并且，即使受到機(jī)械沖擊后也能保持為固體狀。
7.權(quán)利要求5或6所述的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽，其為氧化型谷胱甘肽的單銨鹽。
8.權(quán)利要求5或6所述的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽，其為氧化型谷胱甘肽的0.5鈣鹽或單鈣鹽。
9.權(quán)利要求5或6所述的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽，其為氧化型谷胱甘肽的0.5鎂鹽或單鎂鹽。
10.粉末試劑，其為含有權(quán)利要求5~9中任一項(xiàng)所述的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽的粉末試劑，且該粉末試劑含有0.01質(zhì)量％以上的氧化型谷胱甘肽。
11.液體試劑，其是將權(quán)利要求5~9中任一項(xiàng)所述的固體狀氧化型谷胱甘肽鹽溶解或分散在水或含水有機(jī)溶劑中而得到的。
12.權(quán)利要求11所述的液體試劑，其中，所述有機(jī)溶劑為選自醇類、酮類、醛類、酯類、烴類、亞砜類以及醚類中的至少一種。
【文檔編號】A61K8/64GK103635485SQ201280031156
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月30日
【發(fā)明者】毛利拓, 田岡直明, 諸島忠, 木下浩一 申請人:株式會社鐘化