藥物吸入裝置、閥及其部件的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備計量劑量的閥或部件的方法，包括在所述閥或部件的表面的至少一部分上形成涂層的步驟，其中所述涂層包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物的顆粒物質(zhì)。
【專利說明】藥物吸入裝置、閥及其部件
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物吸入裝置、此類裝置的計量劑量的閥和閥部件、以及制備此類計量劑量的閥及其部件的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物吸入裝置，具體地加壓吸入器，例如加壓的計量劑量的吸入器(pMDI)，廣泛地用于遞送藥物。
[0003]加壓的計量劑量的藥物吸入裝置通常包括多個硬件部件。就pMDI而言，多個硬件部件包括計量劑量的閥，所述計量劑量的閥包括其單個部件，例如套管、閥體、閥桿、槽、彈簧護套和密封件。計量劑量的閥及其部件具有多個表面，其中一些表面與另一個部件的表面接觸或可能產(chǎn)生接觸。
[0004]人們發(fā)現(xiàn)，特定部件需要的和/或理想的材料對于其表面特性例如表面能而言往往并不是合適的。對于某些部件例如計量劑量的閥和/或其單個部件而言，使用表面能相對較高的材料可能對閥的可移動的部件的操作并且從而對藥物吸入裝置的操作具有不可取的影響。例如，計量劑量的閥中的密封件通常由于其橡膠天然性而具有高表面能。另一個例子為用于閥桿的乙縮醛聚合物的相對高表面能。密封件和/或閥桿的此類高表面能可在當(dāng)閥桿和密封件在致動過程中沿著彼此穿過時在兩者之間形成高摩擦。此類高摩擦通常影響閥的擊發(fā)力和復(fù)位力，這反過來通常會對閥致動的均勻度產(chǎn)生后續(xù)影響，而閥致動的均勻度反過來可能在一些情況下影響藥物遞送的均勻度。穿過彼此的部件的表面高摩擦引起的潛在不可取影響的其他 例子可包括表面的不可取的磨損和/或隨裝置使用期限產(chǎn)生的摩擦增加，這在更糟的情況下可導(dǎo)致閥粘著或甚至卡住。
[0005]過去，常見的是向氣溶膠制劑中添加可溶于液化推進劑中的表面活性劑。然而，含CFC的PMDI中使用的常規(guī)表面活性劑，即油酸、脫水山梨醇三油酸酯和卵磷脂，在氫氟烷、
1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)(用于在計量劑量的氣溶膠中替代CFC作為推進劑)中僅部分可溶解。已有人提出將多種其他類型的賦形劑與含有 HFA134a 和 / 或 HFA227 的 PMDI —起使用，參見如 EP0536235、EP0504112、EP0605578、US5, 415，853、W094/21228-9、US5, 492，688、EP0633019、US5, 502，076、US5, 508，023 和US2004/101483。然而,大多數(shù)是不成功和/或不可取的。就后者而言,使用制劑賦形劑通常不可取。這與以下事實有關(guān)，即監(jiān)管機構(gòu)在(例如)有關(guān)此類賦形劑的毒理學(xué)測試和此類測試的程度方面變得更加嚴格。
[0006]已有人提出對計量劑量的吸入器的特定部件或表面使用各種涂層，參見例如 EP642992、W096/32099、W096/32150-1、W096/32345、W099/42154、W002/47829、W003/024623、TO02/30498、TO01/64273、TO91/64274-5、W001/64524 和 TO03/006181。然而，相當(dāng)多的均涉及涂布氣溶膠罐而摩擦嚴重的一些閥部件例如密封件通常無法通過此類方法或涂層進行涂布。
[0007]在一些情況下，對閥部件或閥子組件(例如，由閥桿、密封件和彈簧組成的閥“芯”)進行硅化處理(如，在硅油中翻滾)。雖然這樣可降低例如閥桿和密封件之間的摩擦，但已觀察到硅化也可增加各個零件上的藥物沉積傾向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]雖然已提出了多種方法，但對于藥物吸入裝置(具體地，pMDI)的計量劑量的閥和/或其部件而言一直都需要其具有理想的低摩擦以及提供此類計量劑量的閥和部件的便利方法。
[0009]在本發(fā)明的一個方面，提供了一種制備用于藥物吸入裝置中的計量劑量的閥或用于藥物吸入裝置中的計量劑量的閥的部件的方法，其中將分別涂布閥或部件的表面的至少一部分，該方法包括以下步驟:a)分別提供閥或部件；以及b)分別在閥或部件的表面的所述至少一部分上形成涂層，其中所述涂層包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物的顆粒物質(zhì)。
[0010]在本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備用于藥物吸入裝置中的計量劑量的閥的方法，其中將涂布該閥的部件表面的至少一部分，該方法包括以下步驟:a)提供閥的部件；b)在部件的表面的所述至少一部分上形成涂層，其中所述涂層包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物的顆粒物質(zhì)；以及c)使用所述經(jīng)涂布的部件和在適用的情況下其他閥部件組裝閥。
[0011]有利的是，單個零件(如，密封件或閥桿)或子組件被涂布。有利的是，部件為在由藥物吸入裝置儲存或遞送期間可移動的部件或與可移動部件接觸的部件。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)密封件或包括密封件的部件(如，包括密封件的子組件)或與密封件產(chǎn)生接觸的部件的涂層是尤其有利的。在組裝閥時，可能對一個部件零件(如，僅密封件)進行了處理或?qū)Χ鄠€部件零件進行了處理(如，僅密封件和閥桿)或?qū)λ胁考慵M行了處理。
[0012]令人驚奇的是，在將閥附接到計量劑量的吸入裝置的藥物容器(如，氣溶膠罐)之前，具有上述顆粒物質(zhì)的涂層提供良好耐用的低摩擦表面以實現(xiàn)理想的閥功能。
[0013]不受理論的束縛，似乎例如在密封件干式涂布過程中，所選涂層材料(如，商用硬脂酸鎂)的小顆粒涂抹在整個彈性體表面并且部分嵌入該表面，以使得呈現(xiàn)粘附的、低摩擦涂層，該涂層在HFA134a和/或HFA227推進劑系統(tǒng)中不易被洗掉(由于低溶解度而不會被溶解)。因此，分別在閥或部件的表面的至少一部分上形成涂層的步驟可理想地包括使閥或部件的表面的至少一部分在適用的情況下與干燥形式的顆粒物質(zhì)接觸，從而得到所述涂層。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在干燥顆粒物質(zhì)中混合、翻滾或搖動密封件會在暴露表面(有利的是在孔以及面這兩者上)上形成大體均勻的涂層。干式涂布是對密封件進行涂布的便利且理想的方法。
[0014]或者，形成的步驟可理想地包括:使閥`或部件的表面的至少一部分在適用的情況下與懸浮于流體中的顆粒物質(zhì)和/或溶解于流體中的材料接觸并且隨后除去流體，從而得到顆粒物質(zhì)涂層(如，浸涂或噴涂)。已發(fā)現(xiàn)顆粒物質(zhì)(例如亞微米硬脂酸鎂)的懸浮液從部件的蒸發(fā)通常使涂布到表面上的粉末均勻分布，這是由所選懸浮流體(如，乙醇)提供的瞬時彎月面中的表面張力所促成的，其朝向被涂布的彈性體或其他材料的表面拉引顆粒。濕式涂布是對閥桿、彈簧和子組件進行涂布的便利且理想的方法，所述子組件例如芯，即閥桿和密封件的子組件以及在適用的情況下彈簧。
[0015]為提供良好的潤滑性能，顆粒物質(zhì)的顆粒理想地為平坦的或板狀。顆粒物質(zhì)的顆粒的質(zhì)量平均縱橫比(顆粒的最長尺度與其最短尺度的比率)理想地等于或大于5，更理想地等于或大于10?？v橫比可例如通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如帶圖像分析的顯微鏡法、或組合使用空氣動力學(xué)顆粒定徑或表面積測量與顯微鏡法或激光衍射進行測定。
[0016]另外就促進潤滑性和理想的涂層形成而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)理想的是，顆粒物質(zhì)的顆粒基本上是完全解聚和/或具有低平均粒度和/或具有較高表面積。此外，有利的是顆粒物質(zhì)為解聚的，使得顆粒物質(zhì)的至少90重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下325目，更有利的是顆粒物質(zhì)的至少90重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下400目，最有利的是顆粒物質(zhì)的至少95重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下400目。顆粒物質(zhì)的顆粒的質(zhì)量中值直徑，如馬爾文激光衍射所測定，有利地通常為至多30微米，更有利地至多25微米，甚至更有利地至多20微米以及最有利地至多15微米。理想地，顆粒物質(zhì)的比表面積(如，BET比表面積)等于或大于2m2/g，具體地等于或大于3m2/g。
[0017]本發(fā)明還包括以下兩個方面:
[0018]藥物吸入裝置的計量劑量的閥，其中在將閥附接到藥物吸入裝置的藥物容器之前對閥的部件的表面的至少一部分進行涂布，并且其中所述涂層包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物的顆粒物質(zhì)。
[0019]包括計量劑量的閥的藥物吸入裝置，其中閥的部件表面的至少一部分被涂布，所述涂層包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物的顆粒物質(zhì)，并且其中灌裝到裝置內(nèi)的藥物氣溶膠制劑基本上不含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁以及棕櫚酸。
[0020]本文所述的計量劑量的吸入裝置(具體地pMDI)是有利的，因為從第一次噴射就可實現(xiàn)良好的閥性能，無需硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物作為制劑賦形劑(即，基本上不含所述材料)。這對于患者而言是理想的，因為可最小化非藥物材料的給藥，并且對于制藥公司而言是理想的，因為可簡化設(shè)計和配制工作。
[0021]本發(fā)明的上述
【發(fā)明內(nèi)容】
并非意圖描述本發(fā)明的每個公開的實施例或每種實施方式。以下描述更具體地例示了示例性實施例。另外在從屬權(quán)利要求中描述了其他實施例。在本申請的若干處通過列舉實例提供指導(dǎo)，這些實例可單獨地以及以不同組合的形式使用。在每種情況下，所列出的項目只是作為代表性的組類，而不應(yīng)該被解釋為排他的列舉。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]現(xiàn)在參照附圖描述本發(fā)明，其中:
[0023]圖1a表示本領(lǐng)域中已知的加壓的計量劑量的吸入器的示意性剖視圖，圖1b表示所述吸入器的一部分的放大視圖。
[0024]圖2至5表示在本領(lǐng)域中已知用于加壓的計量劑量的吸入器的另一個計量劑量的閥的示意性剖視圖。
[0025]圖6a至6c表示配有包括未處理過的、硅化的和濕式涂布的部件的閥的pMDI的整個使用期限測試的擊發(fā)力、復(fù)位力和摩擦結(jié)果。
[0026]圖7為未處理過的和一系列干式涂布的計量劑量的閥密封件的圖片。
[0027]圖8為用于測量滑動角的設(shè)備的圖片。
[0028]圖9為未處理過的和多個干式涂布計量劑量的閥密封件的滑動角測量結(jié)果的箱線圖。
【具體實施方式】
[0029]應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涵蓋本文中所述的本發(fā)明的具體的、合適的、理想的、有利的、優(yōu)勢的和優(yōu)選的各方面的所有組合。
[0030]為了更好地理解本發(fā)明，以下將首先描述示例性的熟知的加壓的計量劑量的吸入器(圖1)以及用于加壓的計量劑量的吸入器的若干已知的計量劑量的閥(圖2至5)。具體地，圖1a示出了一種計量劑量的分配器(100)，具體地是一種吸入器，包括配有計量劑量的閥(10)(示出為處于其靜止位置)的氣溶膠容器(I)。
[0031]用于計量劑量的吸入器的氣溶膠容器通常由鋁或鋁合金制成。氣溶膠容器可由其他材料制成，例如不銹鋼、玻璃、塑料或陶瓷。
[0032]再看圖la，一般是通過通常設(shè)置成作為閥組件之一部分的頂蓋或套管(11)(通常由鋁或鋁合金制成)使閥固定到容器上。例示的閥是由美國明尼蘇達州圣保羅的3M公司以商品名SPRAYMISER銷售的商品閥。如圖1a所示，容器/閥分配器通常設(shè)有致動器(5)，包括合適的患者通口(6)，如接口管。對于鼻腔給藥，一般以適當(dāng)?shù)男问皆O(shè)置患者通口(如，較小直徑的管，通常向上傾斜)以用于通過鼻部遞送。致動器通常由塑料制成，例如聚丙烯或聚乙烯。由圖1a可見，容器的內(nèi)壁(2)和位于容器內(nèi)的計量劑量的閥的一個或多個部分的外壁限定了其中容納氣溶膠制劑(4)的制劑室(3)。根據(jù)具體的計量劑量的閥和/或灌裝系統(tǒng)的情況，可以通過冷灌裝(其中將冷卻的制劑灌裝到容器內(nèi)，隨后把計量劑量的閥安裝到容器上)或者通過壓力灌裝(其中把計量劑量的閥安裝到容器上，然后壓力灌裝制劑，使之通過閥進入到容器內(nèi))的方式將氣溶膠制劑灌裝到容器內(nèi)。
[0033]用在計量劑量的吸入器中的氣溶膠制劑通常包含藥物或藥物的組合以及液化的推進劑，所述液化的推進劑選自HFA134a、HFA227以及它們的混合物。
[0034]可以按懸浮在液化推進劑中的顆粒形式(通常質(zhì)量中值粒徑在I至10微米范圍內(nèi))提供藥物?；蛘?，藥物可以在制劑中呈溶解狀態(tài)(即，溶解在制劑中)。如果包含兩種或多種藥物的組合，那么所有的藥物都可以是懸浮的或呈溶解狀態(tài)的，或者作為另外的選擇，一種或多種藥物可以是懸浮的，而一種或多種藥物可以呈溶解狀態(tài)。藥物可以是藥品、疫苗、DNA片段、激素或其他治療劑。藥物量由每一次噴吹所需的劑量和可得的閥尺寸所決定，閥尺寸通常是25、50或63微升，但是當(dāng)需要特別大的劑量時可以包括100微升。合適的藥品包括用于治療呼吸疾病的那些藥品，如，支氣管擴張劑、抗炎劑(如，皮質(zhì)類固醇)、抗過敏劑、平喘藥、抗組胺劑和抗膽堿能藥。治療蛋白和肽以及單克隆抗體也可用于通過吸入遞送。可以用于通過吸入遞送的示例性藥物包括但不限于:沙丁胺醇、特布他林、異丙托銨、氧托溴銨、噻托溴銨、阿地溴銨、格隆溴銨、倍氯米松、氟尼縮松、布地奈德、莫米松、環(huán)索奈德、色甘酸鈉、奈多羅米鈉、酮替芬、氮卓斯汀、麥角胺、環(huán)孢霉素、沙美特羅、氟地松、福莫特羅、丙卡特羅、茚達特羅、TA2005、維蘭特羅、奧馬珠單抗、齊留通、胰島素、噴他脒、降鈣素、亮丙立德、α -1-抗胰蛋白酶、干擾素、曲安西龍及其藥用的鹽和酯，例如硫酸沙丁胺醇、福莫特羅延胡索酸鹽、沙美特羅昔萘酸鹽、三氟甲磺酸維蘭特羅、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托溴銨、阿地溴銨、格隆溴銨、亮丙立德和糠酸莫米松。
[0035]根據(jù)本發(fā)明某些方面的實施例包括計量劑量的閥或帶有計量劑量的閥的藥物吸入裝置，其在閥的部件表面的至少一部分上包括涂層。該涂層包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物的顆粒物質(zhì)。有利的是，在將閥安裝到藥物吸入裝置的藥物容器(如，氣溶膠罐)之前涂層位于部件上。 [0036]如上所述，本文所述的藥物吸入裝置(具體地pMDI)是有利的，因為從第一次噴射就可實現(xiàn)良好的閥性能，由此初始灌裝到裝置中的制劑基本上不含(相對于制劑而言小于
0.0001重量％ )或更具體地不含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁以及棕櫚酸。
[0037]根據(jù)本發(fā)明的實施例尤其有用，因為藥物氣溶膠制劑可實質(zhì)上不含可溶性表面活性劑(相對于制劑而言0.005重量％ );或基本上不含(相對于制劑而言小于0.0001重量％)或不含可溶性表面活性劑。作為另外的選擇或除此之外，下面詳細描述的實施例特別適用于包含藥物氣溶膠制劑的計量劑量的吸入器，所述藥物氣溶膠制劑包含少量的乙醇(相對于制劑而言小于5重量％ )、或者實質(zhì)上不含(相對于制劑而言小于0.1重量％ )或不含乙醇?；蛘?，實施例可包括含有相對高的乙醇量(如，5至15重量％)的藥物氣溶膠制劑。
[0038]根據(jù)本發(fā)明的實施例可(根據(jù)需要或所需)包含其他制劑賦形劑，例如甘油、抗壞血酸、礦物酸諸如鹽酸、CO2, N2O或顆粒增量劑。
[0039]圖1a中所示的閥(更好的觀察效果見圖1b)包含部分地由閥桿(14)穿過的內(nèi)閥體(13)所限定的計量分配室(12)。通過壓縮彈簧(15)使閥桿向外偏置，所述閥桿以滑動密封的方式與內(nèi)槽密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。所述閥還包括抽瓶器形式的第二閥體(20)。
[0040](為了能清楚地描述各種計量劑量的閥，特別是包括至少兩個閥體的那些，以下將部分地限定計量分配室的閥體稱為“主”閥體，而將其他類型的閥體(例如限定預(yù)計量區(qū)、預(yù)計量分配室、彈簧籠和/或抽瓶器的)稱為“次”閥體)。
[0041]再看圖la，氣溶膠制劑(4)可以通過次閥體的凸緣(23)與主閥體之間的環(huán)形空間
(21)從制劑室進入設(shè)置在次閥體(20)與主閥體(13)之間的預(yù)計量分配室(22)。為了致動(擊發(fā))閥，將閥桿(14)從其靜止位置(圖1a和圖b中所示)相對于容器向內(nèi)推動，使制劑從計量分配室流過閥桿中的側(cè)孔(19)并穿過閥桿出口(24)到達致動器噴嘴(7)，然后外送至患者。當(dāng)釋放閥桿(14)時，制劑進入閥內(nèi)，具體地進入預(yù)計量分配室(22)，穿過環(huán)形空間(21)，并由此從預(yù)計量分配室穿過閥桿中的凹槽(18)，經(jīng)過槽密封件(16)進入計量分配室(12)。
[0042]如上所述，圖2至5顯示用于pMDI的其他已知的計量劑量的閥。與圖1中所示的閥相類似，一般是通過套管將圖2至5中的閥安裝到氣溶膠容器上，此時制劑室由容器的內(nèi)壁和位于容器內(nèi)的閥的(若干)部分的外壁所限定。為了便于理解和比較，圖中相應(yīng)閥的類似部件以同樣的附圖標記來表不。
[0043]圖2顯示的是與美國專利5，772，085(以引用的方式并入本文)中公開和描述的類型大體相似的計量劑量的閥(10)。顯示的閥處于其靜止位置，包括閥體(20)和閥桿
(14)。容納在制劑容器內(nèi)的氣溶膠制劑的壓力使閥桿向外偏置，閥桿上設(shè)有內(nèi)密封件和外密封件(16和17)。與圖1和圖3至5中的推動-擊發(fā)類型的閥不同，此處的閥是釋放-擊發(fā)類型的閥。為了致動閥，首先將閥桿(14)向上推入制劑室(未顯示)，以使外密封件(17)向內(nèi)推移越過設(shè)置在閥體和內(nèi)密封件(16)的外部部分上的出口(25)，然后向內(nèi)推移并脫離閥體的內(nèi)壁，如此使計量分配室(12)向上進入制劑室，從而使制劑可以進入計量分配室(稱為閥的致動位置)，然后釋放閥桿使之向外移動，以使內(nèi)密封件與閥體和外密封件再接合，然后向外推移越過出口，使計量分配室與出口連通，從而使制劑穿過出口送達患者。
[0044]圖3顯示的是與W02004/022142(以引用的方式并入本文)中公開和描述的類型大體相似的計量劑量的閥(10)。顯示的閥處于其靜止位置，并且包括次閥體(20)和閥桿(14)，壓縮彈簧(15)使閥桿(14)向外偏置。閥上設(shè)有內(nèi)密封件(16)和外隔膜密封件
(17)，閥桿以滑動密封的方式與隔膜密封件接合。在此閥中，次閥體的形式是具有提供制劑室(未顯示)與預(yù)計量分配室(22)之間連通的三個狹槽(21，可見兩個)的彈簧籠殼體。該閥包括經(jīng)所述閥致動形成的過渡性計量分配室。在閥的致動過程中，由于閥桿(14)相對于容器向內(nèi)推動，在閥桿(14)之錐形部分(27)的下表面(28)與主閥體(13)的上斜表面
(31)之間形成計量分配室(12，不可見)。氣溶膠制劑從閥桿的錐形部分的肩部(30)周圍流入形成的計量分配室，并且隨著閥桿的進一步推進，在錐形部分的上表面(29)形成與內(nèi)密封件(16)的表面密封，從而封閉計量分配室。隨著閥桿仍進一步向內(nèi)移動，使制劑從計量分配室流過閥桿上的側(cè)孔(19)，并穿過閥桿上的閥桿出口(24)，隨后一般是通過致動器噴嘴(7，未顯示)外送至患者。
[0045]圖4顯示的是處于其靜止位置的商品計量劑量的閥，由Bespak, Bergen Way,King’ s Lynn，Norfolk，PE302JJ，UK以商品名BK357提供。所述閥包括彈簧籠形式的次閥體(20)，其具有兩個狹槽(21)和頂端(21')處的開口，使制劑室(未顯示)與預(yù)計量分配室(22)之間連通。所述閥還包括由兩個部件(14a，14b)構(gòu)成的閥桿(14)，壓縮彈簧(15)使之向外偏置，并穿過部分地由主閥體(13)限定的計量分配室(12)。閥桿以滑動密封的方式與內(nèi)密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。氣溶膠制劑可以從預(yù)計量分配室(22)經(jīng)閥桿(14)上部(14a)上的側(cè)孔(33a，33b)流入計量分配室(12)。與圖1中所示的閥類似，為了致動(擊發(fā))閥，將閥桿(14)相對于容器向內(nèi)推進，使計量劑量的制劑從計量分配室流過閥桿上的側(cè)孔(19)，并穿過閥桿出口(24)，然后一般是通過致動器噴嘴(7，未示出)外送至患者。
[0046]圖5顯示的是處于其靜止位置的商品計量劑量的閥，由Valois SAS’Pharmaceutical Division, Route des Falaises, 271001e VaudreuiI, France 以商品名RCS提供。所述閥包括彈簧籠形式的次閥體(20)，其具有三個狹槽(21，可見兩個)，使制劑室(未顯示)與預(yù)計量分配室(22)之間連通。所述閥還包括由兩個部件(14a，14b)構(gòu)成的閥桿(14)，壓縮彈簧(15)使之向外偏置，并穿過部分地由主閥體(13)限定的計量分配室
(12)。閥桿以滑動密封的 方式與內(nèi)密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。氣溶膠制劑可以從預(yù)計量分配室(22)經(jīng)設(shè)置在閥桿上部(14a)上的側(cè)孔(33)和內(nèi)通道(34)流入計量分配室。與圖1中所示的閥類似，為了致動(擊發(fā))閥，將閥桿(14)相對于容器向內(nèi)推進，使制劑從計量分配室流過閥桿上的側(cè)孔(19)，并穿過閥桿出口(24)，然后一般是通過致動器噴嘴(7，未示出)外送至患者。
[0047]除了計量劑量的閥中使用的彈性體密封件外，通常此類閥的部件是由金屬(如，不銹鋼、鋁或鋁合金)或塑料制成的。例如，壓縮彈簧通常由金屬制成，具體地由作為常規(guī)材料的不銹鋼制成。壓縮彈簧也可以由鋁或鋁合金制成。閥桿和閥體通常是由金屬和/或塑料制成的，對于金屬，通常使用不銹鋼(可以使用的其他金屬包括鋁、鋁合金和鈦)，而對于塑料，通常使用聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和/或乙縮醛(可以使用的其他聚合物包括聚醚醚酮(PEEK)、聚甲基戊烯、聚苯硫醚、熱致液晶聚合物、PTFE或尼龍、其他聚酯(例如對苯二甲酸四丁烯酯)、聚碳酸酯和聚乙烯)。
[0048]密封件通常為彈性體。密封件通常由聚丁二烯-丙烯腈(腈)聚合物、聚氯丁烯(氯丁橡膠)、聚乙烯-丙烯-雙烯-改性的(EPDM)、聚異丁烯-異戊二烯(丁基)或氯化的聚異丁烯-異戊二烯(氯丁基)制成，每一種均與合適的填充劑、交聯(lián)劑和加工助劑化合。密封件也可由熱塑性彈性體材料，如nexomer? DFDB1085 (得自陶氏化學(xué)公司(Dow))，
Santoprene? (得自先進彈性體系統(tǒng)有限公司(Advanced Elastomer Systems))，或熱固性
彈性體與熱塑性材料的混合物化合而成。
[0049]根據(jù)本發(fā)明的 其他方面的實施例包括在計量劑量的閥或其部件的表面的至少一部分上形成涂層，其中涂層包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物的顆粒物質(zhì)。供使用的合適硬脂酸鹽、硬脂酸、棕櫚酸鹽、棕櫚酸可商購獲得。通常商用硬脂酸鹽部分地包括棕櫚酸鹽。
[0050]理想地，根據(jù)本文所述的本發(fā)明方面處理過的部件為用于計量劑量的閥吸入器中(具體地pMDI中)的計量劑量的閥的部件。有利的是，根據(jù)本文所述的方法對計量劑量的閥的一個部件或多個部件的表面的至少一部分(更有利的是整個表面)進行處理，所述部件為在由藥物吸入裝置儲存或遞送期間可移動的部件或與可移動部件接觸的部件。用于計量劑量的閥的此類部件的例子包括例如計量劑量的閥的密封件、閥體、閥桿或壓縮彈簧。更有利的是，所述部件可選自閥體(如，主閥體和/或次閥體)、壓縮彈簧、閥桿、密封件(如，內(nèi)部和/或外部密封件)以及包括上述零件中的兩個或更多個的子組件。更有利的是，該部件為密封件、與密封件滑動接觸的部件(如，閥桿或閥體，取決于計量劑量的閥的特定設(shè)計)或包括密封件的部件(如，由閥桿以及一個或多個密封件和在適用的情況下彈簧制成的芯)。
[0051]可處理一種類型的一個或多個單個部件零件(如，一個密封件或多個密封件)或可一起處理單個部件零件(如，閥桿和彈簧)的混合物。作為另外一種選擇或除此之外，如適用，可處理子組件部件或根據(jù)本發(fā)明的一個方面可處理整個閥本身。
[0052]在使用處理過的部件組裝閥以提供附接到藥物容器(如，pMDI的氣溶膠罐)的組裝閥時，可涂布組成閥的所有部件零件，或更常見的是可僅涂布閥的一個特定零件或多個特定零件。[0053]形成涂層的步驟可包括使閥或部件的表面的所述至少一部分在適用的情況下與干燥形式的顆粒物質(zhì)接觸以形成所述涂層(干式涂布)；或者使閥或部件的表面的所述至少一部分在適用的情況下與懸浮于流體中的顆粒物質(zhì)和/或溶解于流體中的材料接觸并且隨后除去流體以形成顆粒物質(zhì)涂層(濕式涂布)。 [0054]干式涂布可通過在干燥顆粒物質(zhì)中混合(如，搖動、翻滾、攪動)部件來進行。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)隨著所施用的涂布粉末的量增加，面向外的表面，即易觸及表面，可以說按特定水平的粉末變得粉末飽和，留下游離的粉末積聚于部件的不易觸及表面(如，密封件的孔)上。從而，當(dāng)施用較大量的涂布粉末時，不斷增大涂布不易觸及表面的比例，直至差不多達到穩(wěn)定涂層。(可通過例如過篩除去任何過量的顆粒物質(zhì)。)令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此類不易觸及表面(如，密封件的孔)通常比易觸及表面(如，密封件的表面和外邊緣)容納更完全并且均勻的涂層(如，較高涂層密度)，這可能是由于在涂布過程中針對其他部件的不易觸及表面缺少或只有極少量的部件“抖振”，和/或(如適用，例如就濕式涂布而言)由于技術(shù)上的湍流攜運效應(yīng)。
[0055]可使用流體中的顆粒物質(zhì)或流體中的部分或完全溶解材料的分散體進行濕式涂布。用于濕式涂布中的流體可包括水、烴、醇、酯、碳氟化合物或它們的混合物，具體地揮發(fā)性烴、揮發(fā)性醇、揮發(fā)性酯、揮發(fā)性碳氟化合物或它們的混合物，更具體地正己烷、正庚烷、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、HFE7100或它們的混合物。在材料溶解于溶劑(如，熱乙醇)中的情況下，通過溶劑的排液/蒸發(fā)來提供表面上的涂層。該方法可提供具有玻璃態(tài)外觀和/或特性的顆粒物質(zhì)涂層。然而，通常已經(jīng)發(fā)現(xiàn)理想的是使用顆粒物質(zhì)的分散體進行濕式涂布。具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)等于或大于0.1% w/v的顆粒物質(zhì)分散體或溶液的濃度理想地促進膜形成，以及在除去流體(如，流體的排液/蒸發(fā))之后提供潤滑效應(yīng)的膜。大于25% w/v的濃度下的分散體通常是不實用的，該分散體相當(dāng)粘稠。
[0056]如上文所指出的那樣，為提供具有所需潤滑特性的涂層，理想的是顆粒物質(zhì)的顆粒為平坦的或板狀。
[0057]對于用于理想涂層形成和/或后續(xù)涂層特性的濕式涂布和干式涂布兩者而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)理想的是顆粒物質(zhì)的顆粒基本上是完全解聚的。例如，對于濕式涂布而言，在使一個或多個部件與顆粒物質(zhì)的涂層分散體接觸之前，可例如通過在添加顆粒物質(zhì)的同時使用Silverson混合機對混合懸浮流體進行高剪切而有利地確保懸浮顆粒物質(zhì)的此類解聚。對于干式涂布和在適用的情況下對于濕式涂布而言，有利的是，顆粒物質(zhì)的至少90重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下325目，具體地顆粒物質(zhì)的至少90重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下400目，更具體地該顆粒物質(zhì)的至少95重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下400目。
[0058]作為另外一種選擇或除此之外，顆粒物質(zhì)的顆粒的質(zhì)量中值直徑，如通過馬爾文激光衍射所測定，通常有利地為至多30微米，更有利地至多25微米，甚至更有利地至多20微米以及最有利地至多15微米。對于濕式涂布而言，方法可有利地包括一個或多個工序，例如高壓均化，以制備包含亞微米顆粒(即，其質(zhì)量中值直徑小于I微米)的分散體。
[0059]作為另外一種選擇或除此之外，如通過基于Brunauer,Emmett and Teller, J.Am.Chem.Soc.，vol.60, p.577 (1960) (Brunauer、Emmett 和 Teller,《美國化學(xué)學(xué)會志》，第 60卷,第577頁，1960年)的理論的方法所測定,所述理論如使用Beckman Coulter SA3100表面積和孔徑分析器“BET比表面積”，顆粒物質(zhì)的比表面積理想地等于或大于2m2/g，具體地大于3m2/g。
[0060]硬脂酸鎂以及硬脂酸鎂和棕櫚酸鎂的混合物是尤其優(yōu)選的。包含結(jié)晶的硬脂酸鎂和/或棕櫚酸鎂的顆粒物質(zhì)是尤其優(yōu)選的，具體地結(jié)晶的硬脂酸鎂和/或棕櫚酸鎂包括一般而言長的點陣間距，如等于或大于10的晶格間距，如通過X射線衍射研究而測定。
[0061]實驗部分
[0062]實駘1-濕式凃布:
[0063]將IOg硬脂酸鎂(得自飛世爾科技公司(FISCHER SCIENTIFIC)批次432021的NF，~10微米，硬脂酸≥40%;硬脂酸和棕櫚酸總量> 90% )添加到脫水乙醇(400g)中并且使用Silverson混合機高剪切混合I分鐘。將分散體添加到Avestin C50勻化器的產(chǎn)品容器中并且使用再循環(huán)在20，OOOp.s.1.下處理30分鐘。取自所得分散體的樣品的微觀分析表明，顆粒物質(zhì)具有約0.5 μ m的相對均勻粒度。
[0064]將多個閥芯(由不銹鋼閥桿、不銹鋼閥彈簧、外隔膜腈密封件和內(nèi)槽腈密封件組成的子組件(參見圖1a和Ib))浸潰在制備的分散體中，并且隨后允許在托盤上排液，同時讓溶劑蒸發(fā)。
[0065]圖1a和Ib中所示類型的計量劑量的閥由經(jīng)涂布的芯以及其他必要的未涂布部件零件(即計量罐、抽瓶器和套管)組裝而成。
[0066]通過以下過程制備吸入器:將由1.97mg/ml硫酸沙丁胺醇(大部分顆粒在I至3微米范圍內(nèi))和HFA134a組成的制劑冷灌裝到IOml鋁罐內(nèi)，將組裝閥卷曲到罐上并且最終允許吸入器加熱至室溫。如下所述對如此制備的吸入器進行擊發(fā)力、復(fù)位力和摩擦測試。
[0067]作為比較，制備具有硅化(二甲基硅氧烷)閥的計量劑量的吸入器。
_8] 力測暈方法
[0069]讓密封件在氣溶膠裝置中適應(yīng)7天的一段時間之后，接下來為用于在裝置的使用期限內(nèi)致動不同劑量之后測試閥的力特性的方法，如下所規(guī)定:
[0070]1.將氣溶膠裝置插入新的致動器內(nèi)，并且使吸入器準備好，即用輕柔的搖動動作將吸入器180。倒置搖動至少10秒并且立即擊發(fā)要耗掉的兩次噴射。
[0071]2.稱重氣溶膠裝置與致動器，然后擊發(fā)一次噴射。重復(fù)五次，然后進一步稱重，并且通過減去重量計算五次噴射重量。
[0072]3.擊發(fā)兩次灌注噴射。將氣溶膠裝置插入拉伸試驗機中，并且記錄按20mm/min用于閥的擊發(fā)和復(fù)位的閥行進的力的分布。記錄擊發(fā)閥的力，這與其中桿側(cè)孔在其向內(nèi)行進過程中第一次穿透彈性體外密封件的循環(huán)中的點相對應(yīng)。記錄閥的復(fù)位力，這與桿凹槽在其向外行進過程中第一次穿透槽密封件的循環(huán)中的點相對應(yīng)。摩擦表示在規(guī)定的閥桿行進下向外的力和復(fù)位力中的差值的一半。
[0073]4.再重復(fù)步驟3兩次。
[0074]5.使用自動閥擊發(fā)器擊發(fā)40次要耗掉的噴射。
[0075]6.重復(fù)步驟I至5。
[0076]7.重復(fù)步驟I至4，然后使用自動閥擊發(fā)器擊發(fā)要耗掉的40次噴射。
[0077]8.重復(fù)步驟I至4。
[0078]執(zhí)行步驟I至4的四個時刻稱為階段I至4并且分別代表噴射次數(shù)22-30、78_86、134-142和190-198。結(jié)果匯總于圖6a至6c中；□未處理過；?硅化；和Λ經(jīng)硬脂酸鎂濕式涂布。
[0079]實駘2~干式凃布:
[0080]將彈性體外隔膜腈密封件(總重量為57克)置于250ml的燒杯中，并且按照如下表中所指出的量添加干燥的顆粒硬脂酸鎂((蔬菜等級)PARTEC? LUB MST，得自默克公司(MERCK)批次K41295363043 ;質(zhì)量中值直徑為約5微米的顆粒)。
[0081]表1
[0082]
【權(quán)利要求】
1.一種制備用于藥物吸入裝置中的計量劑量的閥或用于藥物吸入裝置中的計量劑量的閥的部件的方法，其中將分別涂布所述閥或部件的表面的至少一部分，所述方法包括以下步驟: a)分別提供所述閥或所述部件；以及 b)分別在所述閥或所述部件的表面的所述至少一部分上形成涂層，其中所述涂層包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物的顆粒物質(zhì)。
2.一種制備用于藥物吸入裝置中的計量劑量的閥的方法，其中將涂布所述閥的部件的表面的至少一部分，所述方法包括以下步驟: a)提供所述閥的所述部件； b)在所述部件的表面的所述至少一部分上形成涂層，其中所述涂層包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物的顆粒物質(zhì)；以及 c)使用所述經(jīng)涂布的部件和在適用的情況下其他閥部件組裝所述閥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述部件為單個零件或子組件。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述部件為在由所述藥物吸入裝置儲存或遞送期間可移動的部件或與可移動部件接觸的部件。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述部件為密封件或所述部件包括密封件或所述部件為與密封件接觸的部件，具體地所述部件為密封件或包括密封件的部件。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述部件為密封件并且包含腈、EPDM、氯丁橡膠、丁基橡膠、氯丁基橡膠或熱塑性彈性體。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述部件為閥桿，具體地由包含不銹鋼、聚甲醛、聚對苯二甲酸丁二醇酯、尼龍、PEEK、聚甲基戊烯、聚苯硫醚、熱致液晶聚合物或PTFE的材料制成的閥桿。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述部件為彈簧，具體地由不銹鋼制成的彈黃。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述部件為包括閥桿和一個或多個密封件的子組件，具體地所述子組件還包括彈簧。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中分別在所述閥或所述部件的表面的所述至少一部分上形成涂層的所述步驟包括使所述閥或所述部件的表面的所述至少一部分在適用的情況下與干燥形式的顆粒物質(zhì)接觸以提供所述涂層；或 使所述閥或所述部件的表面的所述至少一部分在適用的情況下與懸浮于流體和/或溶解于流體中的顆粒物質(zhì)接觸并且隨后除去所述流體以提供所述涂層。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述流體包括水、烴、醇、酯、碳氟化合物或它們的混合物，具體地所述流體包括揮發(fā)性烴、揮發(fā)性醇、揮發(fā)性酯、揮發(fā)性碳氟化合物或它們的混合物，更具體地所述流體包括正己烷、正庚烷、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、HFE7100或它們的混合物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述顆粒物質(zhì)為解聚的，使得所述顆粒物質(zhì)的至少90重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下325目，具體地所述顆粒物質(zhì)的至少90重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下400目，更具體地所述顆粒物質(zhì)的至少95重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下400目；和/或 所述顆粒物質(zhì)的顆粒的平均中值直徑為至多30微米，具體地至多25微米，更具體地至多20微米，甚至更具體地至多15微米；和/或 所述顆粒物質(zhì)的比表面積等于或大于2m2/g，具體地等于或大于3m2/g ;和/或 所述顆粒物質(zhì)為平坦的或板狀，具體地所述顆粒物質(zhì)的顆粒的質(zhì)量平均縱橫比等于或大于5，更理想地等于或大于10。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述顆粒物質(zhì)包含硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂或它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述顆粒物質(zhì)包含結(jié)晶的硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂或它們的混合物，具體地晶格間距等于或大于10的結(jié)晶的硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂或它們的混合物。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述藥物吸入裝置為加壓的計量劑量的藥物吸入裝置，具體地加壓的計量劑量的吸入器。
16.一種用于藥物吸入裝置中的計量劑量的閥，其中在將所述閥附接到所述藥物吸入裝置的藥物容器之前涂布所述閥的部件的表面的至少一部分，并且其中所述涂層包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物的顆粒物質(zhì)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的閥，其中所述部件為單個零件或子組件。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的閥，其中所述部件為在由所述藥物吸入裝置儲存或遞送期間可移動的部件或與可移動部件接觸的部件。
19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項所述的閥，其中所述部件為密封件或包括密封件或為與密封件接觸的部件，具體地所述部件為密封件或包括密封件的部件。
20.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一項所述的閥，其中所述部件為密封件并且包含腈、EPDM、氯丁橡膠、丁基橡膠、氯丁基橡膠或熱塑性彈性體。
21.根據(jù)權(quán)利要求16至20中任一項所述的閥，其中所述部件為閥桿，具體地由包含不銹鋼、聚甲醛、聚對苯二甲酸丁二醇酯、尼龍、PEEK、聚甲基戊烯、聚苯硫醚、熱致液晶聚合物或PTFE的材料制成的閥桿。
22.根據(jù)權(quán)利要求16至21中任一項所述的閥，其中所述部件為彈簧，具體地由不銹鋼制成的彈簧。
23.根據(jù)權(quán)利要求16至22中任一項所述的閥，其中所述部件為包括閥桿和一個或多個密封件的子組件，具體地所述子組件還包括彈簧。
24.根據(jù)權(quán)利要求16至23中任一項所述的閥，其中所述顆粒物質(zhì)為解聚的，使得所述顆粒物質(zhì)的至少90重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下325目，具體地所述顆粒物質(zhì)的至少90重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下400目，更具體地所述顆粒物質(zhì)的至少95重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下400目；和/或 所述顆粒物質(zhì)的顆粒的平均中值直徑為至多30微米，具體地至多25微米，更具體地至多20微米，甚至更具體地至多15微米；和/或 所述顆粒物質(zhì)的比表面積等于或大于2m2/g,具體地等于或大于3m2/g ；所述顆粒物質(zhì)的顆粒為平坦的或板狀，具體地所述顆粒物質(zhì)的顆粒的質(zhì)量平均縱橫比等于或大于5，更理想地等于或大于10 ;和/或 其中所述顆粒物質(zhì)包含硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂或它們的混合物，具體地結(jié)晶的硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂或它們的混合物，更具體地晶格間距等于或大于10的結(jié)晶的硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂或混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求16至24中任一項所述的閥，其中所述藥物吸入裝置為加壓的計量劑量的藥物吸入裝置，具體地加壓的計量劑量的吸入器。
26.—種包括計量劑量閥的藥物吸入裝置，其中所述閥的部件的表面的至少一部分被涂布，所述涂層包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁、棕櫚酸以及它們的混合物的顆粒物質(zhì)，并且其中灌裝到所述裝置內(nèi)的藥物氣溶膠制劑基本上不含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁以及棕櫚酸。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的裝置，其中所述藥物氣溶膠制劑不含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸鎂、棕櫚酸鈣、棕櫚酸鋅或棕櫚酸鋁以及棕櫚酸。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的裝置，其中所述藥物氣溶膠制劑包含藥物或藥物和液 化推進劑的組合，所述液化推進劑選自HFA134a、HFA227以及它們的混合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求26至28中任一項所述的裝置，其中所述藥物氣溶膠制劑中的所述藥物包括沙丁胺醇、特布他林、異丙托銨、氧托溴銨、噻托溴銨、阿地溴銨、格隆溴銨、倍氯米松、氟尼縮松、布地奈德、莫米松、環(huán)索奈德、色甘酸鈉、奈多羅米鈉、酮替芬、氮卓斯汀、麥角胺、環(huán)孢霉素、沙美特羅、氟地松、福莫特羅、丙卡特羅、茚達特羅、TA2005、維蘭特羅、奧馬珠單抗、齊留通、胰島素、噴他脒、降鈣素、亮丙立德、α-1-抗胰蛋白酶、干擾素、曲安西龍及其藥用的鹽和酯。
30.根據(jù)權(quán)利要求26至29中任一項所述的裝置，其中所述藥物氣溶膠制劑實質(zhì)上不含可溶性表面活性劑，具體地基本上不含可溶性表面活性劑，更具體地不含可溶性表面活性劑；和/或 其中所述藥物氣溶膠制劑包含相對于所述制劑而言小于5重量％的乙醇，具體地所述藥物氣溶膠制劑實質(zhì)上不含乙醇，更具體地所述藥物氣溶膠制劑不含乙醇。
31.根據(jù)權(quán)利要求26至30中任一項所述的裝置，其中所述部件為單個零件或子組件。
32.根據(jù)權(quán)利要求26至31中任一項所述的裝置，其中所述部件為密封件或包括密封件或為與密封件接觸的部件，具體地所述部件為密封件或包括密封件的部件。
33.根據(jù)權(quán)利要求26至32中任一項所述的裝置，其中所述部件為密封件并且包含腈、EPDM、氯丁橡膠、丁基橡膠、氯丁基橡膠或熱塑性彈性體。
34.根據(jù)權(quán)利要求26至33中任一項所述的裝置，其中所述部件為閥桿，具體地由包含不銹鋼、聚甲醛、聚對苯二甲酸丁二醇酯、尼龍、PEEK、聚甲基戊烯、聚苯硫醚、熱致液晶聚合物或PTFE的材料制成的閥桿。
35.根據(jù)權(quán)利要求26至34中任一項所述的裝置，其中所述部件為彈簧，具體地由不銹鋼制成的彈黃。
36.根據(jù)權(quán)利要求26至35中任一項所述的裝置，其中所述部件為包括閥桿和一個或多個密封件的子組件，具體地所述子組件還包括彈簧。
37.根據(jù)權(quán)利要求26至36中任一項所述的裝置，其中所述顆粒物質(zhì)為解聚的，使得所述顆粒物質(zhì)的至少90重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下325目，具體地所述顆粒物質(zhì)的至少90重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下400目，更具體地所述顆粒物質(zhì)的至少95重量％穿過或?qū)⒋┻^在適用的情況下400目；和/或 所述顆粒物質(zhì)的顆粒的平均中值直徑為至多30微米，具體地至多25微米，更具體地至多20微米，甚至更具體地至多15微米；和/或 所述顆粒物質(zhì)的表面積等于或大于2m2/g，具體地等于或大于3m2/g ;和/或所述顆粒物質(zhì)的顆粒為平坦的或板狀，具體地所述顆粒物質(zhì)的顆粒的質(zhì)量中值縱橫比等于或大于5，更理想地等于或大于10 ;和/或 其中所述顆粒物質(zhì)包含硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂或它們的混合物，具體地結(jié)晶的硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂或它們的混合物，更具體地晶格間距等于或大于10的結(jié)晶的硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂或混合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求36至37中任一項所述的裝置 ，其中所述藥物吸入裝置為加壓的計量劑量的藥物吸入裝置，具體地加壓的計量劑量的吸入器。
【文檔編號】A61M11/00GK103619389SQ201280029143
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年6月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月15日
【發(fā)明者】菲利普·A·金肯斯 申請人:3M創(chuàng)新有限公司