作為mglu2受體激動劑的雙環(huán)(3.1.0)己烷-2,6-二羧酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于治療躁郁癥、精神分裂癥和廣泛性焦慮癥的新mGlu2激動劑。
【專利說明】作為MGLU2受體激動劑的雙環(huán)(3.1 . O)己烷-2’ 6- 二羧酸
衍生物
[0001]本發(fā)明涉及mGlu2受體激動劑化合物，特別是其前藥及其鹽以及藥物組合物和這類化合物，特別是前藥及其鹽的治療用途。
[0002]L-谷氨酸是中樞神經系統(tǒng)中的主要興奮性神經遞質并被稱為興奮性氨基酸。代謝型谷氨酸(mGlu)受體是調節(jié)神經元興奮性的G-蛋白-偶聯(lián)受體。已將神經學或精神病學病癥的治療與mGlu興奮性氨基酸受體的選擇性激活聯(lián)系。許多研究支持II組mGlu受體(其包括mGlu2和/或mGlu3)激活用于治療精神分裂癥。更特別地，最近數(shù)據表明mGlu2/3受體激動劑具有抗精神病藥物特性并且可對精神分裂癥的治療提供新的替代物。mGlu2和mGlu3受體基因敲除小鼠中的研究表明mGlu2/3受體激動劑的抗精神病藥物樣活性是mGlu2介導的。研究還表明mGlu2/3激動劑具有抗焦慮藥、抗抑郁藥和神經保護特性。因此，mGlu2受體激動劑可用于治療精神病學病癥如躁郁癥(還稱為躁狂抑郁癥)、還稱為躁狂抑郁癥、精神分裂癥和廣泛性焦慮癥。
[0003]W09717952公開了某些聲稱為代謝型谷氨酸受體的拮抗劑或激動劑的4_取代的雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物。W003104217公開了聲稱為mGlu2受體激動劑化合物的前藥形式的雙環(huán)[3.1.0]己烷和雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物。
[0004]過度谷氨酸調節(jié)(tone)已經涉及許多中樞神經系統(tǒng)的疾病狀態(tài)；然而，糾正這種病理生理學狀態(tài)的有效藥物缺少臨床實踐。特別地，由于缺乏具有合適類藥性質的mGlu2激動劑，因此仍未實現(xiàn)臨床應用。因此，仍亟需強效mGlu2激動劑。還亟需有效的mGlu2激動劑。本發(fā)明提供了為強效和有效的mGlu2激動劑的新的4-取代的雙環(huán)[3.1.0]己烷，特別地包括其前藥，所述前藥提供適用于臨床開發(fā)的增強的生物利用度。本發(fā)明的這類新化合物能解決強效、有效治療精神病學病癥如躁郁癥、精神分裂癥和廣泛性焦慮癥的需求。
[0005]本發(fā)明提供了下式的化合物或其藥物可接受的鹽
【權利要求】
1.下式的化合物或其藥物可接受的鹽
2.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中
3.如權利要求1至2中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R2為氫、2，2- 二甲基-丙酰氧基甲基或任選被一至兩個氟原子、-CF3或-OCH3取代的芐基，且R3為氫、2，2- 二甲基-丙酰氧基甲基或任選被一至兩個氟原子、-CF3或-OCH3取代的芐基。
4.如權利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R1為
5.如權利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R2為氫。
6.如權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R3為氫。
7.如權利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R4為氫。
8.藥物組合物，其包含權利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其還包含一種或多種其它的治療劑。
10.治療選自躁郁癥、精神分裂癥和廣泛性焦慮癥的精神病學病癥的方法，其包括給予需要其的患者有效量的權利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述精神病學病癥為躁郁癥。
12.如權利要求10所述的方法，其中所述精神病學病癥為精神分裂癥。
13.如權利要求10所述的方法，其中所述精神病學病癥為廣泛性焦慮癥。
14.權利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其用于治療。
15.權利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其用于治療選自躁郁癥、精神分裂癥和廣泛性焦慮癥的精神病學病癥。
16.權利要求15所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其用于治療躁郁癥。
17.權利要求15所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其用于治療精神分裂癥。
18.權利要求15所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其用于治療廣泛性焦慮癥。
19.權利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽在制備用于治療選自躁郁癥、精神分裂癥和廣泛性焦慮癥的精神病學病癥的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P25/22GK103596933SQ201280029080
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年6月7日 優(yōu)先權日:2011年6月17日
【發(fā)明者】T.T.K.曼, J.A.蒙, C.蒙特羅薩爾加多, L.普里托, L.沃爾頓, D.E.塔珀 申請人:伊萊利利公司