含有羅匹尼羅的貼附劑及其包裝體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種含有羅匹尼羅的貼附劑，其為具備粘著劑層和支持體層，且上述粘著劑層含有羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的含有羅匹尼羅的貼附劑，上述粘著劑層中的上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的含量滿足下述兩個(gè)條件：相對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量為5～13.2質(zhì)量%，上述粘著劑層的每單位面積為0.12～2.7mg/cm2。
【專利說(shuō)明】含有羅匹尼羅的貼附劑及其包裝體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及含有羅匹尼羅的貼附劑及其包裝體。
【背景技術(shù)】
[0002]—直以來(lái),作為帕金森病的疾病治療，已知通過(guò)作為其治療制劑而已知的左旋多巴(L 一 Dopa)的施與而補(bǔ)充多巴胺的L - Dopa療法。然而，L 一 Dopa療法具有下述問(wèn)題:長(zhǎng)期的持續(xù)施與是必要的，或伴隨長(zhǎng)期的持續(xù)施與而藥物的效果逐漸降低，或癥狀的日間變化變強(qiáng)烈。因此，作為解決這樣的L - Dopa療法中的問(wèn)題的藥物而開(kāi)發(fā)了羅匹尼羅，近年來(lái)，以帕金森病、下肢不寧綜合征(restless leg syndrome)等疾病治療作為目的,針對(duì)含有羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的制劑進(jìn)行了各種研究。
[0003]例如，作為可以避免腸胃的副作用的外用制劑，在日本特表2009 - 518376號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)I)和日本特表2007 — 516265號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)2)中，公開(kāi)了含有羅匹尼羅的局部施與用的組合物。此外，從在產(chǎn)生副作用的情況下取下容易，或更容易調(diào)整藥物的施與量這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，還嘗試了關(guān)于經(jīng)皮吸收制劑的研究，例如，日本特表2001 - 518058號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)3)和日本特表平11 - 506462號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)4)中，作為含有羅匹尼羅的經(jīng)皮吸收制劑，公開(kāi)了具備支持體層和含有羅匹尼羅的粘著劑層的貼附劑。然而，上述專利文獻(xiàn)3~4所記載的貼附劑中，具有羅匹尼羅的皮膚透過(guò)性尚不充分，難以將羅匹尼羅的血漿中濃度維持在充分高的水平這樣的問(wèn)題。
[0004]此外，通常，藥物從其操作性、穩(wěn)定性方面考慮，以酸加成鹽的形態(tài)在市場(chǎng)上出現(xiàn)，但在將藥物的酸加成鹽直接用于經(jīng)皮吸收制劑等的情況下，有藥物的皮膚透過(guò)性變低的傾向，在皮膚透過(guò)性方面，已知優(yōu)選使用藥物的游離體。例如，國(guó)際公開(kāi)第2009/107478號(hào)(專利文獻(xiàn)5)中公開(kāi)了，在粘著劑層中含有通過(guò)羅匹尼羅的酸加成鹽和該酸加成鹽的等倍摩爾以下的含有金屬離子的脫鹽`劑的反應(yīng)而產(chǎn)生的羅匹尼羅的游離體和金屬鹽、與不具有羥基和羧基的粘著基劑的貼附劑。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006]專利文獻(xiàn)
[0007]專利文獻(xiàn)1:日本特表2009 - 518376號(hào)公報(bào)
[0008]專利文獻(xiàn)2:日本特表2007 - 516265號(hào)公報(bào)
[0009]專利文獻(xiàn)3:日本特表2001 - 518058號(hào)公報(bào)
[0010]專利文獻(xiàn)4:日本特表平11 - 506462號(hào)公報(bào)
[0011]專利文獻(xiàn)5:國(guó)際公開(kāi)第2009/107478號(hào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]發(fā)明所要解決的課題
[0013]本發(fā)明人等以開(kāi)發(fā)出對(duì)帕金森病、下肢不寧綜合征的疾病治療發(fā)揮效果的經(jīng)皮吸收制劑作為目的，如上述專利文獻(xiàn)5所記載地那樣，嘗試制造在制造中或制劑中使羅匹尼羅酸加成鹽進(jìn)行了脫鹽的經(jīng)皮吸收制劑，結(jié)果在粘著劑層中的羅匹尼羅酸加成鹽的含量如該文獻(xiàn)的實(shí)施例所記載地那樣為5質(zhì)量％的情況下(換算成羅匹尼羅游離體為4.4質(zhì)量％)，有羅匹尼羅的皮膚透過(guò)量尚不充分這樣的問(wèn)題。此外，另一方面，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，如果以使羅匹尼羅的皮膚透過(guò)量為充分量的方式調(diào)整粘著劑層中的羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的含量，僅提高其濃度，則難以維持貼附劑的粘著特性，貼附劑的粘著性降低，以及其原因，令人驚訝的是，盡管羅匹尼羅游離體在室溫下為固體，但是具有使粘著劑層中所含有的粘著基劑塑化，使粘著劑層的凝集力降低的作用。
[0014]本發(fā)明是鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)所具有的課題而提出的，其目的是提供羅匹尼羅的皮膚透過(guò)性優(yōu)異，且具有充分的粘著性的含有羅匹尼羅的貼附劑及其包裝體，該包裝體是羅匹尼羅的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性優(yōu)異的包裝體。
[0015]用于解決課題的方法
[0016]本發(fā)明人等為了實(shí)現(xiàn)上述目的而反復(fù)進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在具備粘著劑層和支持體層，且上述粘著劑層含有羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的含有羅匹尼羅的貼附劑中，在將上述粘著劑層中的羅匹尼羅游離體的濃度保持在特定的范圍內(nèi)的狀態(tài)下，使上述粘著劑層的每單位面積所含有的上述羅匹尼羅游離體的絕對(duì)量在特定的范圍內(nèi)，從而可發(fā)揮優(yōu)異的羅匹尼羅的皮膚透過(guò)性并且可實(shí)現(xiàn)充分的粘著性。此外，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將這樣的含有羅匹尼羅的貼附劑與脫氧劑一起密封保存，可進(jìn)一步提高羅匹尼羅的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性，由此完成本發(fā)明。
[0017]即，本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑為具備粘著劑層和支持體層，且上述粘著劑層含有羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的含有羅匹尼羅的貼附劑，上述粘著劑層中的上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的含量滿足下述兩個(gè)條件:
[0018]相對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量為5~13.2質(zhì)量％，
[0019]上述粘著劑層的每單`位面積為0.12~2.7mg/cm2。
[0020]此外，作為本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑，優(yōu)選上述粘著劑層的每單位面積的質(zhì)量為25~200g/m2。
[0021]此外，作為本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑，優(yōu)選用于帕金森病的治療，以羅匹尼羅的血漿中濃度成為500~18000pg/ml的方式施與。此外,作為本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑，優(yōu)選用于下肢不寧綜合征的治療，以羅匹尼羅的血漿中濃度成為125~4500pg/ml的方式施與。
[0022]此外，作為本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑，優(yōu)選上述粘著劑層進(jìn)一步含有相對(duì)于上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的質(zhì)量100質(zhì)量份為5~50質(zhì)量份的選自芐醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基異山梨醇中的至少任一種化合物。
[0023]此外，作為本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑，更優(yōu)選上述粘著劑層進(jìn)一步含有相對(duì)于上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的質(zhì)量100質(zhì)量份為10~150質(zhì)量份的選自肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂醇、甘油單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、月桂酸二乙醇酰胺中的至少任一種化合物。
[0024]此外，作為本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑，優(yōu)選上述粘著劑層進(jìn)一步含有相對(duì)于上述粘著劑層的總質(zhì)量為15~35質(zhì)量％的橡膠系粘著劑，此外，優(yōu)選進(jìn)一步含有相對(duì)于上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的摩爾數(shù)I摩爾為0.5~1.0摩爾的氫氧化鈉。
[0025]本發(fā)明的包裝體為上述本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑與脫氧劑一起被密封在包裝袋內(nèi)的包裝體。
[0026]發(fā)明的效果
[0027]根據(jù)本發(fā)明，能夠提供羅匹尼羅的皮膚透過(guò)性優(yōu)異，且具有充分的粘著性的含有羅匹尼羅的貼附劑及其包裝體，該包裝體是羅匹尼羅的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性優(yōu)異的包裝體。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0028]圖1為示意性示出本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑的優(yōu)選一實(shí)施方式的概略縱截面圖。
[0029]圖2為顯示對(duì)實(shí)施例1~2和比較例I~2中獲得的貼附劑進(jìn)行皮膚透過(guò)試驗(yàn)而得的結(jié)果的圖。
[0030]圖3為顯示對(duì)實(shí)施例3~5中獲得的貼附劑進(jìn)行皮膚透過(guò)試驗(yàn)而得的結(jié)果的圖。
[0031]圖4為顯示對(duì)實(shí)施例6和比較例3中獲得的制劑進(jìn)行血漿中羅匹尼羅濃度測(cè)定試驗(yàn)而得的結(jié)果的圖。
[0032]圖5為顯示對(duì)實(shí)施例6和比較例3中獲得的制劑進(jìn)行血漿中羅匹尼羅濃度的反復(fù)施與模擬而得的結(jié)果的圖。
【具體實(shí)施方式】`
[0033]以下，參照附圖根據(jù)其優(yōu)選實(shí)施方式詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。另外，以下的說(shuō)明和附圖中，對(duì)相同或相當(dāng)?shù)囊馗缴舷嗤姆?hào)，省略重復(fù)的說(shuō)明。
[0034]圖1為示意性示出本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑的優(yōu)選一實(shí)施方式的概略縱截面圖。圖1中，貼附劑I具備支持體層2、疊層于支持體層2上的粘著劑層3、以及貼著于粘著劑層3上的剝離片4。本實(shí)施方式中，使用貼附劑I時(shí)剝下剝離片4再使用。另外，本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑不限定于圖1所示的實(shí)施方式。例如，粘著劑層可以2層以上疊層，也可以不僅疊層于支持體層2的一個(gè)面而且疊層于兩個(gè)面。在存在多個(gè)粘著劑層的情況下，只要其中的至少一個(gè)為本發(fā)明涉及的粘著劑層3即可。
[0035]作為支持體層2的材料，沒(méi)有特別限制，可以適宜使用通?？梢宰鳛橘N附劑的支持體層所使用的材料，可以為伸縮性也可以為非伸縮性。具體而言，可舉出聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯乙酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯、聚酯、尼龍、聚氨酯等合成樹(shù)脂、紙材。作為支持體層2的形態(tài)，可舉出膜、片、和它們的疊層體；多孔質(zhì)膜；發(fā)泡體；織布和無(wú)紡布。
[0036]作為剝離片4的材料，沒(méi)有特別限制，可以適宜使用通?？梢宰鳛橘N附劑的剝離片所使用的材料，可舉出例如，包含聚酯、聚丙烯、聚乙烯、紙、或它們的疊層體的膜，作為這樣的膜，優(yōu)選實(shí)施了有機(jī)硅涂布等脫模處理的膜以便可以容易剝離。
[0037]粘著劑層3至少含有粘著基劑、和羅匹尼羅和/或其可藥用鹽。
[0038]作為上述粘著基劑，可舉出橡I父系粘著劑、丙稀酸系粘著劑、有機(jī)娃系粘著劑等，可以單獨(dú)使用其中的I種也可以組合使用2種以上。其中，從凝集力強(qiáng)，抑制由羅匹尼羅游離體引起的粘著基劑的塑化作用這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，上述粘著基劑中的至少任一種優(yōu)選為橡膠系粘著劑。作為上述橡膠系粘著劑，可舉出天然橡膠、合成橡膠，從可以充分地抑制粘著劑層3中的羅匹尼羅的分解生成物(羅匹尼羅類似物)的產(chǎn)生，進(jìn)一步提高羅匹尼羅的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，更優(yōu)選為選自苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物(以下，簡(jiǎn)寫(xiě)為“SIS”)、異戊二烯橡膠、聚異丁烯(以下，簡(jiǎn)寫(xiě)為“PIB”)、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物(以下，簡(jiǎn)寫(xiě)為“SBS”)、丁苯橡膠(以下，簡(jiǎn)寫(xiě)為“SBR”)、聚丁烯等不具有羥基和羧基的合成橡膠中的至少任一種。此外，作為這些橡膠系粘著劑，可以單獨(dú)使用I種也可以組合使用2種以上，從具有理想的凝集力，且發(fā)揮對(duì)于貼附劑而言理想的粘著力，特別是在與氫氧化鈉組合的情況下進(jìn)一步提高羅匹尼羅的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，特別優(yōu)選單獨(dú)使用SIS，或以質(zhì)量比(SIS的質(zhì)量:PIB的質(zhì)量)為9:1~1:1的范圍的方式組合使用SIS 與 PIBo
[0039]作為上述橡膠系粘著劑的含量，優(yōu)選相對(duì)于粘著劑層3的總質(zhì)量為15~35質(zhì)量％。在上述含量小于上述下限的情況下，在以高濃度含有羅匹尼羅游離體的本發(fā)明的貼附劑中，有難以使粘著劑層3具有充分的凝集力，將貼附劑貼附于皮膚并剝離后皮膚上殘留粘著基劑的傾向。另一方面，在上述含量超過(guò)上述上限的情況下，有粘著劑層3變得過(guò)硬而貼附劑的粘著性降低的傾向。
[0040]在使用上述丙烯酸系粘著劑的情況下，作為上述丙烯酸系粘著劑，可舉出“醫(yī)藥品添加物辭典2000 (日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會(huì)編集，2000年4月28日第I刷發(fā)行)”中作為粘著劑所收載的丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2 —乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2 -乙基己酯/甲基丙烯酸2 -乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸2—乙基己酯共聚樹(shù)脂乳液、丙烯酸樹(shù)脂烷醇胺液中含有的丙烯酸系高分子等，其中，優(yōu)選使用市售的DURO - TAK丙烯酸系粘著劑系列(f '> 3于> 7夕一予7 >卜'' 夕$力 >社制)、EUDRAGIT系列(樋口商會(huì)社制)等。
[0041]使用上述有機(jī)硅系粘著劑的情況下，作為上述有機(jī)硅系粘著劑，優(yōu)選使用具有有機(jī)聚硅氧烷骨架的聚合物。在上述具有有機(jī)聚硅氧烷骨架的聚合物具有羥基(例如硅烷醇基)的情況下，更優(yōu)選其羥基的`至少一部分通過(guò)三甲基甲硅烷基而被封閉。此外，進(jìn)一步優(yōu)選上述具有有機(jī)聚硅氧烷骨架的聚合物具有粘著性。另外，作為通過(guò)上述三甲基甲硅烷基進(jìn)行的封閉，包含通過(guò)三甲基甲硅烷基將具有有機(jī)聚硅氧烷骨架的聚合物的末端硅烷醇基進(jìn)行封端(end capping)的方式。作為這樣的具有有機(jī)聚硅氧烷骨架的聚合物，可舉出聚二甲基硅氧烷(在ASTMD - 1418的表示中表示為MQ的聚合物等)、聚甲基乙烯基硅氧烷(在ASTMD - 1418的表示中表示為VMQ的聚合物等)、聚甲基苯基硅氧烷(在ASTMD — 1418的表示中表示為PVMQ的聚合物等)等。
[0042]在使用上述丙烯酸系粘著劑和/或上述有機(jī)硅系粘著劑的情況下，作為其合計(jì)含量，從粘著劑層3的形成性和有效成分的皮膚透過(guò)性優(yōu)異這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，相對(duì)于粘著劑層3的總質(zhì)量，優(yōu)選為10~90質(zhì)量％，更優(yōu)選為15~80質(zhì)量％，特別優(yōu)選為20~70質(zhì)量％。
[0043]作為粘著劑層3所含有的羅匹尼羅，可以為游離體也可以為其可藥用鹽，可以為在制造中和/或制造出的制劑中羅匹尼羅的可藥用鹽脫鹽而成為游離體，可以為其中的I種也可以混合2種以上。作為這樣的羅匹尼羅和/或其可藥用鹽在粘著劑層3中的含量，換算成羅匹尼羅游離體的含量相對(duì)于粘著劑層3的總質(zhì)量需要為5~13.2質(zhì)量％。在相對(duì)于粘著劑層3的總質(zhì)量的含量小于上述下限的情況下，羅匹尼羅的皮膚透過(guò)量變少，此外，不能長(zhǎng)時(shí)間維持充分量的皮膚透過(guò)量，不能將羅匹尼羅的血漿中濃度維持在有效的范圍內(nèi)。另一方面，在超過(guò)上述上限的情況下，由于由羅匹尼羅游離體引起的使粘著基劑塑化的作用變強(qiáng)，因此粘著劑層3的凝集力降低而貼附劑的粘著性降低，此外，羅匹尼羅的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性降低而易于產(chǎn)生羅匹尼羅類似物。
[0044]此外，作為上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽在粘著劑層3中的含量，換算成羅匹尼羅游離體的含量需要是粘著劑層3的每單位面積為0.12~2.7mg/cm2。在粘著劑層3的每單位面積的含量小于上述下限的情況下，羅匹尼羅的皮膚透過(guò)量變少，此外，不能長(zhǎng)時(shí)間維持充分量的皮膚透過(guò)量，不能將羅匹尼羅的血漿中濃度維持在有效的范圍內(nèi)。另一方面，在超過(guò)上述上限的情況下，由羅匹尼羅游離體引起的使粘著基劑塑化的作用變強(qiáng)，因此粘著劑層3的凝集力降低而貼附劑的粘著性降低。
[0045]本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，為了將羅匹尼羅的血漿中濃度維持在有效的范圍內(nèi)，需要使粘著劑層中的羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的含量在規(guī)定的量以上，但如果僅增加上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的濃度，則粘著劑層的凝集力降低。在本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑中，通過(guò)使相對(duì)于粘著劑層3的總質(zhì)量的含量、和粘著劑層3的每單位面積的含量(絕對(duì)量)都在上述范圍內(nèi)，從而羅匹尼羅的皮膚透過(guò)量?jī)?yōu)異，可以將羅匹尼羅的血漿中濃度維持在有效的范圍內(nèi)，且可以具有充分的粘著性。另外，作為使相對(duì)于粘著劑層3的總質(zhì)量的含量、和粘著劑層3的每單位面積的含量(絕對(duì)量)都滿足條件的方法，可舉出例如，調(diào)整粘著劑層3的厚度的方法。
[0046]作為上述羅匹尼羅的可藥用鹽，優(yōu)選為羅匹尼羅酸加成物。作為上述酸，可舉出鹽酸、氫溴酸、甲磺酸等一元酸；富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、酒石酸等多元酸。
[0047]此外，在粘著劑層3中含有這樣的羅匹尼羅酸加成物作為本發(fā)明的貼附劑的原材料的情況下，作為本發(fā)明涉及的粘著劑層3，優(yōu)選進(jìn)一步包含含有金屬離子的脫鹽劑(中和劑)。通過(guò)在制造時(shí)使粘著劑層3含有上述含有金屬離子的脫鹽劑和上述羅匹尼羅酸加成物，從而在制造過(guò)程和/或制造出的制劑中上述羅匹尼羅酸加成物的全部或一部分脫鹽而獲得游離堿的狀態(tài)的羅匹尼羅游離體`，結(jié)果在貼附制劑時(shí)，可以使粘著劑層3中存在組織吸收性更高的羅匹尼羅游離體。作為上述含有金屬離子的脫鹽劑，具體而言，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等堿金屬氫氧化物，其中，從制造時(shí)操作容易，且與橡膠系粘著劑(更優(yōu)選為SIS)組合的情況下羅匹尼羅的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性進(jìn)一步提高這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為氫氧化鈉。
[0048]在包含上述含有金屬離子的脫鹽劑的情況下，其添加在制造工序中可以I次進(jìn)行，也可以分幾次進(jìn)行，可以單獨(dú)添加I種也可以組合添加2種以上。此外，關(guān)于其含量，從不引起由過(guò)剩的含有金屬離子的脫鹽劑導(dǎo)致的羅匹尼羅的分解這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選相對(duì)于上述羅匹尼羅酸加成物的酸堿當(dāng)量為0.5~4當(dāng)量的量。
[0049]此外，如果添加超過(guò)上述羅匹尼羅酸加成物的酸堿當(dāng)量的等倍的當(dāng)量的含有金屬離子的脫鹽劑，則有羅匹尼羅的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性降低而羅匹尼羅類似物大量生成，產(chǎn)生粘著劑層的著色的傾向，另一方面，如果為等倍以下的當(dāng)量，則特別是在與橡膠系粘著劑(更優(yōu)選為SIS)組合的情況下，從有羅匹尼羅類似物的生成變少，粘著劑層的著色也不產(chǎn)生的傾向這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，上述含有金屬離子的脫鹽劑的含量相對(duì)于上述羅匹尼羅酸加成物的酸堿當(dāng)量，更優(yōu)選為成為0.5~I當(dāng)量的量，進(jìn)一步優(yōu)選為成為0.6~I當(dāng)量的量。即，作為本發(fā)明涉及的粘著劑層3，優(yōu)選進(jìn)一步含有相對(duì)于上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的摩爾數(shù)I摩爾為0.5~1.0摩爾、進(jìn)一步優(yōu)選為0.6~1.0摩爾的氫氧化鈉。
[0050]上述羅匹尼羅酸加成物的脫鹽(中和)反應(yīng)中，通過(guò)使上述羅匹尼羅酸加成物與該酸加成物的酸堿當(dāng)量的等倍以下的當(dāng)量的上述含有金屬離子的脫鹽劑進(jìn)行反應(yīng)，從而獲得上述羅匹尼羅酸加成物的酸堿當(dāng)量的等倍摩爾以下的羅匹尼羅游離體和金屬鹽。因此，作為本發(fā)明涉及的粘著劑層3，可以進(jìn)一步含有這樣的金屬鹽。作為上述金屬鹽，只要通過(guò)上述脫鹽(中和)反應(yīng)產(chǎn)生，就沒(méi)有特別限制，通過(guò)上述羅匹尼羅酸加成鹽與用于將其脫鹽的上述含有金屬離子的脫鹽劑(中和劑)的組合來(lái)決定，但優(yōu)選為選自金屬氯化物、金屬溴化物、金屬碘化物、有機(jī)酸金屬鹽中的至少I種，其中，更優(yōu)選為選自氯化鈉、氯化鈣、氯化鋁、氯化亞錫、氯化鐵、氯化鎂、氯化鉀、檸檬酸鈉、草酸鈉、酒石酸鈉、溴化鈉、琥珀酸鈉中的至少I種。
[0051]此外，關(guān)于上述那樣的通過(guò)中和反應(yīng)而產(chǎn)生的金屬鹽，在制造工序中所使用的水等極性溶劑極微量地殘留在粘著劑層3中的情況下，有在生成后片刻作為結(jié)晶而凝集、生長(zhǎng)的傾向。因此，為了抑制這樣的金屬鹽的結(jié)晶的凝集、生長(zhǎng)，或使結(jié)晶均勻分散，作為本發(fā)明涉及的粘著劑層3，更優(yōu)選進(jìn)一步含有吸附劑。
[0052]作為上述吸附劑，只要是具有吸濕性的無(wú)機(jī)和/或有機(jī)的物質(zhì)即可，只要不損害本發(fā)明的效果，就沒(méi)有特別限制，一般而言，可舉出在“醫(yī)藥品添加物辭典2000(日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會(huì)編集，2000年4月28日第I刷發(fā)行)”所舉出的添加物中，記載為具有吸濕性、防濕性、吸附性的無(wú)機(jī)物質(zhì)和有機(jī)物質(zhì)、以及上述“醫(yī)藥品添加物辭典2000”中沒(méi)有記載但已知具有吸濕性的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、氧化鋅等，可以單獨(dú)使用其中的I種也可以組合使用2種以上。作為這樣的吸附劑，可舉出滑石、高嶺土、膨潤(rùn)土等礦物；煅制氧化硅(7 - 口 ^ ^ (注冊(cè)商標(biāo))等)、含水二氧化硅等硅化合物；氧化鋅、干燥氫氧化鋁凝膠等金屬化合物；乳酸、乙酸等`弱酸；糊精等糖；聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、交聯(lián)聚維酮和羧基乙烯基聚合物等高分子聚合物。
[0053]在含有上述吸附劑的情況下，其含量相對(duì)于粘著劑層3的總質(zhì)量，優(yōu)選為0.5~50質(zhì)量％。在上述含量小于上述下限的情況下，有不能充分地得到抑制金屬鹽的結(jié)晶的凝集、生長(zhǎng)，使結(jié)晶均勻地分散的效果的傾向。另一方面，在上述含量超過(guò)上述上限的情況下，有粘著劑層3的粘著力降低而貼附變困難的傾向。
[0054]此外，本發(fā)明的貼附劑中，粘著劑層3優(yōu)選進(jìn)一步含有選自芐醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基異山梨醇中的至少任一種化合物(以下，根據(jù)情況稱為化合物(A)。)，其中，更優(yōu)選進(jìn)一步含有辛基十二烷醇。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的貼附劑中，在使粘著劑層3中含有高濃度的羅匹尼羅游離體的情況下，有時(shí)在粘著劑層3中來(lái)源于羅匹尼羅游離體的結(jié)晶經(jīng)時(shí)地析出，此外，通過(guò)使粘著劑層3進(jìn)一步含有上述化合物(A)(特別是辛基十二烷醇)，則可以抑制這樣的羅匹尼羅游離體的結(jié)晶化。
[0055]作為這樣的化合物(A)的含量，相對(duì)于上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的質(zhì)量100質(zhì)量份,優(yōu)選為I~80質(zhì)量份,更優(yōu)選為5~50質(zhì)量份,特別優(yōu)選為10~40質(zhì)量份。在上述含量小于上述下限的情況下，有不能充分地抑制結(jié)晶的析出的傾向，另一方面，在超過(guò)上述上限的情況下，有不能維持充分的羅匹尼羅的皮膚透過(guò)性的傾向。
[0056]此外，本發(fā)明的貼附劑中，從羅匹尼羅的皮膚透過(guò)性進(jìn)一步提高這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，粘著劑層3優(yōu)選進(jìn)一步含有選自肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂醇、甘油單油酸酯(GMO)、丙二醇單月桂酸酯(PGML)、聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯(Tween80)、月桂酸二乙醇酰胺(LADA)中的至少任一種化合物(以下，根據(jù)情況稱為化合物⑶。)，其中，特別優(yōu)選進(jìn)一步含有棕櫚酸異丙酯。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的貼附劑中，在使粘著劑層3含有上述化合物(A)(特別是辛基十二烷醇)的情況下，有時(shí)羅匹尼羅的皮膚透過(guò)性降低，此外，通過(guò)使粘著劑層3進(jìn)一步含有上述化合物(B)(特別是棕櫚酸異丙酯)而抑制這樣的皮膚透過(guò)性的降低，此外，可以極其高水平長(zhǎng)時(shí)間維持羅匹尼羅的皮膚透過(guò)量。
[0057]作為這樣的化合物(B)的含量，相對(duì)于上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的質(zhì)量100質(zhì)量份,優(yōu)選為5~200質(zhì)量份,更優(yōu)選為10~150質(zhì)量份,特別優(yōu)選為15~120質(zhì)量份。在上述含量小于上述下限的情況下，有難以實(shí)現(xiàn)羅匹尼羅的皮膚透過(guò)性的提高效果的傾向，另一方面，即使超過(guò)上述上限而含有上述化合物(B)，也有不僅得不到更好的皮膚透過(guò)性的提高效果，而且上述化合物(B)從`粘著劑層3滲出而貼附劑的粘著力降低的傾向。
[0058]在本發(fā)明中，從可以充分地抑制羅匹尼羅游離體的結(jié)晶化，且進(jìn)一步提高羅匹尼羅的皮膚透過(guò)性，此外，以極其高的水平長(zhǎng)時(shí)間維持羅匹尼羅的皮膚透過(guò)量這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，粘著劑層3進(jìn)一步優(yōu)選含有上述化合物(A)和上述化合物(B)，特別優(yōu)選含有上述辛基十二烷醇和上述棕櫚酸異丙酯。作為上述化合物(A)與上述化合物(B)的混合比(化合物(A)的質(zhì)量/化合物(B)的質(zhì)量)，優(yōu)選為1/10~1/2。在上述混合比小于上述下限的情況下，有不能充分地抑制羅匹尼羅的結(jié)晶的析出的傾向，另一方面，在超過(guò)上述上限的情況下，有羅匹尼羅的皮膚透過(guò)性降低，或粘著劑層3發(fā)生滲出的傾向。
[0059]作為本發(fā)明的貼附劑，除了上述組合物以外，根據(jù)需要，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，粘著劑層3可以進(jìn)一步含有增粘劑、增塑劑、吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、填充劑、保存劑、紫外線吸收劑等。
[0060]作為上述增粘劑，可舉出例如，“二 ^ r ；^' Λ (商品名，荒川化學(xué)工業(yè)社制)”、“/、工7夕一(商品名，/、V 7化成社制)，，、“~ > 夕1J > (商品名，4 一7卜7 >夕安力>社制)”、“ 7才一 9 (商品名，4 一 7卜.7 S力 >社制)，，等松香系樹(shù)脂；“YS L.夕> (商品名，? )、? t *卟社制)，，、“匕。- 9 4卜(商品名，卟一 7 7* > K r ^
社制)”等萜系樹(shù)脂；“ - > (商品名，荒川化學(xué)工業(yè)社制)”、“ V if u -yy (商品名，^一 7卜>夕安力卟社制)”、“ t ” I午 (商品名，4 一 7卜7 >夕安力卟社制)”、“工7 > '乂(商品名，工夕乂 >社制)”、“々4 >夕''夕7夕(商品名，夕7 K ^弋一社制)”、4 >卜 > (商品名，日本?才 >社制)”等石油樹(shù)脂；酚系樹(shù)脂、二甲苯系樹(shù)脂等脂環(huán)族烴樹(shù)脂，可以單獨(dú)使用其中的I種也可以組合使用2種以上。在使粘著劑層3含有這樣的增粘劑的情況下，作為其含量，如果考慮貼附劑的充分的粘著力和剝離時(shí)的局部刺激性，則相對(duì)于粘著劑層3的總質(zhì)量，優(yōu)選為10~80質(zhì)量％，更優(yōu)選為15~70質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為20~60質(zhì)量％。
[0061]作為上述增塑劑，可舉出例如，石蠟系加工油、環(huán)烷系加工油和芳香族系加工油等石油系油；角鯊?fù)?、角鯊烯；橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油和花生油等植物系油；鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯和液態(tài)異戊二烯橡膠等液態(tài)橡膠；二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、雙丙甘醇等，可以單獨(dú)使用其中的I種也可以組合使用2種以上。作為上述增塑劑，從可以對(duì)粘著劑層3賦予理想的粘著力這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為液體石蠟、液態(tài)聚丁烯。在使粘著劑層3含有這樣的增塑劑的情況下，作為其含量，考慮到作為貼附劑的充分的粘著力的維持，相對(duì)于粘著劑層3的總質(zhì)量，優(yōu)選為5~60質(zhì)量％，更優(yōu)選為5~50質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為15~40質(zhì)量％。
[0062]作為上述吸收促進(jìn)劑，可舉出除上述化合物(B)以外的異硬脂醇等脂肪族醇；癸酸等脂肪酸；脂肪酸衍生物；聚乙二醇等，可以單獨(dú)使用其中的I種也可以組合使用2種以上。在使粘著劑層3含有這樣的吸收促進(jìn)劑的情況下，作為其含量，如果考慮作為制劑的有效成分對(duì)組織的充分的透過(guò)性和局部刺激性等，則相對(duì)于粘著劑層3的總質(zhì)量，除上述化合物(B)的含量以外，優(yōu)選為I~30質(zhì)量％，更優(yōu)選為3~20質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為5~15質(zhì)量％。
[0063]作為上述抗氧化劑，可舉出生育酚和它們的酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、二丁基羥基甲苯(以下，簡(jiǎn)寫(xiě)為BHT)、丁基羥基茴香醚等，可以單獨(dú)使用其中的I種也可以組合使用2種以上。
[0064]作為上述填充劑，可舉出氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂；硅酸鋁、硅酸鎂等硅酸鹽；硅酸；硫酸鋇、硫酸鈣；鋅酸鈣；氧化鋅、氧化鈦等。作為上述保存劑，可舉出乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等。作為上述紫外線吸收劑，可舉出對(duì)氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物等。
[0065]在使粘著劑層3含有上述抗氧化劑、上述填充劑、上述保存劑、上述紫外線吸收劑的情況下，作為其含量，以合計(jì)計(jì)，相對(duì)于粘著劑層3的總質(zhì)量，優(yōu)選為5質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為3質(zhì)量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選`為I質(zhì)量％以下。
[0066]作為本發(fā)明涉及的粘著劑層3的厚度，只要為可以滿足上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽在粘著劑層3中的含量的全部各條件的厚度即可。此外，作為本發(fā)明涉及的粘著劑層3的厚度，優(yōu)選使粘著劑層3的每單位面積的質(zhì)量成為25~200g/m2的厚度，更優(yōu)選成為25~180g/m2的厚度,進(jìn)一步優(yōu)選成為50~150g/m2的厚度。在上述厚度小于上述下限的情況下，有難以維持充分量的羅匹尼羅的皮膚透過(guò)量的傾向，另一方面，即使成為超過(guò)上述上限的厚度，羅匹尼羅的皮膚透過(guò)量的持續(xù)性也不會(huì)提高至更高，此外，與厚度增加對(duì)應(yīng)地，必要的羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的量也增加，因此有制造成本變貴的傾向。
[0067]作為本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑，每一張的貼附面的面積優(yōu)選為0.5~IOOcm2，在用于帕金森病的治療的情況下，更優(yōu)選為3~IOOcm2，此外，在用于下肢不寧綜合征的治療的情況下，更優(yōu)選為0.5~30cm2。在上述面積小于上述下限或超過(guò)上述上限的情況下，有操作變困難的傾向。
[0068]本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑優(yōu)選用于帕金森病或下肢不寧綜合征的治療。作為本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑，在用于上述帕金森病的治療的情況下，優(yōu)選以羅匹尼羅的血漿中濃度為500~18000pg/ml的方式施與，在用于上述下肢不寧綜合征的治療的情況下，優(yōu)選以羅匹尼羅的血漿中濃度為125~4500pg/ml的方式施與。另外，所謂上述羅匹尼羅的血漿中濃度，是指在反復(fù)施與中羅匹尼羅的血漿中濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)的羅匹尼羅的血漿中濃度。
[0069]此外，作為本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑，其貼附期間可以進(jìn)行適宜調(diào)整，但優(yōu)選為每I~7天貼附I次。
[0070]作為本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑的制造方法，可舉出例如，將上述粘著基劑、上述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽、以及根據(jù)需要的其它上述組合物在溶劑中混合，將所得的粘著劑層組合物在支持體層2上直接延展來(lái)形成粘著劑層3后，使用于保護(hù)粘著劑層3的剝離片4粘著在粘著劑層3上的方法；將上述粘著劑層組合物在剝離片4上延展而形成粘著劑層3，在其上載置支持體層2，使粘著劑層3壓接轉(zhuǎn)印至支持體層2上的方法。
[0071]作為上述溶劑，沒(méi)有特別限制，可以根據(jù)所溶解或分散的成分進(jìn)行適宜選擇，可舉出例如，甲苯、己烷、乙酸乙酯、環(huán)己烷、庚烷、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、二甲苯、異丙醇等，可以單獨(dú)使用其中的I種也可以組合使用2種以上。
[0072]本發(fā)明的包裝體為本發(fā)明的含有羅匹尼羅的貼附劑與脫氧劑一起被密封在包裝袋內(nèi)的包裝體。作為本發(fā)明的貼附劑，從可以更有效果地抑制羅匹尼羅類似物的產(chǎn)生，羅匹尼羅的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性進(jìn)一步提高這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選從制造后直至使用時(shí)為止期間，與上述脫氧劑一起被密封在上述包裝袋內(nèi)。作為上述包裝袋，沒(méi)有特別限制，可以適宜使用通常可以作為貼附劑的包裝袋所使用的包裝袋，例如，優(yōu)選使用塑料制包裝袋、形成有金屬層(例如鋁層)的塑料制包裝袋、金屬制包裝袋(例如鋁性包裝袋)等。作為上述脫氧劑，可舉出使用鐵粉的脫氧劑、將維生素C作為主成分的脫氧劑，更具體而言，可舉出Ageless系列(三菱力' ^化學(xué)社制)、PharmaKeep系列(三菱力' ^化學(xué)社制)等。
[0073]作為上述脫氧劑的量，可以根據(jù)貼附劑的質(zhì)量、容器的材質(zhì)、容積等進(jìn)行適宜調(diào)整，優(yōu)選為使脫氧劑的氧吸收量成為2.0μ I以上的那樣的質(zhì)量。
[0074]實(shí)施例`
[0075]以下，基于實(shí)施例和比較例來(lái)更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限定于以下的實(shí)施例。另外，各實(shí)施例和比較例中，皮膚透過(guò)試驗(yàn)、經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)試驗(yàn)、粘著劑層的凝集性評(píng)價(jià)試驗(yàn)、粘著性評(píng)價(jià)試驗(yàn)、血漿中羅匹尼羅濃度測(cè)定試驗(yàn)、血漿中羅匹尼羅濃度的反復(fù)施與模擬分別通過(guò)以下所示的方法來(lái)進(jìn)行。
[0076](皮膚透過(guò)試驗(yàn)(體外))
[0077]首先，剝離無(wú)毛小鼠的背部皮膚，以使其真皮側(cè)成為接收層側(cè)的方式，安裝于外周部循環(huán)有32°C的溫水的franz型流通池。接著，在該皮膚的角質(zhì)層側(cè)貼附切斷成5cm2的大小且除去了剝離片的剛制造后(從制造起72小時(shí)以內(nèi))的貼附劑。在上述流通池的接收層中以一定的流量流過(guò)PH7.4的磷酸緩沖溶液(PBS)，從接收層每隔2小時(shí)采取試樣液直至24小時(shí)，對(duì)于采取的各個(gè)試樣液通過(guò)高效液相色譜法來(lái)定量藥物(羅匹尼羅)的濃度，求出每各時(shí)間透過(guò)皮膚的藥物的量，通過(guò)以下的式子算出藥物的最大透過(guò)速度(通量(Flux):μ g/cm2/hr):
[0078]通量(μ g/cm2/hr)=[藥物濃度(μ g/ml) X流量(ml) ] /貼附劑面積(cm2) /時(shí)間(hr)ο
[0079]此外，通過(guò)以下的式子算出從測(cè)定開(kāi)始24小時(shí)透過(guò)的藥物的合計(jì)質(zhì)量(累積透過(guò)量)相對(duì)于貼附劑制造時(shí)所含有的藥物的質(zhì)量(初期量)的比例(利用率:%):[0080]利用率(o/0)=[累積透過(guò)量(μg/cm2) / 初期量(μ g/cm2) ] X 100。
[0081]最大透過(guò)速度和利用率的值大的制劑被認(rèn)為是藥物的皮膚透過(guò)性優(yōu)異的制劑。
[0082]此外，將貼附劑直接或與脫氧劑(Ageless ZJ — 15PT，三菱力' ^化學(xué)社制)一起密封包裝在由加-々A制成的包裝袋內(nèi)，在60°C靜置2周(14天)進(jìn)行保存，使用保存后的貼附劑，除此以外，與上述同樣地操作，求出最大透過(guò)速度(通量)和利用率。
[0083](經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)試驗(yàn))
[0084]從剛制造后(從制造起72小時(shí)以內(nèi))的貼附劑采取6.25cm2作為試樣，在其中添加四氫呋喃I(xiàn)Oml并使粘著劑層溶解。在該溶液中添加50%甲醇水溶液以使總量為50ml后，通過(guò)過(guò)濾器過(guò)濾而獲得測(cè)定樣品。關(guān)于所得的測(cè)定樣品，使用高效液相色譜裝置((株)島津制作所制，柱:0DS柱，流動(dòng)相:IOmM壬烷磺酸鈉一 0.2%磷酸水溶液/甲醇(50/50 (體積比))，檢測(cè)波長(zhǎng):250nm)來(lái)進(jìn)行羅匹尼羅和未知化合物(羅匹尼羅類似物)的含量(質(zhì)量％)的測(cè)定。此外，通過(guò)以下的式子算出殘存藥物量(%):
[0085]殘存藥物量(%)=羅匹尼羅含量/ [羅匹尼羅含量+羅匹尼羅類似物合計(jì)含量]X 100。
[0086]此外，將貼附劑直接或與脫氧劑(Ageless ZJ — 15PT，三菱力' > 化學(xué)社制)一起密封包裝在由加-々A制成的包裝袋內(nèi)，在60°C靜置2周(14天)進(jìn)行保存，使用保存后的貼附劑，除此以外，與上述同樣地操作，進(jìn)行測(cè)定，求出殘存藥物量。
[0087](粘著劑層的凝集性評(píng)價(jià)試驗(yàn))
[0088]用手指用力按壓除去了剝離片的貼附劑的粘著劑層表面，目視觀察拉剝時(shí)手指上殘留的粘著基劑的量，按照以下`的基準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià):
[0089]A:粘著基劑沒(méi)有殘留，具有良好的凝集力
[0090]B:粘著基劑為稍微殘留的程度，具有凝集力
[0091]C:粘著基劑大量殘留,凝集力弱。
[0092](粘著劑層的粘著性評(píng)價(jià)試驗(yàn))
[0093]從剛制造后(從制造起72小時(shí)以內(nèi))的貼附劑除去剝離片，使用粘著性試驗(yàn)器(TAC - 2，RHESCA社制)，以不銹鋼探針在接觸時(shí)間lsec、測(cè)定速度5mm/sec的條件下測(cè)定粘性值(gF)。粘性值大的制劑被認(rèn)為是粘著性優(yōu)異的制劑。
[0094]此外，將貼附劑直接或與脫氧劑(Ageless ZJ — 15PT，三菱力' > 化學(xué)社制)一起密封包裝在由加-々A制成的包裝袋內(nèi)，在60°C靜置2周(14天)進(jìn)行保存，使用保存后的貼附劑，除此以外，與上述同樣地操作，求出粘性值。
[0095](血漿中羅匹尼羅濃度測(cè)定試驗(yàn))
[0096]首先，將測(cè)定帕金森病的治療中的血漿中羅匹尼羅濃度作為目的，將經(jīng)皮施與用的制劑(貼附劑)切斷成4cm2的大小，除去剝離片來(lái)對(duì)成人12人分別貼附，在I天(24小時(shí))期間，經(jīng)時(shí)地進(jìn)行采血。此外，經(jīng)口施與用的制劑為成人每一人施與(服用)2mg，在I天(24小時(shí))期間，經(jīng)時(shí)地進(jìn)行采血。接著，利用液相色譜-質(zhì)譜法來(lái)測(cè)定分別采血的血液的血漿中的藥物(羅匹尼羅)濃度(pg/ml)，求出測(cè)定的值的12人的平均值，設(shè)為血漿中羅匹尼羅濃度(pg/ml)。
[0097]此外，將測(cè)定下肢不寧綜合征的治療中的血漿中羅匹尼羅濃度作為目的，將經(jīng)皮施與用的制劑(貼附劑)切斷成Icm2的大小，除去剝離片來(lái)對(duì)成人12人分別貼附，在I天(24小時(shí))期間，經(jīng)時(shí)地進(jìn)行采血。接著，利用液相色譜-質(zhì)譜法來(lái)測(cè)定分別采血的血液的血漿中的藥物(羅匹尼羅)濃度(pg/ml)，求出測(cè)定的值的12人的平均值，設(shè)為血漿中羅匹尼羅濃度(pg/ml)。
[0098](血漿中羅匹尼羅濃度的反復(fù)施與模擬)
[0099]基于帕金森病和下肢不寧綜合征的治療中的血漿中羅匹尼羅濃度測(cè)定試驗(yàn)中所測(cè)定的各個(gè)結(jié)果，求出將經(jīng)皮施與和經(jīng)口施與分別以I天(24小時(shí))的間隔連續(xù)14次反復(fù)施與的情況下的血漿中羅匹尼羅濃度。
[0100](實(shí)施例1)
[0101]首先，使用混合機(jī)，將鹽酸羅匹尼羅10.0質(zhì)量份(換算成羅匹尼羅游離體為8.8質(zhì)量份)、氫氧化鈉(脫鹽劑)1.1質(zhì)量份、液體石蠟29.6質(zhì)量份、甲苯(溶劑)、苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物(SIS) (SIS5000，JSR社制)29.6質(zhì)量份、和脂環(huán)族烴樹(shù)脂29.6質(zhì)量份進(jìn)行混合，獲得粘著劑層組合物。在由通過(guò)有機(jī)硅進(jìn)行了脫模處理的膜(聚酯制)形成的剝離片上延展所得的粘著劑層組合物，通過(guò)干燥除去甲苯來(lái)形成粘著劑層。接著，在上述粘著劑層的與上述剝離片相反的面上疊層作為支持體層的膜(聚酯制)，從而獲得貼附劑。將上述粘著劑層組合物的組成(甲苯除外)示于表1中。另外，所得的貼附劑中，粘著劑層的厚度是使粘著劑層的每單位面積的質(zhì)量為100g/m2的厚度，鹽酸羅匹尼羅的換算成羅匹尼羅游離體的含量是上述粘著劑層的每單位面積為0.88mg/cm2。
[0102](實(shí)施例2、比較例I~2)
[0103]使粘著劑層組合物的組成為表1所示的組成，除此以外，與實(shí)施例1同樣地操作而獲得貼附劑。關(guān)于實(shí)施例1~2和比較例I~2中獲得的貼附劑，分別進(jìn)行皮膚透過(guò)試驗(yàn)和粘著劑層的凝集性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。將粘著劑層的凝集性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的結(jié)果與各實(shí)施例和比較例中的粘著劑層組合物的組成一起示于表1中，將皮膚透過(guò)試驗(yàn)的結(jié)果示于圖2中。
[0104][表 I]
【權(quán)利要求】
1.一種含有羅匹尼羅的貼附劑，其為具備粘著劑層和支持體層，且所述粘著劑層含有羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的含有羅匹尼羅的貼附劑，所述粘著劑層中的所述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的含量滿足下述兩個(gè)條件: 相對(duì)于所述粘著劑層的總質(zhì)量為5~13.2質(zhì)量％， 所述粘著劑層的每單位面積為0.12~2.7mg/cm2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有羅匹尼羅的貼附劑，所述粘著劑層的每單位面積的質(zhì)量為 25 ~200g/m2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含有羅匹尼羅的貼附劑，其用于帕金森病的治療，以羅匹尼羅的血漿中濃度成為500~18000pg/ml的方式施與。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含有羅匹尼羅的貼附劑，其用于下肢不寧綜合征的治療，以羅匹尼羅的血漿中濃度成為125~4500pg/ml的方式施與。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中的任一項(xiàng)所述的含有羅匹尼羅的貼附劑，所述粘著劑層進(jìn)一步含有相對(duì)于所述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的質(zhì)量100質(zhì)量份為5~50質(zhì)量份的選自芐醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基異山梨醇中的至少任一種化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中的任一項(xiàng)所述的含有羅匹尼羅的貼附劑，所述粘著劑層進(jìn)一步含有相對(duì)于所述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的質(zhì)量100質(zhì)量份為10~150質(zhì)量份的選自 肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂醇、甘油單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、月桂酸二乙醇酰胺中的至少任一種化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6中的任一項(xiàng)所述的含有羅匹尼羅的貼附劑，所述粘著劑層進(jìn)一步含有相對(duì)于所述粘著劑層的總質(zhì)量為15~35質(zhì)量％的橡膠系粘著劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1~7中的任一項(xiàng)所述的含有羅匹尼羅的貼附劑，所述粘著劑層進(jìn)一步含有相對(duì)于所述羅匹尼羅和/或其可藥用鹽的換算成羅匹尼羅游離體的摩爾數(shù)I摩爾為0.5~1.0摩爾的氫氧化鈉。
9.一種包裝體，權(quán)利要求1~8中的任一項(xiàng)所述的含有羅匹尼羅的貼附劑與脫氧劑一起被密封在包裝袋內(nèi)。
【文檔編號(hào)】A61P25/14GK103561737SQ201280026046
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2012年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月31日
【發(fā)明者】?jī)?nèi)田尚志, 高木祐香, 山口登志郎 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社