用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的協(xié)同的藥物組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于治療鱗狀細(xì)胞癌的藥物組合，所述藥物組合包含選自式（I）的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽的CDK抑制劑；和一種或多種選自索拉非尼、拉帕替尼、厄洛替尼、順鉑、5-氟尿嘧啶、多西他賽或西妥昔單抗的抗腫瘤藥或其在藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）時，所述藥物組合呈現(xiàn)協(xié)同作用。本發(fā)明還涉及一種包含所述組合的藥物組合物和使用治療上有效量的所述組合用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）的方法。
【專利說明】用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的協(xié)同的藥物組合
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物組合，該藥物組合包含選自式I (本文描述的)的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽的周期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑以及一種或多種用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)的抗腫瘤藥。當(dāng)用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)時，本發(fā)明的藥物組合呈現(xiàn)協(xié)同作用。因此，本發(fā)明涉及一種協(xié)同的藥物組合。本發(fā)明還涉及一種包含所述組合的藥物組合物，以及通過給予所述受試者所述藥物組合以治療受試者頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN) (squamous cell carcinoma of head and neck)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥是一組特征為細(xì)胞生長的異?？刂频募膊?。存在超過100種不同種類的癌癥，其通過開始時受影響的細(xì)胞的種類來分類，例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎(腎細(xì)胞)癌、白血病、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、非霍奇金(non-hodgkin’ s)淋巴瘤和黑素瘤以及頭和頸癌。鱗狀細(xì)胞癌占所有頭和頸癌癥的多于90%。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌構(gòu)成絕大多數(shù)頭頸部癌癥，并且在整個解剖學(xué)區(qū)域由粘膜表面引起。這些包括鼻腔、鼻側(cè)竇、口腔、鼻咽、口咽、咽下部和喉的腫瘤。
[0003]實(shí)際上，頭頸部癌(HNC)是世界上第六位最常見的癌，在全世界每年發(fā)病率>640，000例。多于90%的頭頸部癌癥為鱗狀組織學(xué)(HNSCC)。35%_45%的頭頸部癌患者最終由于他們的疾病而死亡。僅在美國，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌占所有惡性腫瘤的約4%。這相應(yīng)于估計(jì)每年每100，000個人中有17人患有新診斷的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(Jemal A, SiegelR，Ward E,等人，Cancer statistics, 2008, CA Cancer J.Clin.2008 年 3 月 _4 月；58 (2):71-96)。由于持續(xù)高的當(dāng)?shù)氐暮瓦b遠(yuǎn)的失敗率，以及第二初選(second primaries)的發(fā)生，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)仍 是具有挑戰(zhàn)的臨床問題。用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的一些分子標(biāo)靶的治療包括西妥昔單抗、貝伐單抗、厄洛替尼和呼腸孤病毒。最佳品質(zhì)數(shù)據(jù)得自西妥昔單抗，一種重組單克隆抗體，由于2006年比較放射治療加上西妥昔單抗相對單獨(dú)的放射治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的公布(“用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的放射療法加上西妥昔單抗”。N EnglJ Med2006 ；354(6):567-78)。另一個研究評價涉及使用順鉬的常規(guī)的化療加入西妥昔單抗相對單獨(dú)的順鉬的影響。該研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)的化療加入西妥昔單抗在存活或無疾病存活方面沒有改進(jìn)(J Clin Oncol.2005 ;23 (34):8646_54)。然而，在2007年3月完成的另一個研究發(fā)現(xiàn)在存活方面存在改進(jìn)。該研究被稱為EXTREME (在再發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭和頸癌的一線治療中的愛必妥(Erbitux))研究，其為歐洲多中心III階段試驗(yàn)。
[0004]此外，本領(lǐng)域充分建立CDK (周期素-依賴性蛋白激酶)抑制劑對于特征為過度的細(xì)胞生長的疾病的抗增殖治療是有用的，該疾病例如涉及不希望的白細(xì)胞的增殖的癌癥和免疫學(xué)病癥。PCT專利公布號為W02004-004632 (美國專利7，271，193)中描述了可用作CDK抑制劑的黃酮衍生物，該專利申請具體涉及用于抑制周期素-依賴性蛋白激酶的化合物、它們的制備過程、抑制周期素-依賴性蛋白激酶和抑制細(xì)胞增殖的方法、所述化合物在治療包括癌癥的增殖性病癥中的用途。PCT公布的申請?zhí)朩02005-053699(美國專利7，772，207)涉及一種包含⑶K抑制劑和1- (2-C-氰基-2- 二氧基-對-D-阿拉伯糖基-戊糖呋喃糖基)-N4-棕櫚?；奏せ蚱浯x物的藥物產(chǎn)物，作為組合的制備物，用于同時、順序或單獨(dú)給予。PCT公布的申請?zhí)朩02008-122779(美國專利申請公布2010-0143350)描述了 CDK抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑的組合及其在治療增殖性病癥中的應(yīng)用。PCT公布的申請?zhí)朩02008-139271 (美國專利申請公布2010-0305057)涉及一種藥物組合，該藥物組合包含選自紫杉醇、多西他賽、多柔比星或吉西他濱的細(xì)胞毒素的抗腫瘤藥和用于治療癌癥的至少一種周期素依賴性蛋白激酶(⑶K)抑制劑。PCT公布的申請?zhí)朩02010-128443描述了一種用于治療癌癥的組合，其中，該組合包含放射和至少一種周期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑或其在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0005]雖然抗癌藥的組合已經(jīng)被證明在各種癌癥治療方案包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)中具有顯著的進(jìn)步，但是對于改進(jìn)SCCHN的治療的藥物治療仍存在若干不滿足的要求和空間，其表現(xiàn)為難以治療或者對使用常規(guī)抗腫瘤藥的治療已顯示抗性。更特別是，開發(fā)新的組合方案來遞送具有不同作用機(jī)理的已知的抗癌藥將代表本領(lǐng)域的重要進(jìn)步。雖然涉及具有不同作用機(jī)理的抗癌藥的組合的方案在一些組合的情況下可能起作用，但是采用相同的方式對于抗癌藥的其它組合也可能不起作用，而且這樣的組合可能不總是導(dǎo)致具有有利的治療效果的組合。然而，本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，包含周期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑和一種或多種抗腫瘤藥的抗癌藥的藥物組合提供比當(dāng)單獨(dú)使用CDK抑制劑或抗腫瘤藥用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)時更大的療效。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了一種用于治療頭頸部(SCCHN)鱗狀細(xì)胞癌的藥物組合，該組合包含選自式(I)的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽的周期素依賴性蛋白激酶(⑶K)抑制劑以及一種或多種抗腫瘤藥。
[0007]在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)的藥物組合物，該藥物組合物包含選自式(I)的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物(solvate)的周期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑和一種或多種抗腫瘤藥的組合以及至少一種在藥學(xué)上可接受的載體。
[0008]在另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療受試者頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)的方法，該方法包括給予受試者治療上有效量的選自式(I)的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽的周期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑與治療上有效量的一種或多種抗腫瘤藥組合。
[0009]根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)的藥物組合；該組合包含治療上有效量的選自式(I)的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽的周期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑以及治療上有效量的一種或多種抗腫瘤藥，其中，所述組合呈現(xiàn)協(xié)同的效果。
[0010]在又一方面，本發(fā)明涉及一種試劑盒，該試劑盒包含選自式(I)的化合物的周期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑和一種或多種抗腫瘤藥；其中，所述試劑盒還可以包括包含引導(dǎo)使用聯(lián)合的治療作為用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的方法的印刷的說明的包裝插入物。
[0011]由以下詳細(xì)說明，本發(fā)明的其它方面和適用性的進(jìn)一步的范圍將變得顯而易見?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0012]圖1a為在SCC25細(xì)胞中給藥索拉非尼和拉帕替尼的百分比抑制結(jié)果的圖解表示。
[0013]圖1b為在SCC25細(xì)胞中給藥化合物A和化合物B的百分比抑制結(jié)果的圖解表示。
[0014]圖2a為在Detroit-562細(xì)胞中給藥索拉非尼和拉帕替尼的百分比抑制結(jié)果的圖
解表示。
[0015]圖2b為在Detroit-562細(xì)胞中給藥化合物A和化合物B的百分比抑制結(jié)果的圖
解表示。
[0016]圖3a為在FADU細(xì)胞中給藥索拉非尼和拉帕替尼的百分比抑制結(jié)果的圖解表示。
[0017]圖3b為在FADU細(xì)胞中給藥化合物A和化合物B的百分比抑制結(jié)果的圖解表示。
[0018]圖4a為在Detroit-562細(xì)胞中給藥厄洛替尼的百分比抑制結(jié)果的圖解表示。
[0019]圖4b為在FADU細(xì)胞中給藥厄洛替尼的百分比抑制結(jié)果的圖解表示。
[0020]圖5a為在Detroit-562細(xì)胞中給藥順鉬、5-氟尿嘧啶和多西他賽的百分比抑制結(jié)果的圖解表示。
[0021]圖5b為在FADU細(xì)胞中給藥順鉬、5_氟尿嘧啶和多西他賽的百分比抑制結(jié)果的圖
解表示。
`[0022]圖6a為在SCC-25細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A和索拉非尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0023]圖6b為在SCC-25細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物B和索拉非尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0024]圖7a為在Detroit-562細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A和索拉非尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0025]圖7b為在Detroit-562細(xì)胞中表示單一和聯(lián)合給藥化合物B和索拉非尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0026]圖8a為在FADU細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A和索拉非尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0027]圖8b為在FADU細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物B和索拉非尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0028]圖9a為在SCC-25細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A和拉帕替尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0029]圖9b為在SCC-25細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物B和拉帕替尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0030]圖1Oa在Detroit-562細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A和拉帕替尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0031]圖1Ob為在Detroit-562細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物B和拉帕替尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0032]圖1la為在FADU細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A和拉帕替尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0033]圖1lb為在FADU細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物B和拉帕替尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。[0034]圖12a為在Detroit-562細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A和厄洛替尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0035]圖12b為在FADU細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A和厄洛替尼的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0036]圖13a為在Detroit-562細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A、順鉬和5_FU的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0037]圖13b為在FADU細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A、順鉬和5_氟尿嘧啶的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0038]圖14a為在Detroit-562細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A、多西他賽、順鉬和5_FU的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0039]圖14b為在FADU細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥化合物A、多西他賽、順鉬和5_FU的百分比細(xì)胞毒性結(jié)果的圖解表示。
[0040]圖15a為在SCC-25細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥索拉非尼和化合物A的半胱天冬酶3的活化作用的圖解表示。
[0041]圖15b為在SCC-25細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥索拉非尼和化合物B的半胱天冬酶3的活化作用的圖解表示。
[0042]圖16a為在SCC-25細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥拉帕替尼和化合物A的半胱天冬酶3的活化作用的圖解表示。
[0043]圖16b為在SCC- 25細(xì)胞中單一和聯(lián)合給藥拉帕替尼和化合物B的半胱天冬酶3的活化作用的圖解表示。
[0044]圖17a為在FaDu移植瘤(FaDu xenografts)中經(jīng)單一和聯(lián)合給藥化合物A、順鉬和西妥昔單抗治療的體重特性的圖解表示。
[0045]圖17b為在FaDu移植瘤中經(jīng)單一和聯(lián)合給藥化合物A、順鉬和西妥昔單抗治療的腫瘤生長抑制的圖解表示。
【具體實(shí)施方式】
[0046]本發(fā)明包括用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)的藥物組合，該藥物組合包含選自式(I)的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽的周期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑(如本文描述的)和一種或多種抗腫瘤藥，其中，所述組合呈現(xiàn)協(xié)同的效果。
[0047]根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)的藥物組合物，該藥物組合物包含治療上有效量的選自式(I)的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽的周期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑以及一種或多種抗腫瘤藥和任選的在藥學(xué)上可接受的載體。
[0048]本發(fā)明還提供了一種用于治療受試者頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的方法，該方法包括給予所述受試者治療上有效量的選自式(I)的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的CDK抑制劑(如本文描述的)；以及治療上有效量的一種或多種選自由索拉非尼、拉帕替尼、厄洛替尼、順鉬、5-氟尿嘧啶和多西他賽組成的組的抗腫瘤藥或其在藥學(xué)上可接受的鹽；其中，包含在該組合中的所述CDK抑制劑和所述抗腫瘤藥同時或順序給予。
[0049]除非另外說明，在上文和下文中使用的通用術(shù)語在本公開的文本內(nèi)優(yōu)選具有以下含義。因此，以下提供用于本發(fā)明的文本的通用術(shù)語的含義:[0050]除非上下文明確另外說明，否則單數(shù)形式“一個”、“一”和“該”包括復(fù)數(shù)對象。
[0051]本文使用的短語“周期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑”或“CDK抑制劑”是指針對一種或多種已知的周期素依賴性蛋白激酶呈現(xiàn)活性的化合物。在本發(fā)明的文本中，CDK抑制劑為在PCT公布的申請?zhí)枮閃02004004632中公開的吡咯烷取代的黃酮化合物，該申請的全文通過引用而結(jié)合到本申請中。根據(jù)本發(fā)明的CDK抑制劑特別選自如本文以下描述的式I的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。此外，本文使用的術(shù)語“CDK抑制劑”可以指式I的化合物和/或式I的化合物在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0052]術(shù)語“抗腫瘤藥”與“化療藥”或“抗癌藥”同義，是指通過抑制或預(yù)防瘤的生長而起作用的治療藥。術(shù)語“抗腫瘤藥”或“抗癌藥”通常是指預(yù)防癌細(xì)胞增殖的化合物(即，抗增殖劑)。通常，抗腫瘤藥分為兩類:抗增殖細(xì)胞毒素劑和抗增殖細(xì)胞抑制劑。細(xì)胞毒素劑通過如下預(yù)防癌細(xì)胞增殖:(I)干擾細(xì)胞復(fù)制DNA的能力；以及(2)在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和/或凋亡。細(xì)胞抑制劑經(jīng)由調(diào)節(jié)、干擾或抑制調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程起作用。
[0053]短語“在藥學(xué)上可接受的鹽”是指式I的化合物(如本文描述的)和抗腫瘤藥的酸加成鹽，其中，該酸選自無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸；或有機(jī)酸，例如苯磺酸、馬來酸、草酸、富馬酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和馬來酸。
[0054]本文使用的術(shù)語“組合”或“藥物組合”是指聯(lián)合給予抗癌藥，即選自式I表示的化合物的CDK抑制劑，和一種或多種通過抑制或預(yù)防瘤生長而起作用的抗腫瘤藥，或者同時獨(dú)立給予或在特別地允許組合搭檔顯示協(xié)同的效果的時間間隔內(nèi)分別給予抗癌藥，即選自式I表示的化合物的CDK抑制劑，和選自細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒素劑的抗腫瘤藥。
[0055]本文使用的術(shù)語“協(xié)同的”或“協(xié)同作用”是指包括在本發(fā)明中的抗癌藥的組合實(shí)現(xiàn)的效果大于由使用抗癌藥，即式(I)的CDK抑制劑，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、抗腫瘤藥或其在藥學(xué)上可接受的鹽作為單`一療法得到的效果的總和。有利地，這樣的協(xié)同作用在相同劑量下提供更大的療效，和/或預(yù)防或延遲多種藥物抗性的累積。
[0056]本文使用的涉及治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的術(shù)語“治療上有效量”是指能夠在接受本發(fā)明的組合的受試者中實(shí)行一種或多種以下效果的量:(i)在一定程度上抑制腫瘤生長，包括減慢和完全阻止生長；(ii)減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量；(iii)減小腫瘤尺寸；(iv)抑制(即減少、減慢或完全停止)腫瘤細(xì)胞浸入末梢器官；(V)抑制(即減少、減慢或完全停止)轉(zhuǎn)移；(vi)增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，其可以但不是必須導(dǎo)致腫瘤退化；和/或(vii)在一定程度上緩解一種或多種與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)結(jié)合的癥狀。
[0057]本文使用的術(shù)語“受試者”是指為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。在本發(fā)明的文本中，術(shù)語受試者可以與術(shù)語“患者”互換使用。
[0058]本文使用的術(shù)語“同時”是指兩種或更多種治療劑(抗癌藥)同時給予，“順序”是指兩種或更多種治療劑可以在相同的時間框內(nèi)在治療上起作用，而“單獨(dú)地”是指在給予一種劑與另一種之間的間隔顯著，即，當(dāng)給予第二劑時，第一給予劑可能不再以治療上有效量存在于血流中。
[0059]本文使用的術(shù)語“半胱天冬酶3活性”適用于提高癌細(xì)胞的凋亡。
[0060]術(shù)語“凋亡”是指一種類型的細(xì)胞死亡，其中在該細(xì)胞中一系列分子步驟導(dǎo)致其死亡。這是身體去掉不必要的或異常的細(xì)胞的正常的方式。凋亡過程可以在癌細(xì)胞中被阻斷。也稱為程序化細(xì)胞死亡。(癌癥術(shù)語詞典，國家癌癥研究所)。術(shù)語“提高凋亡”定義為提高程序化細(xì)胞死亡率，即，與暴露(接觸)單獨(dú)的抗腫瘤藥或單獨(dú)的CDK抑制劑相比，更多的細(xì)胞被誘導(dǎo)至死亡過程。
[0061]短語“在藥學(xué)上可接受的載體”是指一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的崩解劑、粘合劑、賦形劑、潤滑劑等。
[0062]在本發(fā)明中，提供了一種用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)的抗癌藥的藥物組合。本發(fā)明人已進(jìn)行外延的研究來開發(fā)抗癌藥的藥物組合，并且實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的協(xié)同的藥物組合。已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)時，包含選自式I的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽的周期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑和一種或多種抗腫瘤藥的藥物組合呈現(xiàn)協(xié)同的效果。
[0063]CDK抑制劑為抑制周期素依賴性蛋白激酶的吡咯烷取代的黃酮化合物。用于本發(fā)明的藥物組合的CDK抑制劑選自如本文以下描述的式I的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。式I的化合物為可抑制許多癌細(xì)胞的增殖的有前途的CDK抑制劑。如上文說明的，式(I)的CDK抑制劑可以以它們在藥學(xué)上可接受的鹽的形式被使用。包括在術(shù)語“在藥學(xué)上可接受的鹽”中的鹽是指本發(fā)明的化合物的非毒性的鹽。代表性的鹽包括但不限于乙酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、氯化物、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、甲基磺酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。式(I)的化合物的優(yōu)選的鹽包括鹽酸鹽、甲磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
[0064]在一種實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的藥物組合的CDK抑制劑選自以下式I表不的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，
[0065]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合在治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的應(yīng)用，其中，所述藥物組合包含選自式I的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的CDK抑制劑；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，苯基被I個、2個或3個相同或不同的選自以下的取代基取代:氯、溴、氟或碘、C1-C4-烷基或三氟甲基；或其在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，苯基被氯取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合的應(yīng)用，其中，式I的化合物為(+)_反式-2-(2-氯-苯基)-5，7- 二羥基-8-(2-羥基-甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-色烯-4-酮鹽酸鹽(化合物A)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，苯基為被2個不同的選自氯和三氟甲基的取代基取代的取代的基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合的應(yīng)用，其中，式I的化合物為(+)_反式-3-[2[(2-氯-4-三氟甲基-苯基)_5，7- 二羥基-8-(2-羥基甲基-1-甲基-吡咯燒-3-基)-色烯-4-酮鹽酸鹽(化合物B)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的藥物組合的應(yīng)用，其中，所述抗腫瘤藥為索拉非尼。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的藥物組合的應(yīng)用，其中，所述抗腫瘤藥為拉帕替尼。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的藥物組合的應(yīng)用，其中，所述抗腫瘤藥為厄洛替尼。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的藥物組合的應(yīng)用，其中，所述抗腫瘤藥為順鉬和5-氟尿嘧啶。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求ι-?ο中任意一項(xiàng)所述的藥物組合的應(yīng)用，其中，所述藥物組合還包含放射。
12.一種藥物組合物，所述組合物包含選自式I的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的CDK抑制劑以及一種或多種選自索拉非尼、拉帕替尼、厄洛替尼、順鉬、5-氟尿嘧啶、多西他賽或西妥昔單抗或其在藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種的抗腫瘤藥與在藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。
13.一種用于治療受試者頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的方法，該方法包括給予所述受試者治療上有效量的選自式I的化合物的CDK抑制劑或其在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；以及治療上有效量的一種或多種選自索拉非尼、拉帕替尼、厄洛替尼、順鉬、5-氟尿嘧啶、多西他賽或西妥昔單抗中的抗腫瘤藥組合；
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，式I的化合物為(+)-反式-2-(2-氯-苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥基-甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-色烯-4-酮鹽酸鹽(化合物A)。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，式I的化合物為(+)-反式-3-[2[(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5，7- 二羥基-8-(2-羥基甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)_色烯-4-酮鹽酸鹽(化合物B)。`
16.根據(jù)前述權(quán)利要求13-15中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述抗腫瘤藥為索拉非尼。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求13-15中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述抗腫瘤藥為拉帕替尼。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求13-15中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述抗腫瘤藥為厄洛替尼。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求13-15中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述抗腫瘤藥為順鉬和5-氟尿嘧啶。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求13-15中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法還包括給予放射。
【文檔編號】A61K31/4412GK103561734SQ201280025945
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月31日
【發(fā)明者】V·阿嘎沃爾, A·巴拉克里什南, G·派力亞薩麥 申請人:皮拉馬爾企業(yè)有限公司