二(氟烷基)-1,4-苯二氮雜*酮化合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明披露式(I)化合物或其前藥；其中：R1為-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2為-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3為H或-CH3；各Ra獨(dú)立地為F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3；且z為0、1或2。也披露使用這種化合物抑制洛奇蛋白受體的方法，和包含這種化合物的藥物組合物。這些化合物適用于治療、預(yù)防或減緩多種治療領(lǐng)域中的疾病或障礙(諸如癌癥)的進(jìn)展。
【專(zhuān)利說(shuō)明】二(氟烷基)-1,4-苯二氮雜蕈酮化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明大體涉及適用作洛奇蛋白(Notch)抑制劑的苯并二氮雜--酮化合物。本發(fā)
明進(jìn)一步涉及藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物，適用于治療與洛奇蛋白路徑有關(guān)的病癥(諸如癌癥和其它增殖性疾病)。
【背景技術(shù)】
[0002]洛奇蛋白信號(hào)傳導(dǎo)涉及多個(gè)細(xì)胞過(guò)程，諸如細(xì)胞命運(yùn)特異化(celI fatespecification)、分化、增殖、細(xì)胞凋亡和血管生成。(Bray, Nature Reviews MolecularCell Biology, 7:678-689(2006) ；Fortini, Developmental Cell 16:633-647(2009))。洛奇蛋白為單次雜二聚跨膜分子。洛奇蛋白家族包括4種受體，即洛奇蛋白I至4，其在結(jié)合至DSL家族的配體(Delta_likel、3、4和Jaggedl和2)后活化。
[0003]洛奇蛋白的活化和成熟需要一系列加工步驟，包括由Y分泌酶介導(dǎo)的蛋白水解裂解步驟，Y分泌酶為含有早老素I (Presenilinl)或早老素2 (Presenilin2)、呆蛋白(nicastrin)、APHl和PEN2的多蛋白復(fù)合物。在洛奇蛋白裂解后，洛奇蛋白細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NI⑶)自膜釋放。釋放的NI⑶移位至核中，在核中其與CSL家族成員(RBPSUH、“無(wú)毛抑制子(suppressor of hairless) ”和LAG1)協(xié)力充當(dāng)轉(zhuǎn)錄活化因子。洛奇蛋白目標(biāo)基因包括HES家族成員，諸如HES-1。HES-1充當(dāng)諸如HERPl (也稱(chēng)為HEY2)、HERP2 (也稱(chēng)為HEY1)和HATHl (也稱(chēng)為AT0H1)的基因的轉(zhuǎn)錄抑制因子。
[0004]洛奇蛋白路徑異?；罨瘯?huì)促進(jìn)腫瘤形成。洛奇蛋白信號(hào)傳導(dǎo)活化涉及各種實(shí)體腫瘤(包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌)和血液腫瘤(諸如白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤)的發(fā)病機(jī)制。洛奇蛋白抑制的作用和其在治療各種實(shí)體和血液腫瘤中的效用描述于Miele, L.等人，Current Cancer DrugTargets, 6: 313-323 (2006) ；Bolos, V.等人，Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007)；Shih, 1.-M.等人，Cancer Research, 67: 1879-1882 (2007) ；Yamaguchi, N.等人，Cancer Research, 68: 1881-1888 (2008) ；Mi eIe, L., Expert ReviewAnt1-cancer Therapy, 8: 1197-1201 (2008) ；Purow,B., Current PharmaceuticalBiotechnology, 10:154-160 (2009) ；Nefedova, Y.等人，Drug ResistanceUpdates, 11:210-218(2008) ；Dufraine, J.等人，Oncogene, 27:5132-5137 (2008);和Jun, Η.T.等人，Drug Development Research, 69:319-328 (2008)中。
[0005]仍需要適用作洛奇蛋白抑制劑且具有足夠代謝穩(wěn)定性以提供有效量的藥物暴露的化合物。此外，仍需要適用作洛奇蛋白抑制劑且可口服或靜脈內(nèi)給予患者的化合物。
[0006]美國(guó)專(zhuān)利7，053, 084B1披露適用于治療神經(jīng)障礙(諸如阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease))的丁二酰氨基苯并二氮雜攀化合物。所述參考文獻(xiàn)披露，這些丁二酰氨基苯并二氮雜革化合物抑制Y分泌酶活性和與類(lèi)淀粉蛋白的神經(jīng)沉積物形成有關(guān)的類(lèi)淀粉前體蛋白的加工 。所述參考文獻(xiàn)未披露這些化合物用于治療諸如癌癥的增殖性疾病的用途。
[0007]本發(fā)明 申請(qǐng)人:已發(fā)現(xiàn)具有作為洛奇蛋白抑制劑的活性且在靜脈內(nèi)給藥或口服給藥后具有足夠代謝穩(wěn)定性以提供有效量的藥物暴露的有效化合物。提供這些化合物以適用作具有對(duì)可用藥性而言重要的合乎需要的穩(wěn)定性、生物可用率、治療指數(shù)和毒性值的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明通過(guò)提供適用作洛奇蛋白信號(hào)傳導(dǎo)路徑的選擇性抑制劑的二(氟烷基)-1，4_苯并二氮雜:擧酮化合物(包括其前藥)來(lái)滿(mǎn)足上述需要。
[0009]本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體；和至少一種式(I)化合物或其前藥。
[0010]本發(fā)明也提供治療與洛奇蛋白受體的活性有關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方法包含給予哺乳動(dòng)物患者式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥。
[0011]本發(fā)明也提供制備式(I)化合物或其前藥的方法和中間體。
[0012]本發(fā)明也提供用于療法中的式(I)化合物或其前藥。
[0013]本發(fā)明也提供式(I)化合物或其前藥用于制造用于治療癌癥的藥物的用途。
[0014]式(I)化合物和包含這種化合物的組合物為洛奇蛋白抑制劑且可用于治療、預(yù)防或治愈各種洛奇蛋白受體相關(guān)病癥。包含這些化合物的藥物組合物適用于治療、預(yù)防或減緩多種治療領(lǐng)域中的疾病或障礙(諸如癌癥)的進(jìn)展。
[0015]本發(fā)明的這些和其它特征將隨著披露內(nèi)容繼續(xù)而以展開(kāi)形式闡述。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0016]通過(guò)參考下文所述的附圖來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
[0017]圖1展示實(shí)施例1化合物的N-1形式的實(shí)驗(yàn)(在約25°C )和模擬(在約25°C )PXRD 圖(CuKoa=l,5418A)e
[0018]圖2展示實(shí)施例1化合物的A-2形式的實(shí)驗(yàn)(在約25V )和模擬(在約25V )PXRD 圖(CuKa λ=1,5418 Α)β
[0019]圖3展示實(shí)施例1化合物的ΕΑ-3形式的實(shí)驗(yàn)(在約25°C )和模擬(在約25°C )PXRD 圖(CuKct λ= 1.5418 Α)?
[0020]圖4展示實(shí)施例1化合物的THF-2形式的實(shí)驗(yàn)(在約25°C )和模擬(在約_50°C )PXRD 圖(CuKa λ=1.5418 A)。
[0021]圖5展示實(shí)施例2化合物的M2-1形式的實(shí)驗(yàn)(在約25°C )和模擬(在約25°C )PXRD S! CuKa λ=1.54181)=
[0022]圖6展示實(shí)施例1針對(duì)TALLl人類(lèi)T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞性白血病的抗腫瘤功效。各符號(hào)表示一組8只小鼠的中值腫瘤負(fù)荷。(.)對(duì)照組；(□)實(shí)施例l，5mg/kg/adm，QDX3, IV。
[0023]圖7展示實(shí)施例2對(duì)T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞性白血病細(xì)胞系TALLl的體內(nèi)抗腫瘤活性。各符號(hào)表示一組8只小鼠的中值腫瘤負(fù)荷。(.)對(duì)照組；(Λ )實(shí)施例2，12mg/kg，QDX 15 ; ( )實(shí)施例 2，6mg/kg，QDX 15 ;()實(shí)施例 2，3mg/kg, QDX 15 ；( A)實(shí)施例 2，1.5mg/kg, QDX 15 ；(o)實(shí)施例 2,0.75mg/kg，QDX 15。
[0024]圖8展示實(shí)施例2對(duì)人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-157的體內(nèi)抗腫瘤活性。各符號(hào)表示一組8只小鼠的中值腫瘤負(fù)荷。(ο)對(duì)照組；(▲)實(shí)施例2，24mg/kg;(_)實(shí)施例2,18mg/kg ； (.)實(shí)施例 2,12mg/kg。
[0025]圖9展示實(shí)施例1與達(dá)沙替尼(dasatinib)的組合化學(xué)療法對(duì)ALL-SIL T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞性白血病的協(xié)同抗腫瘤功效。各符號(hào)表示一組8只小鼠的中值腫瘤負(fù)荷。(.)對(duì)照組;(?)實(shí)施例1,3.75mg/kg/adm,每周QDX3,并維持7周,PO ； ( )達(dá)沙替尼，IOmg/kg/adm, QDX49, PO ； ( □)實(shí)施例 1,3.75mg/kg/adm,每周 QDX 3，并維持 7 周，PO+達(dá)沙替尼，10mg/kg/adm, QDX49, PO。當(dāng)在同一天給予時(shí),大約同時(shí)給予兩種藥劑(實(shí)施例1在達(dá)沙替尼之前I小時(shí)以?xún)?nèi)給予)。
[0026]圖10展示實(shí)施例1與達(dá)沙替尼的組合化學(xué)療法對(duì)ALL-SILT細(xì)胞淋巴母細(xì)胞性白血病的協(xié)同抗腫瘤功效。各符號(hào)表示一組8只小鼠的中值腫瘤負(fù)荷。(.)對(duì)照組；(?)實(shí)施例 1,7.5mg/kg/adm,每周 QDX 3,并維持 7 周,PO ; ( )達(dá)沙替尼，IOmg/kg/adm, QDX49,PO ； ( □)實(shí)施例 1,7.5mg/kg/adm,每周 QDX 3,并維持 7 周，PO+ 達(dá)沙替尼，I Omg/kg/adm,QDX49，P0。當(dāng)在同一天給予時(shí)，大約同時(shí)給予兩種藥劑(實(shí)施例1在達(dá)沙替尼之前I小時(shí)以?xún)?nèi)給予)。
[0027]圖11展示實(shí)施例1與紫杉醇的組合化學(xué)療法對(duì)MDA-MB-468人類(lèi)乳腺癌的協(xié)同抗腫瘤功效。各符號(hào)表示一組8只小鼠的中值腫瘤負(fù)荷。(.)對(duì)照組；(?)紫杉醇，12mg/kg/adm, Q7DX6, IV ； ( A )實(shí)施例 1,3.75mg/kg/adm,每周 QDX 3,并維持 7 周,PO ; ( □)實(shí)施例I與紫杉醇的組合。
[0028]圖12展示實(shí)施例1與紫杉醇的組合化學(xué)療法對(duì)MDA-MB-468人類(lèi)乳腺癌的協(xié)同抗腫瘤功效。各符號(hào)表示一組8只小鼠的中值腫瘤負(fù)荷。(.)對(duì)照組；(?)紫杉醇，12mg/kg/adm, Q7DX6, IV ; ( ▲)實(shí)施例 1,7.5mg/kg/adm,每周 QDX 3,并維持 7 周，PO ; ( □)實(shí)施例I與紫杉醇的組合。
[0029]圖13展示實(shí)施例1與他莫西芬的組合化學(xué)療法對(duì)MCF7人類(lèi)乳腺癌的協(xié)同抗腫瘤功效。各符號(hào)表示一組8只小鼠的中值腫瘤負(fù)荷。(.)對(duì)照組；()他莫西芬，20mg/kg/adm, Q2DX 12, IP ； ( ?)實(shí)施例 1,3.75mg/kg/adm,每周 QDX 3，并維持 3 周，PO ; ( □)實(shí)施例1與他莫西芬的組合。
[0030]圖14展示實(shí)施例1與他莫西芬的組合化學(xué)療法對(duì)MCF7人類(lèi)乳腺癌的協(xié)同抗腫瘤功效。各符號(hào)表示一組8只小鼠的中值腫瘤負(fù)荷。(.)對(duì)照組；()他莫西芬，20mg/kg/adm, Q2DX 12, IP ； ( ?)實(shí)施例 1,7.5mg/kg/adm,每周 QDX 3,并維持 3 周,PO ; ( □)實(shí)施例I與他莫西芬的組合。
[0031]圖15展示實(shí)施例1與地塞米松(Dexa)的組合化學(xué)療法對(duì)人類(lèi)T-ALL白血病異種移植物HPB-ALL的協(xié)同抗腫瘤功效。各符號(hào)表不一組6至8只小鼠的中值腫瘤負(fù)荷。(.)對(duì)照組;(?)地塞米松，7.5mg/kg/adm, QDX 14, IP ； ( Δ )實(shí)施例 1,3.75mg/kg/adm,每周QDX 3，并維持3周，PO ; ( □)實(shí)施例1與地塞米松的組合。
[0032]圖16展示實(shí)施例1與卡鉬的組合化學(xué)療法對(duì)PA-1人類(lèi)卵巢畸胎癌的協(xié)同抗腫瘤功效。各符號(hào)表示一組8只小鼠的中值腫瘤負(fù)荷。(.)對(duì)照組；(□)卡鉬，90mg/kg/adm, Q7DX3, IV ； ( Δ )實(shí)施例 1，lmg/kg/adm，QDX21，PO ; ( ?)實(shí)施例1 與卡鉬的組合?！揪唧w實(shí)施方式】
[0033]本發(fā)明的第一方面提供式(I)化合物或其前藥，所述式(I)為:
[0034]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴化合物，
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中:
R1 為-CH2CF3 或-CH2CH2CF3 ;且
R2 為-CH2CF3 或-CH2CH2CF315
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中: z為O或I。
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中:
R1 為-CH2CH2CF3 ;且
R2 為-CH2CH2CF315
5.如權(quán)利要求4的化合物，其中: z為O或I。
6.如權(quán)利要求1的化合物，其中: z為I或2。
7.如權(quán)利要求1的化合物，其選自:(2R，3S)-N-((3S)-1-甲基_2_氧代-5-苯基-2，3- 二氫-1H-1, 4-苯并二氮雜 xjl -3-基)-2, 3- 二(3，3, 3- 二氟丙基)丁二酸胺(I)；(2R, 3S) -N- ((3S) ~2~ 氧代 _5-苯基-2，3~ 二氧-1H-1, 4~ 苯并二氣雜ijL _3~ 基)-2，3~ _.(3，3，3-二氟丙基)丁二酰胺(2) ; (2R, 3S)-N-((3S)_1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫!4-苯并二氣雜」丨? _3_基)-2- (2，2，2_ 二氣乙基)-3- (3，3，3- 二氣丙基)丁二酰胺⑶；(2R，3S)-N-((3S)-1-甲基 _2_ 氧代-5-苯基-2，3- 二氫-1H-1，4-苯并二氮雜單_3_基)-3- (2，2，2- 二氟乙基)-2- (3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺⑷；(2R, 3S) -N- ((3S) -1- (2H3)甲基 _2_ 氧代-5-苯基-2，3- 二氧-1H-1, 4-苯并二氣雜草-3-基)-2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酸胺(5) ； (2R, 3S) -N- ((3S) -rJ-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3- 二氧-1H-1, 4-苯并二氣雜i|1-3-基)-2, 3- 二(3，3, 3- 二氣丙基)丁二酰胺(6) ;(2R，3S)-N-((3S)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓-3-基)-2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酸胺(7)；(2R，3S) -N-((3S) -8-氟-1-甲基 _2_ 氧代-5-苯基-2，3- 二氫-1H-1，4-苯并二氮雜草-3-基)_2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺(8) ； (2R，3S)-N-((3S)_7-甲氧基-1-甲基 ~2~ 氧代 _5_ 苯基-2，3_ _氧-1H-1, 4-苯并一氣雜卓-3-基)-2，3- 一 (3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺(9) ； (2R，3S) -N- ((3S) ~7~ 氟-1-甲基 _2_ 氧代-5-苯基-2，3- 二氫-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)_2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酸胺(10)；(2R，3S) -N- ((3S) -8-氣-1-甲基 _2-氧代 _5-苯基-2，3- 一氫^ -1H-1，4-苯并一氣雜.-3-基)_2，3- 二(3，3，3- 二氟 丙基)丁二酰胺(11) ； (2R，3S)-N-((3S)_9-甲氧基 _2_ 氧代_5_苯基-2，3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜片1-3-基)-2，3-二(3，3，3-二氟丙基)丁二酰胺(12) ； (2R，3S)-N-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3- 二氫-1H-1，4-苯并二氮雜草-3-基)-2，3_ 二 (3，3，3-三氟丙基)丁二酰胺(13) ; (2R，3S)-N-((3S)_7-甲氧基 _2_ 氧代 _5-苯基-2，3- 一氫^ -1H-1，4-苯并一氣雜? -3-基)-2，3- 一(3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺(14) ； (2R，3S)-N-((3S)_8-氰基-9-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜_.拳,-3-基)_2，3-二(3，3，3-二氟丙基)丁二酰胺(15)； (2R，3S) -N- ((3S) -8，9- 二氯-2-氧代-5-苯基-2，3- 二氫-1H-1，4-苯并二氮雜草-3-基)_2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺(16) ； (2R，3S)-N-((3S)_9-氟-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜 -3-基)-2，3-二(3，3，3-二氟丙基)丁二酉先胺(17) ； (2R，3S) -N- ((3S) -9-氯-2-氧代-5-苯基-2，3- 二氫-1Η-1，4-苯并二氮雜萆-3-基)-2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酉先胺(18) ； (2R，3S) -N- ((3S) ~2~ 氧代-5-苯基 _2，3- 一氫^ -1Η-1，4-苯并一氣雜1:|1-3-基)-3- (4，4，4- 二氣丁基)~2~ (3，3，3- 二氣丙基)丁二酰胺(19) ;(2R，3S)-Nl-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜中._3_基)-3_(4，4，4- 二氟丁基)-2_(3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺(20);和(2R，3S) -N- ((3S) -9- ((2-甲氧基乙基)氣基)~2~ 氧代 _5-苯基-2，3-—?dú)?1H-1，4-苯并二氮雜卓-3-基)-2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酸胺(21)。
8.如權(quán)利要求1的化合物，其選自:
9.如權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物為:
10.如權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物呈結(jié)晶形式N-1，其特征在于以下中的一個(gè):a)模擬粉末X射線(xiàn)衍射圖實(shí)質(zhì)上如圖1所示和/或觀測(cè)PXRD圖實(shí)質(zhì)上如圖1所示；b)粉末X射線(xiàn)衍射圖包含四個(gè)或四個(gè)以上，優(yōu)選為五個(gè)或五個(gè)以上選自以下的2Θ 值(Ο?Καλ=1.5418 Α): 5.7±0.2、7.5±0.2、10.3±0.2、10.7±0.2、15.2±0.2、16.8±0.2、20.2±0.2和20.7±0.2，其中形式N-1的所述PXRD圖是在約20°C的溫度測(cè)量； c)單位晶胞參數(shù)實(shí)質(zhì)上等于以下: 晶胞尺寸:
11.一種藥物組合物,其包含如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物；和藥學(xué)上可接受的載體。
12.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療癌癥的療法中。
13.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其用于制造治療癌癥的藥物。
14.一種組合，其含有如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物；和用于治療癌癥的選自達(dá)沙替尼、紫杉醇、他莫西芬、地塞米松和卡鉬的一種或多種其它藥劑，供相繼或同時(shí)使用。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103717576SQ201280025022
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月22日
【發(fā)明者】C.奎斯內(nèi)里, 金崇薰, F.李, A.加瓦伊 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司