利用組蛋白脫乙酰酶抑制物改善受損的內(nèi)源纖維蛋白溶解作用的化合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種化合物，其是組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制物或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑化物或鹽，用于：（I）治療或預(yù)防與過量血纖蛋白存沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況；和/或（II）強(qiáng)化血纖蛋白沉積物的降解或預(yù)防與病理學(xué)狀況相關(guān)的這種沉積，或其可以引起這樣的狀況，其中，HDAC抑制物和其劑量是如說明書中描述的。還提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于改善或標(biāo)準(zhǔn)化受局部或全身性炎癥損害的內(nèi)源纖維蛋白溶解作用。
【專利說明】利用組蛋白脫乙酰酶抑制物改善受損的內(nèi)源纖維蛋白溶解
作用的化合物和方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明一般地涉及新的醫(yī)藥用途、方法和組合物。更具體地，它涉及利用不同的組蛋白脫乙酰酶抑制物來改善了標(biāo)準(zhǔn)化受抑制的內(nèi)源血管纖維蛋白溶解作用。
[0002]相關(guān)串請(qǐng)
[0003]本申請(qǐng)要求2011年3月9日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)US61/464，809、2011年3月9日提交的US61/464，776和2011年10月28日提交的US61/628，339的權(quán)益。上述申請(qǐng)的全部教導(dǎo)通過引用合并在本文中。
【背景技術(shù)】
[0004]心血管疾病是西方世界中發(fā)病和死亡的主要原因，在過去數(shù)十年，它在發(fā)展中國家也已經(jīng)成為快速增長的問題。估計(jì)有8千萬美國成年人(三分之一)具有心血管疾病(CVD)的一種或更多種表現(xiàn)，例如，高血壓、冠心病、心力衰竭或中風(fēng)。死亡數(shù)據(jù)顯示，在美國2005年CVD是所有死亡人數(shù)的35%的根本死亡原因，大多數(shù)與心肌梗塞、中風(fēng)或其并發(fā)癥相關(guān)。遭遇急性心血管事件的絕大多數(shù)患者早先暴露于至少一種主要風(fēng)險(xiǎn)因素，例如，吸煙、異常血脂水平、高血壓、糖尿病、腹部肥胖和低級(jí)炎癥。
[0005]病理生理上，心肌梗塞和缺血性中風(fēng)的主要事件是由于在動(dòng)脈血管的腔內(nèi)血凝塊形成而導(dǎo)致的營養(yǎng)血液供給的突然停滯所引起的。大多數(shù)情況下，血栓是由于脆弱的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂而沉積形成的，所述動(dòng)脈粥樣硬化斑塊暴露于活化血小板和血漿凝固系統(tǒng)的化學(xué)試劑?；罨难“逍纬裳“逅ǎ撗“逅ㄓ赡a(chǎn)生的血纖蛋白包圍形成在血管腔內(nèi)擴(kuò)展的血塊，直到它阻塞或阻斷血流，這產(chǎn)生缺氧組織損傷(所謂的梗塞)。因而,血栓性的心血管事件作為兩個(gè)獨(dú)立過程的結(jié)果而發(fā)生，即，一方面是血管壁的慢性血管動(dòng)脈粥樣硬化的緩慢進(jìn)展，以及另一方面，快速引起流動(dòng)阻滯的突然的急性血塊形成。本發(fā)明唯一地涉及后一過程。
[0006]近來，炎癥已經(jīng)被認(rèn)為是血栓性事件的重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。血管的炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化的血管壁的特征性特征，炎癥活性是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和啟動(dòng)血管內(nèi)血凝固的易感性的強(qiáng)決定因素。并且,全身性炎癥的自體免疫性狀況,例如,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡以及各種形式的脈管炎，顯著地提高心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0007]預(yù)防和治療心血管事件的傳統(tǒng)方法針對(duì)I)減慢基礎(chǔ)的動(dòng)脈粥樣硬化過程的發(fā)展，2)在斑塊破裂的情況下防止血塊形成，或3)直接除去急性的血栓性流動(dòng)阻塞。簡言之，抗動(dòng)脈粥樣硬化治療目的在于調(diào)節(jié)一般風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，包括飲食建議、減肥、體育運(yùn)動(dòng)、戒煙、膽固醇和血壓治療，等等。血塊形成的預(yù)防主要依靠使用抑制血小板活化和/或聚集的抗血小板藥物，而且在某些情況下包括使用口服抗凝血?jiǎng)├缛A法令阻凝劑的血栓栓塞的預(yù)防。急性血栓形成事件的事后治療需要通過血栓溶解試劑例如重組組織型纖溶酶原激活物對(duì)血塊直接的藥理學(xué)溶解，或經(jīng)皮膚的阻塞血管的機(jī)械擴(kuò)張。
[0008]盡管事實(shí)是多靶點(diǎn)的抗動(dòng)脈粥樣硬化治療和通過抗血小板試劑的血塊預(yù)防已經(jīng)降低了心肌梗塞和缺血性中風(fēng)的發(fā)生率，這樣的事件仍然是主要的群體健康問題。這顯示了，在具有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，這些預(yù)防措施不足以完全阻止血栓形成事件的發(fā)生。
[0009]類似地，循環(huán)的靜脈側(cè)的血栓狀況，以及其栓塞的并發(fā)癥例如肺栓塞，仍然導(dǎo)致大量的發(fā)病和死亡。靜脈血栓形成具有不同的臨床的表現(xiàn)，血小板活化與血漿凝結(jié)的相對(duì)重要性是稍微不同的，后者在靜脈血栓形成中具有優(yōu)勢。然而，盡管有這些差異，引起血栓性血管閉塞的主要根本機(jī)制與動(dòng)脈循環(huán)中起作用的機(jī)制是類似的。就這點(diǎn)而論雖然與動(dòng)脈粥樣硬化不相關(guān)，靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)與一般的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素例如炎癥和代謝失常是有關(guān)的。合起來，對(duì)于動(dòng)脈和靜脈循環(huán)，現(xiàn)有的療法和一般風(fēng)險(xiǎn)因素管理沒有提供對(duì)血栓性事件的充分保護(hù)，不能消除這類事件的嚴(yán)重后果。這促使開發(fā)新的預(yù)防和治療目標(biāo)，特別是在甚至沒有發(fā)生癥狀的早期可以防止危險(xiǎn)的組織缺血的更有效的手段。 [0010]有趣地，在健康的個(gè)體中，存在一種天然的“防御底線”系統(tǒng)，盡管是預(yù)防性的措施，如果凝血過程在血管系統(tǒng)中發(fā)生，其可以被活化。簡言之，在循環(huán)的動(dòng)脈側(cè)和靜脈側(cè)的血栓形成機(jī)制的啟動(dòng)引起血管(內(nèi)皮)的最深處細(xì)胞層的活化，作為響應(yīng)，細(xì)胞快速地釋放大量血塊溶解物質(zhì)組織型纖溶酶原激活物(t-PA)。這將腔內(nèi)t-PA水平提高到與臨床血栓溶解療法(即，施用重組t-PA)類似的水平，但是由于極其快速的作用發(fā)動(dòng)，這種內(nèi)源響應(yīng)的效價(jià)是100倍。
[0011]不斷積累的臨床的、流行病學(xué)的和實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持了這種觀念，如果血管壁的這種凝血保護(hù)性功能是完整的，它提供了對(duì)抗流動(dòng)阻滯性血栓的形成的強(qiáng)大的防御。然而遺憾的是，快速t-PA釋放的能力在對(duì)血栓形成事件有提高的敏感性的幾種狀況中是受損的。這些包括動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、腹部肥胖、吸煙、不動(dòng)的生活方式以及低級(jí)炎癥。這種損傷很可能是由于降低的合成，從而在內(nèi)皮細(xì)胞中纖維蛋白溶解激活物的降低的可用性。
[0012]此外，我們和其他人已經(jīng)顯示了，在具有血栓形成事件的提高風(fēng)險(xiǎn)的患者中內(nèi)源的纖維蛋白溶解響應(yīng)的效力降低，例如在動(dòng)脈粥樣硬化的患者中(Osterlund, B., etal.Acta Anaesthesiol Scand52,1375-1384 (2008),Newby,D.E., et a/.Circulationl03,1936-1941 (2001))。近期的數(shù)據(jù)表明，在這種狀況下炎癥是受抑制的t_PA生產(chǎn)的關(guān)鍵根本致病機(jī)制。我們顯示了對(duì)炎癥性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α (TNF-α )和白細(xì)胞介素_1β(IL-1b)的長時(shí)間暴露引起t-PA轉(zhuǎn)錄的顯著抑制(Ulfhammer, E., et al.Journal ofThrombosis and Haemostasis4,1781-1789 (2006), Larsson, P., et al.Thromb Resl23,342-351 (2008))。有趣地，已知的是動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊與血管壁中局部的、潛在嚴(yán)重的炎癥性活化相關(guān)，可以設(shè)想的是這種炎癥性的環(huán)境妨礙了血管系統(tǒng)的特定區(qū)域中纖維蛋白溶解響應(yīng)，而這對(duì)于保持高的纖維蛋白溶解能力是關(guān)鍵的，因而提高了血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)。類似地，還可能的是，患有全身性炎癥狀況(例如，自體免疫疾病和代謝綜合征)的患者中血栓形成事件的提高的發(fā)生率也可以與對(duì)t-PA合成的循環(huán)促炎癥性細(xì)胞因子抑制作用相關(guān)。
[0013]在這個(gè)背景下，降低臨床的血栓形成事件發(fā)生率的可選擇的第四種方案是在帶有其功能損傷的患者中恢復(fù)纖維蛋白溶解的“防御系統(tǒng)底線”的能力。已經(jīng)進(jìn)行了大量的工作來尋找可行的手段來增強(qiáng)具有纖維蛋白溶解能力相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素降低的受試者中基礎(chǔ)的以及受刺激的內(nèi)源纖維蛋白溶解。然而，使用例如斯特汀類藥物(statins)和視黃酸改善t-PA合成的早前的努力是令人失望的。通過阻斷t-PA活性的天然發(fā)生的抑制物，例如纖溶酶原激活物抑制物-1 (PA1-1)和羧肽酶U (CPU)來提高纖維蛋白溶解的其他方法也是不成功的，主要是由于有限的藥物能力，例如，藥物候選物的不良的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。因而，迄今為止，尚沒有描述可以臨床上使用來逆轉(zhuǎn)t-PA生產(chǎn)的損傷的手段。
[0014]我們近來報(bào)道了，臨床上使用的抗癲癇藥物丙戊酸(VPA)在相對(duì)高劑量下對(duì)t_PA 生產(chǎn)具有刺激作用(Larsson, P., et al The epigenetic modifier valproic acidstimulates tissue-type plasminogen activator expression in human endothelialcells.Poster presented at Epigenetics2009 (The epigenetics annual scientificconference2009),Melbourne Australia(2009))。VPA 被認(rèn)為抑制組蛋白脫乙酸酶，即，所謂的誘導(dǎo)組蛋白的高度乙?；腍DAC抑制物(HDACi )。這是一種改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)的外生的遺傳控制機(jī)制，其使得DNA對(duì)轉(zhuǎn)錄機(jī)制更為可接近，一般增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄率。我們現(xiàn)在收集了實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明t-PA生產(chǎn)很大程度上受到這種機(jī)制的控制。此外，近來被報(bào)道了患有癲癇的患者的VPA治療降低了血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到40%(01esen, J.B., et al.PharmacoepidemiolDrug Saf (2010))，我們相信這種效果歸功于在VPA治療之后這些患者中提高的纖維蛋白溶解能力。遺憾的是，在抗驚厥VPA治療(0.35-0.85mM)期間一般獲得的VPA的血漿水平帶來了顯著的不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)，例如，出血并發(fā)癥、胰腺炎、肝衰竭、體重增加，等等。因此，當(dāng)前的臨床 的神經(jīng)病學(xué)或精神病學(xué)的實(shí)踐中使用的濃度下的VPA,由于其副作用，排除了它在心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的用途。如Olesen等人聲稱的:“雖然對(duì)于認(rèn)可的癲癇癥適應(yīng)癥的風(fēng)險(xiǎn)/效益比是有利的，藥物可能具有不良反應(yīng)并且明顯不適合于心血管病的預(yù)防本身”。
[0015]早先已經(jīng)顯示的是，當(dāng)細(xì)胞用HDAC抑制物曲古抑菌素A(TSA)和丁酸酯處理時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞中的 t-PA 生產(chǎn)提高(Arts et all995,Biochem J.1995Augl5 ;310(Ptl)171_6)。然而，由于毒性和不良的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，這些物質(zhì)不適合于臨床的使用，因而從未討論可能的體內(nèi)使用。近來，延續(xù)了這項(xiàng)工作來描述在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中TSA、丁酸酯和MS-275處理之后t-PA的在增量調(diào)節(jié)背后的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制(Dunoyer-Geindre and Kruithof,Cardiovascular Research90 (3)457-63 (2011))。在這篇文獻(xiàn)中，當(dāng)在癌癥療法中使用外生的調(diào)節(jié)物時(shí)，作者關(guān)于t-PA的潛在副作用進(jìn)行了以下說明:“可能的是DNA甲基化的抑制物或HDAC抑制物的治療用途對(duì)體內(nèi)t-PA表達(dá)有影響”。然而，沒有提出這些物質(zhì)可以用作預(yù)防療法來特異性針對(duì)受損的t-PA生產(chǎn)，以降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于毒性(TSA)或僅在用于心血管預(yù)防中過高的劑量下才顯示有效性(丁酸酯和MS-275)，后一研究中研究的物質(zhì)被排出了臨床使用?？偟膩碚f，據(jù)我們所知，早先沒有數(shù)據(jù)顯示HDAC抑制物可以在足夠低的濃度下可以顯著地加強(qiáng)t-PA生產(chǎn)，以允許作為針對(duì)心血管事件的預(yù)防試劑的臨床使用而沒有顯著的或無法耐受的副作用。
[0016]近來，我們研究了當(dāng)受到促炎癥性的刺激的抑制時(shí)低濃度的VPA對(duì)t-PA生產(chǎn)的作用。我們驚人地發(fā)現(xiàn)，VPA在亞臨床濃度下就已經(jīng)是有效的t-PA誘導(dǎo)試劑，并且低濃度令人驚訝地就足以顯著提高或標(biāo)準(zhǔn)化炎癥抑制的t-PA生產(chǎn)。因此我們相信，VPA實(shí)際上在患有炎癥抑制的t-PA生產(chǎn)的患者中在這些低濃度下對(duì)于心血管疾病預(yù)防是有用的。如先前提及的，在例如抗癲癇治療中使用本領(lǐng)域早先已知的更高濃度/劑量的VPA發(fā)現(xiàn)的副作用，使得VPA不適合于心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。在本申請(qǐng)中描述的，通過使用出乎意料的低濃度/劑量的VPA來提高或標(biāo)準(zhǔn)化炎癥抑制的t-PA生產(chǎn)，我們解決了這個(gè)難題。[0017]由于TNF-alpha是非常強(qiáng)的細(xì)胞激活物，對(duì)多種細(xì)胞功能具有深刻的影響，包括轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，不可能來完全預(yù)測VPA是否在TNF抑制的細(xì)胞中對(duì)t-PA表達(dá)具有任何作用(如在此描述的，這種考慮也適合于新一代的HDACi)。然而，我們驚人地發(fā)現(xiàn)，出乎意料的低濃度的VPA可以完全關(guān)閉TNF-alpha對(duì)t_PA表達(dá)的抑制作用。有趣地，逆轉(zhuǎn)TNF-alpha的作用所需的濃度處于更適合于心血管病預(yù)防的范圍內(nèi)(低于0.35mM)。在TNF處理的內(nèi)皮中VPA恢復(fù)t_PA生產(chǎn)的這種強(qiáng)的能力使得以相對(duì)少的副作用、為高效的預(yù)防性治療使用低劑量的VPA來改善患有局部或全身性炎癥的患者中內(nèi)源的纖維蛋白溶解作用成為可能。早先顯示的是，VPA可以對(duì)抗t-PA的這種炎癥抑制。此外，當(dāng)這種作用在令人驚訝的低濃度下呈現(xiàn)時(shí)，我們的發(fā)明使得使用這種治療來預(yù)防心血管疾病而沒有不能容忍的副作用成為可能。
[0018]我們更令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在更高的濃度下，TNF-alpha實(shí)際上強(qiáng)化VPA對(duì)t_PA的生產(chǎn)的刺激作用。因此，內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)TNF-alpha的暴露引起VPA劑量反應(yīng)曲線的模式的深刻變化，顯著地增強(qiáng)對(duì)VPA的最大效力應(yīng)答。這種出乎意料地發(fā)現(xiàn)表明，在兩種試劑的細(xì)胞效應(yīng)之間存在復(fù)雜的相互作用，其也可以解釋與預(yù)期相比低得多的濃度足以提高或標(biāo)準(zhǔn)化炎癥抑制的纖維溶解功能的事實(shí)。再一次，這支持了以下觀點(diǎn)，在這些患者中有可能使用VPA來對(duì)心血管疾病進(jìn)行預(yù)防治療，而沒有在例如抗癲癇治療中所見的不良副作用。
[0019]響應(yīng)于VPA的提高的細(xì)胞t-PA生產(chǎn)進(jìn)一步支持了以下觀點(diǎn)，甚至在動(dòng)脈粥樣硬化中，當(dāng)在斑塊周圍存在高度發(fā)炎的微環(huán)境時(shí)，低劑量的VPA足以恢復(fù)炎癥抑制的纖維溶解功能。這些新的觀察結(jié)果表明，低劑量或亞臨床劑量的VPA足以恢復(fù)受炎癥壓力被抑制的受損的t-PA生產(chǎn)。
[0020]在美國專利申請(qǐng)?zhí)朥S2009/0270497中，描述了通過施用治療有效量的作為泛HDAC抑制物的化合物治療全身性非局部炎癥狀況的方法，主要是膿毒癥。該申請(qǐng)中描述了許多物質(zhì)，包括VPA。然而，該申請(qǐng)與炎癥狀況的特定治療相關(guān)，因而，沒有提及內(nèi)源的血栓保護(hù)應(yīng)答的潛在刺激。此外，在低濃度下VPA標(biāo)準(zhǔn)化炎癥抑制的t-PA生產(chǎn)的能力在該申請(qǐng)中沒有提及。
[0021]近來，已經(jīng)開發(fā)了許多更為特異性的HDAC抑制物，由于它們更大的特異性，它們在更低的劑量下是更強(qiáng)力和有效的。例如，雖然VPA在mM范圍內(nèi)是有效的，新一代的HDAC抑制物通常在低的μΜ范圍內(nèi)引發(fā)類似的HDAC抑制作用。此外，開發(fā)了新的物質(zhì)來優(yōu)化藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及降低毒性。然而，新一代HDACi在用于癌癥治療的劑量下仍然與不良副作用相關(guān)，使得它們不能用于心血管病預(yù)防治療。
[0022]然而，我們新的觀察結(jié)果出乎意料地但是清楚地展現(xiàn)了，與在臨床癌癥治療中相比實(shí)質(zhì)上更低濃度的HDACi的使用引起t-PA生產(chǎn)的顯著提高。由于這些HDACi物質(zhì)的驚人的低濃度足以提高或標(biāo)準(zhǔn)化受損的t-PA生產(chǎn)(由于，例如，炎癥或遺傳因素)，與在臨床癌癥治療中發(fā)現(xiàn)的相比，在這些濃度下的治療可能與顯著更少或更不嚴(yán)重的有害副作用相關(guān)。因此，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)這些HDACi物質(zhì)在這些低濃度下適合于血栓形成性心血管疾病的預(yù)防治療。這樣，我們解決了不良副作用的難題，因而使得使用這些物質(zhì)用于心血管病預(yù)防治療是可能的。
[0023]我們還驚人地發(fā)現(xiàn)，低濃度的HDACi可以完全關(guān)閉TNF-alpha對(duì)t_PA表達(dá)的抑制作用。實(shí)際上，需要的濃度處在被認(rèn)為適合于心血管病預(yù)防的范圍內(nèi)(例如，對(duì)于Belinostat大約0.05-0.2 μ M)。值得注意的是，對(duì)t_PA表達(dá)的作用不能由抗炎作用本身來解釋，而是由對(duì)非炎性途徑的作用清楚地介導(dǎo)(參閱實(shí)施例78)。在TNF-alpha處理的內(nèi)皮中HDACis恢復(fù)t-PA生產(chǎn)的這種強(qiáng)的能力使得以相為了少的副作用、為高效的預(yù)防性治療使用低劑量的VPA來改善患有局部或全身性炎癥的患者中內(nèi)源的纖維蛋白溶解作用成為可能。
[0024]據(jù)我們所知，早先沒有顯示的是，HDACi物質(zhì)可以對(duì)抗t-PA的這種炎癥抑制。此外，當(dāng)這種作用在非常低的濃度下顯現(xiàn)時(shí)，我們的發(fā)明使得在由于局部或全身性炎癥而具有受損的纖維蛋白溶解作用的患者中使用這種治療來預(yù)防心血管疾病而沒有不能容忍的副作用成為可能。這些新的觀察結(jié)果表明，低劑量的HDACi足以恢復(fù)受損的t-PA生產(chǎn)。
[0025]本申請(qǐng)中描述的不同的HDACi屬于不同的結(jié)構(gòu)種類(例如，異羥肟酸鹽類、苯甲酰胺和環(huán)肽)，對(duì)于不同的HDAC亞型具有選擇性。異羥肟酸鹽類(例如，Vorinostat、Belinostat、Givinostat、Panobinostat、PC1-24781, JNJ26481585 和 SB939)是泛 HDACi,即，它們以相對(duì)類似的效力抑制不同亞型的HDAC，而在不同的結(jié)構(gòu)類別間存在HDAC酶選擇性的差異。苯甲酰胺類(包括Mocetinostat和CXD101)對(duì)于HDAC種類I和II亞型(種類
I=HDACU2,3和8，種類I1:HDAC4、6、7和9)的抑制作用可能更有選擇性。不同的HDACi之間的差異在它們內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)節(jié)方面產(chǎn)生不可預(yù)見的差異。例如，難以預(yù)測E-選擇素的調(diào)節(jié)，因?yàn)镸ocetinostat強(qiáng)烈誘導(dǎo)表達(dá)，Givinostat強(qiáng)烈抑制表達(dá),而VPA和Belinostat對(duì)基因的調(diào)節(jié)幾乎沒有作用。
[0026]然而，出乎我們的意料，我們發(fā)現(xiàn)本申請(qǐng)中描述的HDACi物質(zhì)對(duì)t-PA生產(chǎn)具有相似的定性的的誘導(dǎo)作用。此外，對(duì)于所有的HDACi物質(zhì)，這種作用出乎意料地在低濃度下呈現(xiàn)，雖然它們術(shù)語不同的化學(xué)類別并具有不同的選擇性分布。因此，這些數(shù)據(jù)表明，t-PA對(duì)于HDAC抑制作用敏感，因而，不是對(duì)單個(gè)的分子敏感。然而有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)，新一代的異羥肟酸鹽類在非常地的濃度下是更為強(qiáng)力的t-PA誘導(dǎo)物，如在實(shí)施例77中展現(xiàn)的，使得這一類別作為內(nèi)源t-PA生產(chǎn)的刺激物是更為優(yōu)選的。
[0027]這些新的方法是第一種臨床上可行的策略，來標(biāo)準(zhǔn)化由于降低的t-PA生產(chǎn)傾于血栓形成事件的患者中有缺陷的血管纖維蛋白溶解作用。因此，不考慮最佳的傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素療法，用低劑量的HDACi治療改善了針對(duì)血栓形成事件例如心肌梗塞、缺血性中風(fēng)或靜脈血栓形成被觸發(fā)時(shí)的“防御底線”。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0028]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些HDACi物質(zhì)在低濃度下恢復(fù)受抑制的纖維蛋白溶解功能是令人驚訝地有效的，使得這些物質(zhì)適合于預(yù)防或急性治療來降低臨床的動(dòng)脈或靜脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。此外，早先沒有顯示，HDACi物質(zhì)可以對(duì)抗受炎癥抑制的t-PA生產(chǎn)。當(dāng)對(duì)t-PA生產(chǎn)的作用在令人驚訝的低濃度下顯現(xiàn)時(shí)，我們的發(fā)明使得使用這種用于預(yù)防心血管疾病的治療成為可能，而沒有在更高的濃度下在其他疾病例如癌癥中觀察到的不良副作用。這是非常重要的，因?yàn)槭褂帽旧暾?qǐng)中描述的HDACi物質(zhì)解決了這樣的問題，當(dāng)涉及到用于大的患者群體的預(yù)防性治療，例如在患有例如受炎癥抑制的纖維蛋白溶解功能的患者中用于心血管疾病預(yù)防的很少的和可容忍的副作用時(shí)存在著更高的要求。
[0029]本發(fā)明的主要目的是在低濃度下使用這些HDACi物質(zhì)來改善受抑制的內(nèi)源的纖維蛋白溶解。
[0030]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用這些HDACi物質(zhì)作為安全和有效的預(yù)防和/或急性治療，以很少的副作用來改善受抑制的內(nèi)源纖維蛋白溶解并因此降低人類中的血栓形成。
[0031]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用這些HDACi物質(zhì)來恢復(fù)受炎癥抑制的纖維蛋白溶解功能。
[0032]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用這些HDACi物質(zhì)作為安全和有效的預(yù)防和/或急性治療，以很少的副作用來改善人類中由局部或全身性炎癥損害的內(nèi)源纖維蛋白溶解作用。
[0033]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用這些HDACi物質(zhì)作為安全和有效的預(yù)防和/或急性治療，以很少的副作用來改善被診斷患有動(dòng)脈粥樣硬化的患者中的內(nèi)源纖維蛋白溶解作用。
[0034]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用這些HDACi物質(zhì)作為安全和有效的預(yù)防和/或急性治療，以很少的副作用來改善被診斷為局部或全身性炎癥的患者中的內(nèi)源纖維蛋白溶解作用。
[0035]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用這些HDACi物質(zhì)作為安全和有效的預(yù)防和/或急性治療，以很少的副作用來改善具有指示局部或全身性炎癥的生物標(biāo)記物分布(一種或幾種生物標(biāo)記物)的患者中的內(nèi)源纖維蛋白溶解。
[0036]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用這些HDACi物質(zhì)作為安全和有效的預(yù)防和/或急性治療，以很少的副作用來改善展現(xiàn)了提高的TNF-alpha水平的患者中的內(nèi)源纖維蛋白溶解。
[0037]進(jìn)一步地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)丙戊酸在低濃度下恢復(fù)受炎癥抑制的纖維蛋白溶解功能是令人驚訝地有效的，使得有可能使用低濃度的丙戊酸來降低患有受炎癥抑制的纖維蛋白溶解功能的患者中的血栓形成性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。早先沒有顯示，VPA可以對(duì)抗受炎癥抑制的t-PA生產(chǎn)。此外，當(dāng)這種作用在令人驚訝地低濃度下顯現(xiàn)時(shí)，我們的發(fā)明使得使用這種用于預(yù)防心血管疾病的治療成為可能，而沒有在用更高濃度的VPA治療的其他疾病中觀察到的不良副作用。這是非常重要的，因?yàn)樗鉀Q了關(guān)于預(yù)防性治療的副作用的更高要求的難題，其中副作用必需是很少的和可容忍的。因而，使得大的患者群體的預(yù)防性治療成為可能，正如在患有受炎癥抑制的纖維蛋白溶解功能的患者中使用VPA用于心血管疾病預(yù)防的情況一樣。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞暴露于TNF-alpha時(shí)，VPA對(duì)t_PA生產(chǎn)的最大效力顯著地加強(qiáng)，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步展現(xiàn)了在VPA、TNF-alpha和t_PA之間存在出乎意料的非線性關(guān)系。我們相信，這種關(guān)系意味著，根據(jù)我們對(duì)TNF抑制的t-PA生產(chǎn)的最初結(jié)果，我們可以使用比我們最初預(yù)期的還低的劑 量，來提高或標(biāo)準(zhǔn)化受炎癥抑制的纖維蛋白溶解功能。這進(jìn)一步改善了副作用分布，使得VPA更為適合于在患有受炎癥抑制的纖維蛋白溶解功能的患者中針對(duì)心血管疾病的預(yù)防性治療。
[0038]本發(fā)明的進(jìn)一步的主要目標(biāo)是在低濃度下使用丙戊酸來改善或標(biāo)準(zhǔn)化由局部或全身性炎癥損害的內(nèi)源纖維蛋白溶解。
[0039]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用丙戊酸作為安全的和有效的預(yù)防和/或急性治療，以很少的副作用來改善或標(biāo)準(zhǔn)化人類中由局部或全身性炎癥損害的內(nèi)源纖維蛋白溶解。
[0040]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用丙戊酸作為安全的和有效的預(yù)防和/或急性治療，以很少的副作用來改善或標(biāo)準(zhǔn)化被診斷為患有局部或全身性炎癥的患者中的內(nèi)源纖維蛋白溶解。
[0041]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用丙戊酸作為安全的和有效的預(yù)防和/或急性治療，以很少的副作用來改善或標(biāo)準(zhǔn)化具有指示局部或全身性炎癥的生物標(biāo)記物分布(一種或幾種生物標(biāo)記物)的患者中的內(nèi)源纖維蛋白溶解。
[0042]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用丙戊酸作為安全的和有效的預(yù)防和/或急性治療，以很少的副作用來改善或標(biāo)準(zhǔn)化展現(xiàn)了提高的TNF-alpha水平的患者中的內(nèi)源纖維蛋白溶解。
[0043]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在低濃度下使用丙戊酸作為安全的和有效的預(yù)防和/或急性治療，以很少的副作用來改善或標(biāo)準(zhǔn)化被診斷患有動(dòng)脈粥樣硬化的患者中的內(nèi)源纖維蛋白溶解。
[0044]本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于讀者將變得顯而易見，希望這些目的和優(yōu)點(diǎn)處在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0045]附圖簡要說明
[0046]圖1A和IB分別顯不了在人類內(nèi)皮細(xì)胞中Belinostat和Vorinostat對(duì)t_PA mRNA表達(dá)的劑量反應(yīng)曲線。顯示了一個(gè)代表性的實(shí)驗(yàn)。
[0047]圖2是顯示了在人類內(nèi)皮細(xì)胞中在低濃度下Belinostat和Vorinostat對(duì)抗TNF-alpha介導(dǎo)的t_PA抑制的圖形。顯示了一個(gè)代表性的實(shí)驗(yàn)。
[0048]圖3顯示了在HUVEC細(xì)胞中低濃度的VPA對(duì)抗TNF-alpha介導(dǎo)的t_PA抑制的能力。顯不了一個(gè)代表性的實(shí)驗(yàn)。
[0049]圖4是顯示了在存在或缺少TNF-alpha (10ng/ml)的情況下VPA (0.3_4mM)的劑量反應(yīng)曲線的圖形。顯示了一個(gè)代表性的實(shí)驗(yàn)。
[0050]圖5顯示了在HUVEC中在24h孵育之后Vorinostat對(duì)t_PA mRNA表達(dá)的劑量反應(yīng)曲線(n=3)。
[0051]圖6顯示了在HUVEC中在24h孵育之后Belinostat對(duì)t_PA mRNA表達(dá)的劑量反應(yīng)曲線(n=3)。
[0052]圖7顯示了在HUVEC中在24h孵育之后Givinostat對(duì)t_PA mRNA表達(dá)的劑量反應(yīng)曲線(n=3)。
[0053]圖8顯示了在HUVEC中在24h孵育之后JNJ-26481585對(duì)t_PA mRNA表達(dá)的劑量反應(yīng)曲線(n=3)。
[0054]圖9顯示了在HUVEC中在24h孵育之后SB939對(duì)t_PA mRNA表達(dá)的劑量反應(yīng)曲線(n=3)。
[0055]圖10顯示了在HUVEC中在24h孵育之后Panobinostat對(duì)t_PA mRNA表達(dá)的劑量反應(yīng)曲線(n=3)。
[0056]圖11顯示了在HUVEC中在24h孵育之后Mocetinostat對(duì)t_PA mRNA表達(dá)的劑量反應(yīng)曲線(n=3)。
[0057]圖12顯示了在HUVEC中在24h孵育之后PC1-24781對(duì)t_PA mRNA表達(dá)的劑量反應(yīng)曲線(一個(gè)代表性的實(shí)驗(yàn))。
[0058]圖13顯示了 TNF-alpha (TNF_a)、givinostat和原型抗炎物質(zhì)乙酰水楊酸(ASA)和布洛芬(IBU)對(duì)t-PA表達(dá)的作用(一個(gè)代表性實(shí)驗(yàn))。
[0059]發(fā)明詳細(xì)說明
[0060]本發(fā)明涉及纖維蛋白降解或分解(也稱為纖維蛋白溶解作用)以及組合物和用于與過量的血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況的治療方法。特別地，本發(fā)明涉及纖維蛋白降解或分解，以及組合物和用于與過量的血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況的治療方法，特別是當(dāng)由于受損的纖維蛋白溶解作用時(shí)。更特別地，本發(fā)明涉及纖維蛋白降解或分解，以及組合物和用于與過量的血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況的治療方法，當(dāng)由于由降低的內(nèi)源t-PA生產(chǎn)所引起的受損的纖維蛋白溶解作用時(shí)。本發(fā)明還提供了強(qiáng)化血纖蛋白沉積物的降解和預(yù)防這樣的沉積物的新的方法，所述沉積物與病理狀況相關(guān)或可能引起這樣的狀況。 [0061]特別地，本發(fā)明包括向需要這樣的治療的受試者施用治療有效量的HDAC抑制物，例如，在本申請(qǐng)中描述的任何HDAC抑制物，例如，Vorinostat (SAHA)、Belinostat(PXD-101)、Givinostat (ITF2357)、Panobinostat (LBH589)、PC1-24781、JNJ-26481585,SB939、Mocetinostat (MGCD0103)或CXD101，這些化合物可以單獨(dú)或組合(例如相互組合)使用，或與HDAC抑制物丙戊酸(VPA)組合使用，以及任選地與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和/或一種或多種靶向血塊形成的藥物結(jié)合使用。
[0062]本發(fā)明還提供了強(qiáng)化血纖蛋白沉積物的降解和預(yù)防這樣的沉積物的新的方法，所述沉積物與病理學(xué)的狀況相關(guān)或可能引起這樣的狀況，其包括向需要這樣的治療的受試者施用治療有效量的丙戊酸，任選地與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和一種或多種靶向血塊形成的藥物結(jié)合。
[0063]在本申請(qǐng)中，使用術(shù)語“纖維蛋白溶解作用”和“纖維蛋白溶解系統(tǒng)”不僅是指特定的成分和纖維蛋白溶解系統(tǒng)本身的作用，而且可以任選地包括與纖維蛋白溶解系統(tǒng)相互作用的其他生理功能和試劑，例如，血小板和它們釋放的產(chǎn)物以及血漿凝結(jié)系統(tǒng)的成分。
[0064]根據(jù)本發(fā)明可以治療的病理學(xué)的狀況有完全或至少部分地由提高的血纖蛋白沉積和/或降低的纖維蛋白溶解能力引起的那些病理狀況。這些包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)、深靜脈血栓形成、肺栓塞、彌漫性血管內(nèi)凝血、腎血管疾病和間歇性跛行綜合癥。并且，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，一些物質(zhì)在一些狀況中使用，通過它們對(duì)血管纖維蛋白溶解系統(tǒng)的抑制作用，提高了上述疾病狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)。這樣的狀況包括但不限于高血壓、肥胖、糖尿病、代謝綜合征和吸煙。此外，我們的發(fā)明可以用于具有因其他原因而降低的纖維蛋白溶解活性的受試者，包括但不限于纖維蛋白溶解系統(tǒng)的成分中的遺傳變異。
[0065]如上所述，血栓形成的心血管事件作為兩個(gè)不同的過程的結(jié)果而發(fā)生，即，一方面是血管壁的慢性血管動(dòng)脈粥樣硬化的緩慢進(jìn)展，以及另一方面，快速引起流動(dòng)阻滯的突然的急性血塊形成?？梢灾委煹奶囟ǖ牟±韺W(xué)的狀況是與后一過程相關(guān)。
[0066]特別地，可以治療的病理狀況可以選自由心肌梗塞、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、間歇性跛行綜合癥、缺血性中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、深靜脈血栓形成和肺栓塞構(gòu)成的組。[0067]更特別地，所述病理狀況選自由深靜脈血栓形成和肺栓塞構(gòu)成的組。[0068]此外，根據(jù)本發(fā)明可以治療的病理學(xué)狀況有完全或至少部分地由因?yàn)榫植炕蛉硇匝装Y而提高的血纖蛋白沉積和/或降低的纖維蛋白溶解能力引起的那些病理狀況。這些包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征、糖尿病、彌漫性血管內(nèi)凝血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、自體免疫性神經(jīng)病變和肉芽腫病以及與其他狀況(例如，代謝綜合征、糖尿病、彌漫性血管內(nèi)凝血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、自體免疫性神經(jīng)病變和肉芽腫病以及與其他狀況相關(guān)的炎癥)相關(guān)的炎癥。
[0069]在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明可以治療的病理學(xué)狀況有完全或至少部分地由因?yàn)榫植炕蛉硇匝装Y而提高的血纖蛋白沉積和/或降低的纖維蛋白溶解能力引起的那些病理狀況。這些包括但不限于心肌梗塞、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、間歇性跛行綜合癥、缺血性中風(fēng)、短暫性腦缺血性發(fā)作、深靜脈血栓形成和肺栓塞。
[0070]在本發(fā)明的特別優(yōu)選的方面，所述病理狀況選自由深靜脈血栓形成和肺栓塞構(gòu)成的組。
[0071]除了如本領(lǐng)域已知的由醫(yī)師進(jìn)行的全身性或局部炎癥的傳統(tǒng)診斷之外，局部或全身性炎癥可以使用與炎癥相結(jié)合的一種或多種生物標(biāo)記物在患者中測定。這些生物標(biāo)記物包括但不限于C反應(yīng)性蛋白、TNF-alpha、高靈敏度的C-反應(yīng)性蛋白(hs-CRP)、纖維蛋白原、IL-1beta和IL_6。測定患者是否具有全身性或局部炎癥的特定的方法包括下文中描述的那些。
[0072]此外，已知?jiǎng)用}粥樣硬化斑塊與非常局部化的炎癥過程相關(guān)。因此，局部炎癥也可以通過由血管超聲或其他成像技術(shù)診斷的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在來間接地測定。
[0073]現(xiàn)在將參考以下的方面和實(shí)施方式進(jìn)一步限定本發(fā)明。
[0074]在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種方法:
[0075](I)治療或預(yù)防與過量的血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況；和/或
[0076](II)強(qiáng)化血纖蛋白沉積物的降解和預(yù)防這樣的沉積物，所述沉積物與病理學(xué)的狀況相關(guān)或可能引起這樣的狀況，
[0077]所述方法包括向需要這樣的治療的患者施用治療有效量的HDAC抑制物,或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑化物或鹽，
[0078]所述化合物、酯、酰胺、溶劑化物或鹽在下文中可以稱為“本發(fā)明的化合物”。
[0079]在本發(fā)明的可選的第一個(gè)方面中，提供了一種作為HDAC抑制物或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑化物或鹽(即，本發(fā)明的化合物)的化合物，用于:
[0080](I)治療或預(yù)防與過量的血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況；和/或
[0081](II)強(qiáng)化血纖蛋白沉積物的降解和預(yù)防這樣的沉積物，所述沉積物與病理學(xué)的狀況相關(guān)或可能引起這樣的狀況。
[0082]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解“作為HDAC抑制物的化合物”可以稱為“HDAC抑制物”，反之亦然。此外，當(dāng)提及作為HDAC抑制物的具體化合物或化合物類別時(shí)，它們可以用化合物的名稱或化合物類別來簡單地稱呼(即，隱含的是這樣的化合物是HDAC抑制物)。
[0083]在本發(fā)明還可選的第一個(gè)方面中，提供了 HDAC抑制物或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑化物或鹽(即，本發(fā)明的化合物)在制造藥物中的用途，所述藥物用于:
[0084](I)治療或預(yù)防與過量的血纖蛋白(也稱纖維蛋白)沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況；和/或
[0085](II)強(qiáng)化血纖蛋白沉積物的降解和預(yù)防這樣的沉積物，所述沉積物與病理學(xué)的狀況相關(guān)或可能引起這樣的狀況。
[0086]在本發(fā)明又進(jìn)一步可選的第一個(gè)方面，提供了 HDAC抑制物或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑化物或鹽(即，本發(fā)明的化合物)在以下方面中的用途:
[0087](I)治療或預(yù)防與過量的血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況；和/或
[0088](ii)強(qiáng)化血纖蛋白沉積物的降解和預(yù)防這樣的沉積物，所述沉積物與病理學(xué)的狀況相關(guān)或可能引起這樣的狀況。
[0089]要理解的是，化合物是否是HDAC抑制物可以由技術(shù)人員容易地確定。例如，它將包括展現(xiàn)了 HDAC抑制效果的任何物質(zhì)/化合物，所述抑制效果可以在此處描述的測試中測定(例如，在實(shí)施例64中)。
[0090]特別地，如果發(fā)現(xiàn)了在3mM或更低的濃度下展現(xiàn)50%的抑制作用，化合物/物質(zhì)可以被分類為HDAC抑制物。優(yōu)選地，如果發(fā)現(xiàn)在100 μ M或更低的濃度下展現(xiàn)50%的抑制作用，化合物/物質(zhì)可以被分類為HDAC抑制物(例如，在低于90 μ M的濃度下，例如，低于50 μ Μ，或甚至低于10 μ Μ，例如，低于ΙμΜ)。
[0091]例如，當(dāng)根據(jù)實(shí)施例64(下文)測試時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)在低于100 μ M(例如，低于I μ Μ，或優(yōu)選地，低于0.3 μ Μ)的濃度下對(duì)至少一種重組人類標(biāo)準(zhǔn)HDAC酶(HDACl-1 I)的活性(IC50)顯現(xiàn)50%抑制作用，化合物/物質(zhì)可以被分類為HDAC抑制物。
[0092]在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中(例如，本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選的實(shí)施方式)，存在用于治療或預(yù)防與過量的血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況的方法、化合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，存在用于治療或預(yù)防與血栓形成相關(guān)的病理狀況的方法、化合物。
[0093]在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中(例如，本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選的實(shí)施方式)，與過量的血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況是由于受損的纖維蛋白溶解。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，受損的纖維蛋白溶解是由降低的內(nèi)源t-PA生產(chǎn)引起的。
[0094]要理解的是，患者是否患有受損的纖維蛋白溶解和/或降低的內(nèi)源t-PA生產(chǎn)可以由技術(shù)人員容易地確定。
[0095]在可以提及的本發(fā)明的第一個(gè)方面的實(shí)施方式中，HDAC抑制物是羥肟酸、或其O-烷基或O-芳基衍生物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)。特別地，可以提及的化合物包括其中HDAC抑制物是羥肟酸(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)的那些。更特別的羥肟酸類包括在此提及的那些。
[0096]術(shù)語“異羥肟酸”將是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。特別地，該術(shù)語可以指含有一個(gè)或多個(gè)(例如，一個(gè))異羥肟酸部分(即，-C (O) NHOH部分)的化合物。同樣，術(shù)語“其O-烷基或O-芳基衍生物”將被理解為是指含有一個(gè)或多個(gè)(例如，一個(gè))衍生自異羥肟酸的部分、但是其中在末端-OH基團(tuán)上的氫被替換為烷基(例如，任選地取代的甲基)或芳基基團(tuán)(例如，任選地取代的苯基)的化合物。
[0097]優(yōu)選的本發(fā)明的化合物(例如，對(duì)于本發(fā)明的第一個(gè)方面)包括在下文(i)到(XXXii)的任意一項(xiàng)或多項(xiàng)中限定的那些，或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑化物或鹽。
[0098]在本發(fā)明的第二個(gè)方面中，提供了使用的方法、化合物或如本發(fā)明的第一方面中限定的用途，其中所述化合物如下文(i)到(xxxii)的任意一項(xiàng)或多項(xiàng)中限定，或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑化物或鹽。
[0099]化合物(i)到(xxxii)
[0100](i)式A限定的化合物(特別是如W093/07148和US RE38506中描述的):
[0101]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，所述化合物是HDAC抑制物，所述化合物用于: (I)治療或預(yù)防與過量血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況；和/或 (II)強(qiáng)化血纖蛋白沉積物的降解以及預(yù)防這樣的沉積物，所述沉積物與病理狀況相關(guān)或可能引起這樣的狀況， 其中:所述化合物選自以下構(gòu)成的組: (a)Givinostat? (下式)或其鹽、水化物或溶劑化物；
2.如權(quán)利要求1中的任一項(xiàng)要求使用的化合物，其中，所述與過量血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況是由于受損的纖維蛋白溶解作用。
3.如權(quán)利要求1至2中的任一項(xiàng)要求使用的化合物，其中，所述受損的纖維蛋白溶解作用是由降低的內(nèi)源t-PA生產(chǎn)引起的。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)要求使用的化合物，其中，所述病理狀況是完全或至少部分地由提高的血纖蛋白沉積和/或降低的纖維蛋白溶解能力引起的。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)要求使用的化合物，其中，所述病理狀況選自由心絞痛、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)、深靜脈血栓形成、肺栓塞、彌漫性血管內(nèi)凝血、腎血管疾病、和間歇性跛行構(gòu)成的組。
6.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)要求使用的化合物，其中，所述病理狀況是完全或至少部分地由因?yàn)榫植炕蛉硇缘难装Y而提高的血纖蛋白沉積和/或降低的纖維蛋白溶解能力引起的。
7.如權(quán)利要求1至4和6中任一項(xiàng)要求使用的化合物,其中,所述病理狀況選自由動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征、糖尿病、彌漫性血管內(nèi)凝血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、自體免疫性神經(jīng)病變和肉芽腫病以及與其他狀況相關(guān)的炎癥構(gòu)成的組。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)要求使用的化合物，其中，所述化合物以按重量計(jì)以<50% (例如，I到40%)的劑量施用: (i)用于腫瘤學(xué)適應(yīng)癥的劑量；或 (ii)最大耐受劑量。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)要求使用的化合物，其中，所述化合物以按最大耐受劑量的重量計(jì)≤10% (例如，0.1到10.0%)的劑量施用。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)要求使用的化合物，其中，所述化合物以0.01-1OOOmg/天的數(shù)量施用，優(yōu)選的產(chǎn)生0.1nM到10 μ M的最大血漿濃度(Cmax)。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)要求使用的化合物，其中，所述化合物與治療有效量的一種或更多種其他治療試劑一起施用，任選地與一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑一起施用。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)要求使用的化合物，其中，所述其他治療試劑是:(a)丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；和/或(b) —種或更多種靶向血塊形成的藥物。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)要求使用的化合物，其中，所述化合物按以下各自的劑量施用: Vorinostat:大約 10-200mg/ 天，產(chǎn)生大約 InM-1 μ M 的 Cmax ； Belinostat:大約 2-1000mg/ 天，產(chǎn)生大約 InM-1 μ M 的 Cmax ；
Givinostat:大約 0.05_200mg/ 天，產(chǎn)生< 0.5 μ M 的 Cmax ；
Panobinostat:大約 0.1-1Omg/ 天，產(chǎn)生< 0.1 μ M 的 Cmax ；
PC1-24781:大約 0.05-300mg/ 天，產(chǎn)生大約 InM-1 μ M 的 Cmax ；
JNJ-26481585:大約 0.01-1OOmg/ 天，產(chǎn)生大約 0.1nM-0.1 μ M 的 Cmax ；
Mocetinostat:大約 l_75mg/ 天，產(chǎn)生< 0.5 μ M 的 Cmax ；
SB939:大約 0.05-50mg/ 天，產(chǎn)生≤ 0.5 μ M 的 Cmax ；
CXDlOl:大約 0.05-300mg/ 天，產(chǎn)生≤ 0.5 μ M 的 Cmax0
14.一種方法: (I)治療或預(yù)防與過量血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況；和/或 (II)強(qiáng)化血纖蛋白沉積物的降解以及預(yù)防這樣的沉積物，所述沉積物與病理狀況相關(guān)或可能引起這樣的狀況， 所述方法包括向需要這樣治療的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1要求的HDAC抑制物，或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑化物或鹽。
15.一種藥物組合物,所述藥物組合物包括: (a)如權(quán)利要求1中任一項(xiàng)要求的HDAC抑制物； (b)一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑；和 (c)丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.—種成套試劑盒，所述成套試劑盒包括:(A)如權(quán)利要求1中任一項(xiàng)要求的HDAC抑制物；以及(B)丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于改善或標(biāo)準(zhǔn)化由局部或全身性的炎癥損害的內(nèi)源纖維蛋白溶解。
18.丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防與過度血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況，其中，所述病理狀況完全或至少部分地由因?yàn)榫植炕蛉硇缘难装Y而提高的血纖蛋白沉積和/或降低的纖維蛋白溶解能力所引起。
19.一種改善或標(biāo)準(zhǔn)化由局部或全身性的炎癥損害的內(nèi)源纖維蛋白溶解作用的方法，所述方法使用包括向需要這樣治療的受試者(或患者)施用治療有效量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.一種治療或預(yù)防與過度血纖蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理狀況的方法，其中所述病理狀況完全或至少部分地由因?yàn)榫植炕蛉硇缘难装Y而提高的血纖蛋白沉積和/或降低的纖維蛋白溶解能力引起，所述方法使用包括向需要這樣治療的受試者(或患者)施用治療有效量的丙戊酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.如權(quán)利要求17或18中要求使用的化合物，或權(quán)利要求19或20中要求的方法，其中所述丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以每天每公斤體重I μ g到30mg的數(shù)量施用，優(yōu)選地產(chǎn)生大約I μ M-2mM的Cmax。
22.如權(quán)利要求17或18中要求使用的化合物，或權(quán)利要求19或20中要求的方法，其中所述改善或標(biāo)準(zhǔn)化由局部或全身性的炎癥損害的內(nèi)源纖維蛋白溶解作用是心血管疾病的治療或預(yù)防的部分。
23.如權(quán)利要求17或18中要 求使用的化合物，或權(quán)利要求19或20中要求的方法，其中所述病理狀況是心血管疾病。
【文檔編號(hào)】A61P13/12GK103648492SQ201280012475
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年3月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月9日
【發(fā)明者】皮亞·拉爾森, 尼克拉斯·伯格, 斯文克·吉爾恩 申請(qǐng)人:賽倫諾科學(xué)有限公司