含有佐劑的以muc1為基礎(chǔ)的糖脂肽疫苗的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本文提供用于免疫療法和/或癌癥治療的脂質(zhì)體糖脂肽疫苗制劑，其包含佐劑和免疫原。
【專(zhuān)利說(shuō)明】含有佐劑的以MUC1為基礎(chǔ)的糖脂肽疫苗
交叉參考
[0001]本申請(qǐng)要求于2011年2月24日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/446，332號(hào)以及于2011年3月31日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/470，449號(hào)的權(quán)益，各申請(qǐng)以全文引入本文中作為參考。
序列表
[0001.1]本申請(qǐng)含有經(jīng)EFS-Web提交的ASCII格式的序列表，該序列表由此以弓丨用方式完整并入。 所述ASCII副本創(chuàng)建于2012年2月23日，命名為34395PCT.txt，大小為7，683字節(jié)。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥的免疫療法會(huì)指引免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原并攻擊癌細(xì)胞。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本文提供免疫原性疫苗制劑，其利用免疫系統(tǒng)來(lái)治療惡性腫瘤。在一些實(shí)施方案中，本文所述的免疫治療性制劑會(huì)引起抗原特異性B-細(xì)胞和/或T-細(xì)胞應(yīng)答。在一些實(shí)施方案中，本文所述的疫苗制劑包含合成抗原，該合成抗原會(huì)引起識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原并攻擊癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答。本文所述的免疫原性疫苗制劑加強(qiáng)了現(xiàn)有癌癥治療方案的效力。
[0004]本文提供脂質(zhì)體疫苗制劑，其包含:
(a)肽，其包含至少兩個(gè)拷貝的核心串聯(lián)重復(fù):
TSAPDTRPAPGSTAPPAHGV, (SEQ ID NO:1)
或與SEQ ID NO:1至少85%相同的序列，或其線性排列；
其中
S和T在每次出現(xiàn)時(shí)都獨(dú)立地任選地被癌癥相關(guān)的糖表位Te取代；
(b)共價(jià)連接到(a)的脂肽，其具有通式:
H2N- (aaj) * (aa2) * (aa3) -OH
其中
Ba1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自S、T、K、R或C ; aa2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自S、T、K、R或C ; aa3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自L或G ;
*在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示共價(jià)連接到氨基酸殘基的脂質(zhì)；
(C)式I的佐劑或其藥學(xué)上可接受的鹽:
【權(quán)利要求】
1.一種脂質(zhì)體疫苗制劑，其包含: (a)肽，其包含至少兩個(gè)拷貝的核心串聯(lián)重復(fù): TSAPDTRPAPGSTAPPAHGV, (SEQ ID NO:1)或與 SEQ ID NO:1 至少 85% 相同的序列，或其線性排列； 其中 S和T在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地任選地被癌癥相關(guān)的糖表位Te取代； (b)共價(jià)連接到(a)的脂肽，其具有通式:
H2N- (aaj) * (aa2) * (aa3) -OH 其中 Ba1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自S、T、K、R或C ; aa2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自S、T、K、R或C ; aa3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自L或G ; *在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示共價(jià)連接到氨基酸殘基的脂質(zhì)； (C)式I的佐劑或其藥學(xué)上可接受的鹽:

2.如權(quán)利要求1所述的疫苗制劑，其中所述載體脂質(zhì)選自雙肉豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)、雙棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、磷脂酰膽堿(PC ;卵磷脂)、磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰絲氨酸(PS)，其他合適的磷脂進(jìn)一步包括雙硬脂?；字Ｄ憠A(DSPC)、雙肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、雙棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、雙硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、雙棕櫚酰磷脂酸(DPPA)、雙肉豆蘧酰磷脂酸(DMPA)、雙硬脂?；字?DSPA)、雙棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、雙肉豆蘧酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)、雙硬脂?；字＝z氨酸(DSPS)、雙棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、雙肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、雙硬脂?；字Ｒ掖及?DSPE)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其組合。
3.如權(quán)利要求1所述的疫苗制劑，其中所述共價(jià)連接到氨基酸殘基的脂質(zhì)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自肉豆蘧?；?、棕櫚?；?、月桂基、硬脂?；?、癸?；托刘；溁蚱浣M合。
4.如權(quán)利要求1所述的疫苗制劑，其中(b)連接到(a)的羧基末端。
5.如權(quán)利要求1所述的疫苗制劑，其中(a)+(b)和(C)的重量(a)+ (b):重量(c)比例為約1:10至約10:1。
6.如權(quán)利要求1所述的疫苗制劑，其中Te在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自
7.如權(quán)利要求1所述的疫苗制劑，其中 Y4 為 _。_ ; Y1^Y2 和 Y7 為-O-; Y3、Y5和Y6獨(dú)立地為-O-或-NH-； Rp R3、R5和R6獨(dú)立地為氫或選自⑴一(viii)的強(qiáng)親脂性基團(tuán)； R1^ R3> R5和R6中的至少一個(gè)不是氫；R2 和 R7 獨(dú)立地選自 H、-P (O) (OH)2, -SO3H, -P (O) (OH) (OCH2CH2NH2)和-CH2COOH ;且
R8選自H、OH、OSO3H和OR9，其中R9是1至10個(gè)碳長(zhǎng)度的烷基或酰基。
8.如權(quán)利要求1所述的疫苗制劑，其中至少一種強(qiáng)親脂性基團(tuán)為以下所列結(jié)構(gòu)中的一種:
9.如權(quán)利要求1所述的疫苗制劑，其中所述佐劑具有下列結(jié)構(gòu):
10.如權(quán)利要求1所述的疫苗制劑，其中所述佐劑具有以下所列結(jié)構(gòu)中的一種:
11.如權(quán)利要求1所述的疫苗制劑，其中所述肽被至少6個(gè)Te取代。
12.如權(quán)利要求1所述的疫苗制劑，其中所述肽包含 H2N-TSAPDT (Tn)RPAPGS (Tn)T (Tn)APPAHGVTSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVS*S*L-OH (SEQ ID NO:2)，其中 Tn 表示 GalNAc α I。
13.一種脂質(zhì)體疫苗制劑，其包含:
14.缺失
15.缺失 (a)以下結(jié)構(gòu)的糖脂肽: H2N-TSAPDT (Tn)RPAPGS (Tn)T (Tn)APPAHGVTSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVS*S*L-OHSEQ ID NO:2其中 Tn 表示 GalNAca I ;且 *在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示共價(jià)連接到絲氨酸殘基的C14脂質(zhì)； (b)以下結(jié)構(gòu)的佐劑:
16.如權(quán)利要求13所述的佐劑，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為三乙胺鹽。
17.如權(quán)利要求13任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述載體脂質(zhì)選自DMPG、DPPC或其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。
18.如權(quán)利要求13任一項(xiàng)所述的制劑，其進(jìn)一步包含膽固醇。
19.一種用于治療罹患或疑似罹患表達(dá)MUCl腫瘤相關(guān)抗原的癌癥的個(gè)體的方法，其包括向該所需個(gè)體施用權(quán)利要求1中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體疫苗制劑一段時(shí)間。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述癌癥為乳腺癌、腮腺癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、膽囊癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、多發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、急性/慢性淋巴細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、濾泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤、彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤、胰腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、肺腺癌、鱗狀細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌或泌尿道癌。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其進(jìn)一步包括測(cè)定該個(gè)體中的免疫應(yīng)答。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中測(cè)定該治療個(gè)體中的免疫應(yīng)答包括測(cè)定該個(gè)體中的T細(xì)胞增殖。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中測(cè)定該治療個(gè)體中的免疫應(yīng)答包括測(cè)定該個(gè)體中的抗體產(chǎn)生。
24.如權(quán)利要求19所述的方法，其中經(jīng)由肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、節(jié)內(nèi)、腫瘤內(nèi)、腹腔內(nèi)、真皮內(nèi)注射或經(jīng)由植入泵施用所述疫苗組合物。
25.如權(quán)利要求19所述的方法，其中在用權(quán)利要求1的疫苗制劑治療之前，用環(huán)磷酰胺、達(dá)克珠單抗或伊馬替尼治療所述個(gè)體。
26.一種誘發(fā)和/或維持個(gè)體中的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答的方法，其包括向個(gè)體施用權(quán)利要求I中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體疫苗制劑一段時(shí)間。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中該方法進(jìn)一步包括測(cè)定該個(gè)體中的T細(xì)胞增殖。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中該方法進(jìn)一步包括測(cè)定該個(gè)體中的抗體產(chǎn)生。
29.一種治療個(gè)體中與低糖基化MUCl有關(guān)的疾病、病癥或病況的方法，其包括向具有低糖基化MUCl的個(gè)體施用權(quán)利要求1的脂質(zhì)體疫苗制劑一段時(shí)間。
30.如權(quán)利要求29所述的`方法，其中所述個(gè)體中的低糖基化MUCl與癌癥有關(guān)。
【文檔編號(hào)】A61K39/395GK103781469SQ201280010464
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年2月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月24日
【發(fā)明者】斯科特·彼得森, 杰弗里·米勒德, 桑迪·科佩諾爾, 琳達(dá)·佩斯塔諾, 戴安娜·F·豪斯曼, 羅伯特·L·科克曼 申請(qǐng)人:腫瘤防護(hù)公司