專利名稱：生物腐蝕性的鎂合金植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有由生物腐蝕性的鎂合金制備的基體的植入物。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)中植入物以廣泛的實(shí)施形式被使用。例如，它們被用于支撐血管、空腔器官和脈管系統(tǒng)(血管內(nèi)植入物，例如，支架)，用于緊固和臨時(shí)地固定組織植入物和組織移植，而且還用于矯形的目的，例如，作為釘子、板或螺栓。特別頻繁使用的植入物形式為支架。植入支架已經(jīng)成為治療血管疾病方面最有效的治療措施之一。支架的目的是，在患者的空腔器官中發(fā)揮支撐功能。由此，常規(guī)構(gòu)造類型的支架具有包括金屬梁制成的細(xì)絲載持結(jié)構(gòu)，為了引入到體內(nèi)，其最初是以壓縮的形式，并在施用的位置展開。這樣的支架的一個(gè)主要的應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)橛谰玫鼗驎簳r(shí)地?cái)U(kuò)張血管變窄，特別是心冠狀血管的變窄(狹窄)，并使其保持張開。此外，還已知?jiǎng)用}瘤支架，其主要用于封堵動(dòng)脈瘤。另外還提供了支撐功倉泛。支架具有:外周壁，其具有足夠的載持能力以使變窄血管保持以希望的程度張開；和管型基體，通過它血流無阻礙地持續(xù)流動(dòng)。所述外周壁通常由柵格狀的載持結(jié)構(gòu)形成，其允許支架以具有小外徑的壓縮狀態(tài)被引入，直至待治療的相應(yīng)血管的狹窄處，并在那里，例如，借助氣囊導(dǎo)管張開至使得所述血管具有希望的增大的內(nèi)徑的程度。作為選擇，當(dāng)消除了使植入物保持小的直徑的回復(fù)力時(shí)，形狀記憶材料如鎳鈦锘具有自擴(kuò)展的能力。所述回復(fù)力通常通過保護(hù)套管施加于所述材料上。所述植入物，特別是支架，具有由植入物材料制成的基體。植入物材料為無生命的材料，其被用于醫(yī)學(xué)用途 中并與生物系統(tǒng)發(fā)生相互作用。將某種材料用作植入物材料的基本前提條件為其體內(nèi)友好性(生物相容性)，在按照常規(guī)目的使用的情況下，所述植入物材料與體內(nèi)環(huán)境接觸。生物相容性理解為在特定的應(yīng)用中材料弓I起適度的組織響應(yīng)的能力。這包括植入物的化學(xué)、物理、生物學(xué)和形態(tài)學(xué)的表面性能對(duì)受體組織的適配性，目的是臨床上希望的相互作用。植入物材料的生物相容性還取決于被其植入的生物系統(tǒng)的響應(yīng)的時(shí)間進(jìn)程。例如，在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生刺激或炎癥，其可能會(huì)導(dǎo)致組織變化。由此，取決于植入物材料的性能，生物系統(tǒng)以不同的方式響應(yīng)。根據(jù)生物系統(tǒng)的應(yīng)答，所述植入物材料可以被分為生物活性、生物惰性和可降解的或可再吸收的材料。植入物材料包括聚合物、金屬材料和陶瓷材料(例如，作為涂層)。用于永久植入物的生物相容金屬和金屬合金包括，例如，不銹鋼(例如，316L)、基于鈷的合金(例如CoCrMo鑄造合金、CoCrMo鍛造合金、CoCrWNi鍛造合金和CoCrNiMo鍛造合金)、純鈦和鈦合金(例如，cp鈦、TiA16V4或TiA16Nb7)和金合金。在生物腐蝕性支架的領(lǐng)域，提出了使用鎂或純鐵，以及元素鎂、鐵、鋅、鑰和鎢的生物腐蝕性基礎(chǔ)合金。本發(fā)明涉及生物腐蝕性的鎂基礎(chǔ)合金。特別是在所述植入物在體內(nèi)降解進(jìn)展非?？斓那樾蜗?，使用具有細(xì)絲結(jié)構(gòu)的用于臨時(shí)植入物的生物腐蝕性的鎂合金變難。為了降低腐蝕速率，即，分解速度，討論了不同的方法。一方面，在植入物材料方面，常試通過適當(dāng)?shù)暮辖痖_發(fā)來減緩降解。另一方面，引入涂層應(yīng)起到暫時(shí)抑制分解的作用。盡管迄今為止的方法都大有希望，但是到目前為止，它們都沒有在市售的產(chǎn)品中實(shí)施。盡管到目前為止已經(jīng)做出了努力，但是仍然持續(xù)存在對(duì)可實(shí)現(xiàn)至少暫時(shí)減少鎂合金的體內(nèi)腐蝕的解決方法的需要。

發(fā)明內(nèi)容
借助根據(jù)本發(fā)明的植入物解決了，或者至少緩和了上文提及的現(xiàn)有技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)缺點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明的植入物具有由生物腐蝕性的鎂合金制成的基體。所述鎂合金包含多種統(tǒng)計(jì)分布的粒子，其由元素Y、Zr、Mn、Sc、Fe、N1、Co、W、Pt和原子序數(shù)為57至71的稀土元素的一種或多種組成，或者由包含一種或多種所提及元素的合金或化合物組成。在此，所述粒子彼此之間的平均距離小于平均粒徑的百倍。在目前為止開發(fā)的鎂材料中，耐腐蝕性總是通過提高鎂材料的純度而改善。與此相關(guān)，鐵、鎳、鉻和鈷被認(rèn)為是關(guān)鍵元素。由于不同的電化學(xué)電勢(shì)，在鎂材料中由金屬互化物的粒子、其它化學(xué)性質(zhì)的顆粒(氧化物、氫化物)或析出(A112Mgl7)導(dǎo)致微電偶腐蝕(mikrogalvanischer korrosion)。結(jié)果導(dǎo)致局部腐蝕過程,其大規(guī)模地加速所述材料的腐蝕速度?；谠摾碛?，之前迄今為止的嘗試都是盡可能地保持粒子濃度低。然而，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案采取了正好相反的途徑。通常，在鎂材料中，觀察到非常不均勻的、對(duì)所述材料進(jìn)攻性的局部腐蝕。在此，更具體地，在界定的中心處，即，上文提及的粒子，發(fā)生伴隨著釋放氫氧根離子并形成氫氣的陰極過程。鎂材料的陽極溶解過程在陰極中心的周圍發(fā)·生。所述過程可以分解為下面的分反應(yīng):陽極:Mg->Mg2++2e_陰極:2H20+2e_〉20H +H2在此，陽極過程是高度pH值依賴性的。例如，在pH < 5時(shí)，Mg腐蝕大規(guī)模加速，而在pH > 10時(shí)，其大規(guī)模減速，且實(shí)際上完全被遏制。由于這些性質(zhì)，在陰極中心上釋放氫氧根粒子導(dǎo)致保護(hù)緊靠的周圍環(huán)境。本發(fā)明是基于如下的認(rèn)識(shí):通過向材料本體、近表面區(qū)域或表面引入多種均勻分布的粒子而可以使由生物腐蝕性鎂合金制成的植入物的腐蝕在時(shí)間上延遲。所述粒子起到上文提及的含義范圍內(nèi)的陰極中心的作用，也就是說，氫過電壓足夠低，并且可以高速率地發(fā)生反應(yīng)。所述粒子由元素Y、Zr、Mn、Sc、Fe、N1、Co、W、Pt和原子序數(shù)為57至71的稀土元素的一種或多種組成，或者由包含一種或多種這些元素的合金或化合物組成。在本發(fā)明中，術(shù)語“合金”將涵蓋所述元素的金屬復(fù)合材料，還涵蓋其中元素之間存在共價(jià)鍵的復(fù)合材料。所述合金優(yōu)選包含鎂?；衔锾貏e是包括上文提及的元素的氫化物和碳化物。在本發(fā)明意義上“生物腐蝕性”是指在生理環(huán)境中發(fā)生分解或重構(gòu)的合金，從而由所述材料構(gòu)成的植入物的零件完全不再存在或者至少大部分不再存在。在這種情況下，鎂合金理解為主要成分為鎂的金屬結(jié)構(gòu)。所述主要成分為在所述合金中重量比例最高的合金成分。所述主要成分的比例優(yōu)選大于50wt%，特別是，大于70wt%o所述合金的組成選擇為使得其為生物腐蝕性的。合成等離子體用作測(cè)試在考慮的合金腐蝕行為的測(cè)試介質(zhì)，如根據(jù)用于生物腐蝕研究的EN IS010993-15:2000所規(guī)定的那樣(組成:NaC16.8g/l, CaCl20.2g/l，KC10.4g/l, MgSO40.lg/1, NaHC032.2g/1, Na2HPO40.126g/1，NaH2PO40.026g/l)。為此，將待研究的合金的一個(gè)樣品存儲(chǔ)在具有限定量的37 °C和PH7.38的測(cè)試介質(zhì)的密閉樣品容器中。以數(shù)小時(shí)至數(shù)月的時(shí)間間隔取出樣品-其根據(jù)預(yù)期的腐蝕行為進(jìn)行調(diào)整，并且以已知的方式研究腐蝕的軌跡。根據(jù)EN IS010993-15:2000的合成等離子體相應(yīng)于類似血液的介質(zhì)，而因此代表了可再現(xiàn)地模擬本發(fā)明意義上的生理環(huán)境的介質(zhì)的可能性。在本文中，術(shù)語“腐蝕”是指金屬材料與其周圍環(huán)境的反應(yīng)，此時(shí)導(dǎo)致所述材料發(fā)生可測(cè)量的變化，這在部件中使用所述材料時(shí)，導(dǎo)致所述部件的功能損害。所述腐蝕過程可以通過說明腐蝕速率而定量化?？焖俜纸馀c高腐蝕速率相關(guān)，反之亦然?；谡麄€(gè)基體的分解而言，在本發(fā)明意義上的經(jīng)改性的植入物導(dǎo)致腐蝕速率降低。所述粒子優(yōu)選具有I納米至10微米，特別優(yōu)選500納米至3微米，特別是I至2微米的平均直徑。在陰極中心的周圍，由于氫氧根離子的釋放形成了保護(hù)區(qū)域。在單個(gè)的陰極中心周圍的保護(hù)區(qū)域的大小取決于所述粒子的大小和組成和所述鎂材料的周圍基質(zhì)。每個(gè)粒子保護(hù)面積的大小應(yīng)該為至少I平方微米，優(yōu)選至多100平方微米，特別優(yōu)選至多10000平方微米。在所述材料內(nèi)，保護(hù)區(qū)域的面積具有由所述粒子的分布決定的大小分布。對(duì)所述鎂材料的整個(gè)表面的保護(hù)效果取決于保護(hù)區(qū)域的數(shù)量和大小分布。在所述基體的表面上的粒子的數(shù)量?jī)?yōu)選為1*102至1*106個(gè)粒子/mm2，或在所述基體本體體積內(nèi)的粒子的數(shù)量為1*103至1*109個(gè)粒子/mm3。平均粒徑與粒子彼此之間的平均距離的比例優(yōu)選為1:2至1:100，且更特別地為1:2至1:10。所述腐蝕速率通過陰極中心如下定量地影響:a)保護(hù)的總面積八_獲自單個(gè)陰極中心保護(hù)的面積 _+心的分布之和，假設(shè)沒有重疊的保護(hù)區(qū)域，
權(quán)利要求
1.一種具有由生物腐蝕性的鎂合金制成的基體的植入物，其中，所述鎂合金包含多種統(tǒng)計(jì)分布的粒子，其中，所述粒子彼此之間的平均距離小于平均粒徑的百倍，以及所述粒子由元素Y、Zr、Mn、Sc、Fe、N1、Co、W、Pt和原子序數(shù)為57至71的稀土元素的一種或多種組成，或者由包含一種或多種所提及元素的合金或化合物組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入物，其中，所述粒子具有Inm至IOym的平均直徑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的植入物，其中，將所述粒子構(gòu)入到所述基體的表面或近表面區(qū)域中。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的植入物，其中，在所述基體的表面上的粒子的數(shù)量范圍為1*102至1*106個(gè)/mm2。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的植入物，其中，在所述基體的本體體積中的粒子的數(shù)量范圍為1*103至1*109個(gè)/mm3。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的植入物，其中，所述平均粒徑與粒子彼此之間的平均距離的比例為1:2至1:10。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的植入物，其中，所述粒子的平均距離范圍為200nm至 100 u m。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的植入物，其中，所述植入物為支架。
9.一種用于制備具有由生物腐蝕性的鎂合金制成的基體的植入物的方法，其中，所述鎂合金包含多種統(tǒng)計(jì)分布的粒子，其中，所述粒子彼此之間的平均距離小于平均粒徑的百倍，并且所述粒子由元素Y、Zr、Mn、Sc、Fe、N1、Co、W、Pt和原子序數(shù)為57至71的稀土元素的一種或多種組成，或者由包含一種或多種這些元素的合金或化合物組成，并且將所述粒子構(gòu)入到所述基體的表面或近表面區(qū)域中，其中所述方法包括如下步驟:· (i)提供由生物腐蝕性的鎂合金制成的坯體； (ii)將具有提及組成的粒子的非水懸浮液涂布到所述坯體上；和 (iii)將所述粒子碾軋至所述坯體的表面或近表面區(qū)域中。
10.一種用于制備具有由生物腐蝕性的鎂合金制成的基體的植入物的方法，其中，所述鎂合金包含多種統(tǒng)計(jì)分布的粒子，其中，所述粒子彼此之間的平均距離小于平均粒徑的百倍，并且所述粒子由元素Y、Zr、Mn、Sc、Fe、N1、Co、W、Pt和原子序數(shù)為57至71的稀土元素的一種或多種組成，或者由包含一種或多種這些元素的合金或化合物組成，并且將所述粒子構(gòu)入到所述基體的表面或近表面區(qū)域中，其中所述方法包括如下步驟: (i)提供由生物腐蝕性的鎂合金制成的坯體； (ii)將具有提及組成的粒子涂布到所述坯體上；和 (iii)將所述鎂合金在所述坯體的近表面區(qū)域中熔融。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有由生物腐蝕性的鎂合金制成的基體的植入物。所述鎂合金包含多種統(tǒng)計(jì)分布的粒子，其由元素Y、Zr、Mn、Sc、Fe、Ni、Co、W、Pt和原子序數(shù)為57至71的稀土元素的一種或多種組成，或者所述粒子由含有一種或多種所提及元素的合金或化合物組成。在此所述粒子彼此之間的平均距離小于平均粒徑的百倍。
文檔編號(hào)A61L27/58GK103249434SQ201280004001
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月24日
發(fā)明者H·卡爾博, A·里扎尼, B·格羅德 申請(qǐng)人:百多力股份公司