專利名稱：有協(xié)同治療效果和高載藥量的多組分納米藥物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物制藥領(lǐng)域，具體涉及的是有協(xié)同治療效果和高載藥量的多組分納米藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，化療作為一種有效的腫瘤治療方法在臨床上有著重要的應(yīng)用，而多藥組合化療由于其組合藥效的增強以及對細(xì)胞耐藥性的抑制作用在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中顯示出極大的應(yīng)用潛力。2010年，Y.Q.Shen小組通過用一種疏水性化療藥物喜樹堿代替磷酸脂質(zhì)體中的脂肪酸，形成一種類磷酸脂質(zhì)體的載體結(jié)構(gòu)，同時裝載另一種化療藥物鹽酸阿霉素。所得的多藥納米膠囊表現(xiàn)出優(yōu)于兩種單體藥物的療效，體現(xiàn)了協(xié)同治療效果(Shen，Y.Q.;Jinj E.L.; Zhang.B.; Murphy, C.J.; Suij Μ.Η.; Zhao, J.; Wang, J.Q.; Tang,J.B.; Fan, M.H.; Kirk, Ε.V.; Murdoch, V.J.J.Am.Chem.Soc.2010，132，4259 - 4265)。2012年，J.L.Shi小組制備了一種中空的無機多孔硅納米膠囊，同時裝載喜樹堿和鹽酸阿霉素兩種化療藥物，針對耐藥細(xì)胞有良好的治療效果(Chen，Y.G.; Chen,
H.R.; Zeng, D.P.; Li, Y.P.; Zheng, Y.Y.; Li, F.Q.; Ji, X.F.; Wang, X.;Chen, F.; He, Q.J.; Zhang, L.L.; Shi, J.L.Adv.Funct.Mater.2012, 22,1586-1597)。如果能實現(xiàn)藥物的組合治療，無疑為化療藥物在癌癥治療領(lǐng)域的發(fā)展帶來新的機遇。通常的解決思路是通過制備一種納米尺寸的載體，直接載入兩種不同的化療藥物，通過載體傳輸?shù)街委煵课?。該方法在一定程度上提高了藥物的化療效果，然而也存在一定的局限性，如載藥量較低， 納米載體制備工藝復(fù)雜以及載體潛在的毒副作用與體內(nèi)降解等問題。(Barreto, J.A.; O’Malley, ff.; KubeiI, Μ.; Graham, B.; Stephan, Η.; Spiccia, L.Adv.Mater.2011，23, H18-H40)。因此，提高納米多藥組合治療的載藥量以及盡可能少的使用外來載體的用量，無疑對實現(xiàn)癌癥治療的實際應(yīng)用有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的以上問題，提供有協(xié)同治療效果和高載藥量的多組分納米藥物的制備方法，通過簡單的溶劑交換法，首次實現(xiàn)了無載體的多藥納米藥物的制備，通過多藥納米結(jié)構(gòu)自身做載體實現(xiàn)藥物傳輸。為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，達(dá)到上述技術(shù)效果，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn):
有協(xié)同治療效果和高載藥量的多組分納米藥物的制備方法，包括以下步驟:
步驟I)將甲氨蝶呤，10-羥基喜樹堿和紫杉醇三種疏水抗癌藥物質(zhì)量比為1:1:1溶解于二甲亞砜中，超聲5分鐘，使之形成濃度為3 mg/mL混合溶液；
步驟2)取體積為400 μ L的所述混合溶液滴加到超純水中，磁力攪拌，獲得多組分納米藥物的懸浮液；步驟3)在所述多組分納米藥物懸浮液中加入濃度為I mg/mL，體積為300 μ L的聚馬來酸酐18碳烯-聚乙二醇，超聲分散5分鐘，靜置3小時。進(jìn)一步的，所述步驟I中的二甲亞砜和所述步驟2中的超純水體積比為1:25。進(jìn)一步的，所述步驟2的反應(yīng)溫度為O V，反應(yīng)條件為磁力攪拌3分鐘，轉(zhuǎn)速為1000 rad。本發(fā)明的有益效果是:
1、多種藥物組合治療，可以增強藥效，抑制腫瘤細(xì)胞對單一藥物的耐藥性；
2、多組分納米藥物無需任何惰性載體的載入，載藥量大大提高，并且有效避免了載體的生物毒性和體內(nèi)代謝問題；
3、在多組分納米藥物表面的修飾簡單易行，表面修飾后的多組分納米藥物生物環(huán)境穩(wěn)
定;
4、實驗操作方法簡單，重復(fù)性高，可控性強。；
5、制備方法具有普適性，對于一系列的疏水性抗癌藥物的組合均適用；



圖1為多組分納米藥物的掃描電子顯微鏡圖片；
圖2為多組分納米藥物和經(jīng)C18PMH-PEG表面親水性修飾的納米藥物在C18PMH-PEG修飾前后的動力學(xué)尺寸分布圖片；
圖3經(jīng)過親水性表面修飾前后的MDNCs和MDNCs-PEG在生理鹽水中的尺寸變化曲線； 圖4為多組分納米藥物及其單一藥物組分對宮頸癌細(xì)胞的毒性測試 圖5為多組分納米藥物及其單一藥物組分對乳腺癌細(xì)胞的毒性測試圖。
具體實施例方式下面將參考附圖并結(jié)合實施例，來詳細(xì)說明本發(fā)明。參照圖1所示，有協(xié)同治療效果和高載藥量的多組分納米藥物的制備方法，包括以下步驟:
步驟I)將甲氨蝶呤，10-羥基喜樹堿和紫杉醇三種疏水抗癌藥物質(zhì)量比為1:1:1溶解于二甲亞砜中，超聲5分鐘，使之形成濃度為3 mg/mL混合溶液；
步驟2)取體積為400 μ L的所述混合溶液滴加到超純水中，磁力攪拌，獲得多組分納米藥物的懸浮液；
步驟3)在所述多組分納米藥物懸浮液中加入濃度為I mg/mL，體積為300 μ L的聚馬來酸酐18碳烯-聚乙二醇，超聲分散5分鐘，靜置3小時。進(jìn)一步的，所述步驟I中的二甲亞砜和所述步驟2中的超純水體積比為1:25。進(jìn)一步的，所述步驟2的反應(yīng)溫度為O °C，反應(yīng)條件為磁力攪拌3分鐘，轉(zhuǎn)速為1000 rad。
權(quán)利要求
1.有協(xié)同治療效果和高載藥量的多組分納米藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟I)將甲氨蝶呤，10-羥基喜樹堿和紫杉醇三種疏水抗癌藥物質(zhì)量比為1:1:1溶解于二甲亞砜中，超聲5分鐘，使之形成濃度為3 mg/mL混合溶液； 步驟2)取體積為400 μ L的所述混合溶液滴加到超純水中，磁力攪拌，獲得多組分納米藥物的懸浮液； 步驟3)在所述多組分納米藥物懸浮液中加入濃度為I mg/mL，體積為300 μ L的聚馬來酸酐18碳烯-聚乙二醇，超聲分散5分鐘，靜置3小時。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的有協(xié)同治療效果和高載藥量的多組分納米藥物的制備方法，其特征在于:所述步驟I中的二甲亞砜和所述步驟2中的超純水體積比為1:25。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的有協(xié)同治療效果和高載藥量的多組分納米藥物的制備方法，其特征在于，所述步驟2的反 應(yīng)溫度為O °C，反應(yīng)條件為磁力攪拌3分鐘，轉(zhuǎn)速為1000 rad。
全文摘要
本發(fā)明公開了有協(xié)同治療效果和高載藥量的多組分納米藥物的制備方法，包括以下步驟步驟1)將甲氨蝶呤，10-羥基喜樹堿和紫杉醇三種疏水抗癌藥物質(zhì)量比為111溶解于二甲亞砜中，超聲5分鐘，使之形成濃度為3mg/mL混合溶液；步驟2)取體積為400μL的所述混合溶液滴加到超純水中，磁力攪拌，獲得多組分納米藥物的懸浮液；步驟3)在所述多組分納米藥物懸浮液中加入濃度為1mg/mL，體積為300μL的聚馬來酸酐18碳烯-聚乙二醇，超聲分散5分鐘，靜置3小時。本發(fā)明簡單有效，重復(fù)性強，可控性好，普適性強，為癌癥領(lǐng)域中應(yīng)用于多藥協(xié)同治療的納米藥物的制備提供了實驗依據(jù)。
文檔編號A61K31/337GK103239455SQ20121056479
公開日2013年8月14日 申請日期2012年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月24日
發(fā)明者周夢嬌 申請人:蘇州大學(xué)