一種治療肝纖維化的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中藥或藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種抗肝纖維化和/或肝硬化的藥物組合物。具體地，本發(fā)明的藥物組合物包含熊果酸和五味子乙素；或者由熊果酸和五味子乙素組成。本發(fā)明還涉及所述藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防和/輔助治療肝纖維化和肝硬化的藥物、或者抑制肝星形細胞增殖或抑制肝星形細胞DNA合成的藥物中的用途，以及一種抑制肝星形細胞增殖或抑制肝星形細胞DNA合成的方法。本發(fā)明的藥物組合物可以明顯改善肝纖維化的程度，其成分少，藥效強，制備簡單，并且無明顯的肝細胞毒性，具有良好的市場前景，并且對于推動中藥現(xiàn)代化有一定現(xiàn)實意義。
【專利說明】一種治療肝纖維化的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于中藥或藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種防治肝纖維化和/或肝硬化的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防和/輔助治療肝纖維化和/或肝硬化的藥物或者抑制肝星形細胞增殖或者抑制肝星形細胞DNA合成的藥物中的用途，以及一種抑制肝星形細胞增殖或抑制肝星形細胞DNA合成的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]肝纖維化是以細胞外間質(zhì)在肝臟過量沉積，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)或(和)功能異常的病理變化，是很多慢性肝病晚期共有的病理改變，是肝硬化的前驅(qū)階段。肝纖維化的病因主要是各種損傷因素引起肝細胞損傷，受損的肝細胞、庫普弗細胞(kupffer cell)、竇內(nèi)皮細胞等在刺激下產(chǎn)生免疫介質(zhì)和細胞因子，激活了肝星狀細胞(ifepatic stellate cell, HSC),使得HSC合成大量細胞外基質(zhì)(extracellular matrixc, ECM), ECM大量沉積在肝組織中，從而形成肝纖維化，肝星形細胞的激活是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。
[0003]肝纖維化的主要治療方法可以分為幾類:針對病因治療、針對肝星形細胞、針對細胞外基質(zhì)、保護肝細胞等，抑制肝星形細胞的活化、增殖、纖維生成等是抗肝纖維化的重要治療手段。目前臨床肝纖維化的治療仍是針對病因治療為主，以肝星形細胞為靶點的治療藥物除Y-干擾素外其他都未被批準(zhǔn)進入臨床應(yīng)用。
[0004]目前已經(jīng)有文獻報道中藥復(fù)方可以改善肝纖維化的發(fā)生，但是復(fù)方藥味較多，一般3味以上，成分復(fù)雜且效果不理想。目前也已有關(guān)于熊果酸用于肝纖維化動物模型治療的文獻報道，但其治療效果并不十分理想，且熊果酸濃度高時對肝細胞的毒性較強，這影響了其在臨床上應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明人經(jīng)過深入的研究和創(chuàng)造性的勞動，發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草和五味子配伍有治療肝纖維化和肝硬化的作用，經(jīng)過進一步的研究發(fā)現(xiàn)這兩味藥中主要起作用的是熊果酸和五味子乙素兩個單體，并且本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)熊果酸和五味子乙素組合后比二者單獨應(yīng)用具有更好的抑制肝星形細胞DNA合成的作用，且無肝細胞毒性。由此提供了下述發(fā)明:
[0006]本發(fā)明的一個方面涉及一種藥物組合物，其包含熊果酸和五味子乙素；或者由熊果酸和五味子乙素組成。
[0007]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的藥物組合物，其中，熊果酸和五味子乙素的配比是:
[0008]熊果酸1 一 50摩爾，五味子乙素1 一 150摩爾；
[0009]優(yōu)選地，熊果酸1 一 40摩爾，五味子乙素1 一 100摩爾；或者熊果酸1 一 25摩爾，五味子乙素1一 50摩爾；或者熊果酸1 一 10摩爾，五味子乙素1一 20摩爾； [0010]更優(yōu)選地，熊果酸1摩爾，五味子乙素1一 20摩爾；或者熊果酸I摩爾，五味子乙素1 一 10摩爾；或者熊果酸1摩爾，五味子乙素1一 5摩爾；
[0011]進一步優(yōu)選地，熊果酸1摩爾，五味子乙素1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、或5摩爾。[0012]特別優(yōu)選地，熊果酸I摩爾，五味子乙素3摩爾(本發(fā)明中有時也稱為優(yōu)選組方)。
[0013]本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含白花蛇舌草和五味子；或者由白花蛇舌草和五味子組成。
[0014]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的藥物組合物，其中，白花蛇舌草和五味子的配比是:
[0015]白花蛇舌草I — 100重量份,五味子I — 100重量份；
[0016]優(yōu)選地，白花蛇舌草I 一 50重量份，五味子I 一 50重量份；或者白花蛇舌草I 一25重量份，五味子I 一 25重量份；或者白花蛇舌草I 一 10重量份，五味子I 一 10重量份；
[0017]更優(yōu)選地，白花蛇舌草I重量份，五味子I 一 10重量份；或者白花蛇舌草I重量份,五味子I 一 5重量份；或者白花蛇舌草I重量份,五味子I 一 3重量份；或者白花蛇舌草I重量份，五味子I 一 2重量份；
[0018]進一步優(yōu)選地，花蛇舌草I重量份，五味子1、1.1、1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7、
1.8、1.9、或2重量份；
[0019]特別優(yōu)選地，白花蛇舌草I重量份，五味子1.2重量份。
[0020]本發(fā)明中所述藥材例如白花蛇舌草或五味子是干的藥材，洗凈、曬干即可。所述重量份也是指藥 材干重。所述五味子包括南五味子、北五味子等，優(yōu)選北五味子。
[0021 ] 本發(fā)明的再一方面涉及一種藥物組合物，其包含白花蛇舌草提取物和五味子提取物；或者由白花蛇舌草提取物和五味子提取物組成；具體地，(提取物所用原料)白花蛇舌草和五味子的配比如上面的藥物組合物(其包含白花蛇舌草和五味子；或者由白花蛇舌草和五味子組成)中所述。
[0022]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的藥物組合物，所述白花蛇舌草提取物中含有熊果酸；所述五味子提取物中含有五味子乙素。具體地，這兩種提取物中的熊果酸和五味子乙素的比例或配比如上面的藥物組合物(其包含熊果酸和五味子乙素；或者由熊果酸和五味子乙素組成)中所述。
[0023]根據(jù)本發(fā)明任一項的藥物組合物，其中，
[0024]所述白花蛇舌草提取物通過如下步驟制得:
[0025]白花蛇舌草(Hedvotis diffusa)干品粉碎后，用80%— 95%甲醇或乙醇回流提取2 — 4次，每次I 一 3h，過濾，合并濾液減壓蒸除乙醇，殘留物(乙醇總提取物)冷凍干燥除盡溶劑，得到白花蛇舌草干燥提取物，粉碎，過60 — 100目篩(優(yōu)選過80目篩)，即得。
[0026]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的藥物組合物，其中，
[0027]所述五味子提取物通過如下步驟制得:
[0028]北五味子(Schisandrachinensis (Turcz)Baill)干品粉碎后，80% — 95% 甲醇或乙醇回流提取2 — 4次，每次I — 3h，過濾，合并濾液減壓蒸除乙醇，殘留物(乙醇總提取物)冷凍干燥除盡溶劑，得到白花蛇舌草干燥提取物，粉碎，過60 — 100目篩(優(yōu)選過80目篩)，即得。
[0029]本發(fā)明人對本發(fā)明的藥物組合物的活性進行了深入研究。發(fā)明人分離大鼠原代肝星形細胞和肝細胞，并采用血小板衍生生長因子-BB (platelet-derived growthfactor-BB, PDGF-BB)誘導(dǎo)肝星形細胞增殖模型，進行以下觀察:
[0030]1、分離原代大鼠肝星形細胞和肝細胞，建立TOGF-BB誘導(dǎo)肝星形細胞增殖模型；
[0031]2、中藥單體組方對肝星形細胞增殖模型的DNA合成的作用，證明兩個單體組方后對肝星形細胞的增殖有明顯抑制作用，其抑制效果比單用兩者好；
[0032]3、中藥單體組方對肝星形細胞的毒性作用，證明兩個單體組方后對肝星形細胞有一定的毒性作用；
[0033]4、中藥單體組方對肝細胞的毒性作用，證明這兩個單體組方后在有效濃度內(nèi)并無明顯肝細胞毒性。
[0034]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的藥物組合物，其還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑；具體地，其為注射劑、口服液、膠囊、片劑、顆粒劑、丸劑或提取物再混合劑型。
[0035]可采用常規(guī)加工方法，制成上述中藥單體組成的注射液、口服液、膠囊、片劑、顆粒劑、丸劑、提取物再混合等劑型。
[0036]術(shù)語“組合物”意指包括包含指定量的各指定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接從指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
[0037]通常本發(fā)明藥物組合物含有0.1 — 90重量％的有效成分(熊果酸和五味子乙素)。藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。用于此目的時，如果需要，可將有效成分與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成可作為人用的適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健?[0038]本發(fā)明的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口月艮、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑、凍干粉針劑等?？梢允瞧胀ㄖ苿⒕忈屩苿?、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠衆(zhòng)、明膠衆(zhòng)、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高嶺土、滑石粉等；粘合劑如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。為了將給藥單元制成栓劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分與上述的各種載體混合，并將由此得到的混合物置于硬的明明膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分制成微囊劑，混懸于水性介質(zhì)中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應(yīng)用。為了將給藥單元制成注射用制劑，如溶液劑、乳劑、凍干粉針劑和混懸劑，可以使用本領(lǐng)域常用的所有稀釋劑，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等。
[0039]此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。
[0040]本發(fā)明的藥物組合物的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動物的性別、年齡、體重及個體反應(yīng)，給藥途徑及給藥次數(shù)等。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個，例如二、三或四個劑量形式給藥。劑量水平須根據(jù)具體的給藥途徑、所治療病況的嚴(yán)重程度以及待治療患者的病況和既往病史等來選定。但是，本領(lǐng)域的做法是，給藥劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
[0041]本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項所述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防和/輔助治療肝纖維化和/或肝硬化的藥物或者抑制肝星形細胞增殖或者抑制肝星形細胞DNA合成的藥物中的用途。
[0042]本發(fā)明的再一方面涉及一種在體內(nèi)或體外抑制肝星形細胞增殖或抑制肝星形細胞DNA合成的方法，包括使用有效量的本發(fā)明中任一項所述的藥物組合物的步驟。
[0043]本發(fā)明的再一方面涉及一種治療和/預(yù)防和/輔助治療肝纖維化和肝硬化的方法，包括給予受試者有效量的本發(fā)明中任一項所述的藥物組合物的步驟。
[0044]術(shù)語“預(yù)防和/或治療有效量”是指可在受試者中實現(xiàn)治療、預(yù)防、減輕和/或緩解本發(fā)明所述疾病或病癥的劑量。
[0045]術(shù)語“受試者”可以指患者或者其它接受本發(fā)明藥物組合物以治療、預(yù)防、減輕和/或緩解本發(fā)明所述疾`病或病癥的動物，特別是哺乳動物，例如人、狗、猴、牛、馬等。
[0046]術(shù)語“疾病和/或病癥”是指所述受試者的一種身體狀態(tài)，該身體狀態(tài)與本發(fā)明所述疾病和/或病癥有關(guān)。
[0047]但應(yīng)認(rèn)識到，本發(fā)明的藥物組合物的總?cè)沼昧宽氂芍髟\醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決定。對于任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴(yán)重程度；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續(xù)時間；與組合使用或同時使用的藥物；及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似因素。例如，本領(lǐng)域的做法是，給藥的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。一般說來，本發(fā)明的藥物組合物以有效成分(熊果酸和五味子乙素)計算用于哺乳動物特別是人的劑量可以介于0.001 — 1000mg/kg體重/天，例如介于0.01 — 100mg/kg體重/天，例如介于0.01 — 10mg/kg 體重 / 天。
[0048]根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以有效地預(yù)防和/或治療本發(fā)明所述的各種疾病或病癥。
[0049]發(fā)明的有益效果
[0050]本發(fā)明的藥物組合物可以明顯改善肝纖維化的程度，其成分少，藥效強，制備簡單，并且無明顯的肝細胞毒性。
【專利附圖】

【附圖說明】[0051]圖1:熊果酸和五味子乙素分別單用對原代肝細胞活力的影響。單因素方差分析，組間比較采用Dunnett-t檢驗，**P < 0.01,和Con比較。
[0052]圖2:熊果酸和五味子乙素不同配比組方(又稱為US組方)對HSC DNA合成的影響。
[0053]圖3:白花蛇舌草和五味子組方對原代HSC活力的影響。單因素方差分析，組間比較米用Dunnett-t檢驗，*林Ρ〈0.001,和Con比較。
【具體實施方式】
[0054]下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0055]實施例1:原代大鼠肝星形細胞增殖模型的建立
[0056]1.試劑和細胞
[0057]雄性Wistar大鼠，400g左右，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供。
[0058]96 孔板，Corning ;IV型膠原酶，sigma 公司；Pronase E, Roche 公司；Dnase I ,Roche公司；DMEM培養(yǎng)液，天潤善達生物科技有限責(zé)任公司；肝素鈉，國藥集團化學(xué)試劑有限公司 fDGF-BB, Peprotech 公司。
[0059]蠕動泵，保定蘭格恒流泵有限公司；多頭細胞樣品收集器，浙江紹興ZT-2型；液體閃爍計數(shù)儀，PerkinElmer公司，型號:1450-024。
[0060]2.實驗步驟
[0061]采用原位灌流法分離得到原代大鼠肝星形細胞(江濤，梁立武，郭順根，等.肝星形細胞的分離與培養(yǎng).武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2001，11 (I): 7.)，按I X IO5個/ml的密度接種于96孔板中，培養(yǎng)基為含20% FBS的DMEM高糖培養(yǎng)基，37°C>5% CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)24h，換為含
0.5% FBS的DMEM高糖培養(yǎng)基，37°C>5% CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)48h，每孔加入用DMEM高糖培養(yǎng)基配制的H)GF-BB，使其加入反應(yīng)體系后的濃度分別為l、5、25ng/ml，正常對照組加入DMEM高糖培養(yǎng)基，培養(yǎng)20h。每孔加入20 μ I3H-TdR,繼續(xù)培養(yǎng)4h，采用多頭細胞收集儀收集細胞于玻璃纖維濾紙上，待濾紙干后，在液體閃爍計數(shù)儀上檢測其閃爍值。
[0062]3.結(jié)果。如下面的表1所示。
[0063]表1:原代大鼠肝星形細胞增殖模型(均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差)
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其包含熊果酸和五味子乙素；或者由熊果酸和五味子乙素組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，熊果酸和五味子乙素的配比是: 熊果酸I 一 50摩爾，五味子乙素I 一 150摩爾； 優(yōu)選地，熊果酸I 一 40摩爾，五味子乙素I 一 100摩爾；或者熊果酸I 一 25摩爾，五味子乙素I 一 50摩爾；或者熊果酸I 一 10摩爾，五味子乙素I 一 20摩爾； 更優(yōu)選地，熊果酸I摩爾，五味子乙素I 一 20摩爾；或者熊果酸I摩爾，五味子乙素I 一10摩爾；或者熊果酸I摩爾，五味子乙素I 一 5摩爾； 進一步優(yōu)選地，熊果酸I摩爾，五味子乙素1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、或5摩爾 特別優(yōu)選地，熊果酸I摩爾，五味子乙素3摩爾。
3.一種藥物組合物，其包含白花蛇舌草和五味子；或者由白花蛇舌草和五味子組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中，白花蛇舌草和五味子的配比是: 白花蛇舌草I 一 100重量份，五味子I 一 100重量份； 優(yōu)選地，白花蛇舌草I 一 50重量份,五味子I 一 50重量份；或者白花蛇舌草I 一 25重量份，五味子I 一 25重量份；或者白花蛇舌草I 一 10重量份，五味子I 一 10重量份； 更優(yōu)選地，白花蛇舌草I重量份，五味子I 一 10重量份；或者白花蛇舌草I重量份,五味子I 一 5重量份；或者白花蛇舌草I重量份,五味子I 一 3重量份；或者白花蛇舌草I重量份，五味子I 一 2重量份； 進一步優(yōu)選地，花蛇舌草I重量份，五味子1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、或2重量份；` 特別優(yōu)選地，白花蛇舌草I重量份，五味子1.2重量份。
5.一種藥物組合物，其包含白花蛇舌草提取物和五味子提取物；或者由白花蛇舌草提取物和五味子提取物組成；具體地，白花蛇舌草和五味子的配比如權(quán)利要求4所述。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中， 所述白花蛇舌草提取物通過如下步驟制得: 白花蛇舌草干品粉碎后，用80% — 95%甲醇或乙醇回流提取2 - 4次，每次I 一 3h，過濾，合并濾液減壓蒸除乙醇，再冷凍干燥除盡溶劑，得到白花蛇舌草干燥提取物，粉碎，過60 — 100目篩，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中， 所述五味子提取物通過如下步驟制得: 北五味子干品粉碎后，用80% — 95%甲醇或乙醇回流提取2 — 4次，每次I 一 3h，過濾，合并濾液減壓蒸除乙醇，再冷凍干燥除盡溶劑，得到白花蛇舌草干燥提取物，粉碎，過60 —100目篩，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的藥物組合物，其還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑；具體地，其為注射劑、口服液、膠囊、片劑、顆粒劑、丸劑或提取物再混合劑型。
9.權(quán)利要求1至7中任一項所述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防和/輔助治療肝纖維化和/或肝硬化的藥物或者抑制肝星形細胞增殖或者抑制肝星形細胞DNA合成的藥物中的用途。
10.一種在體內(nèi)或體外抑制肝星形細胞增殖或抑制肝星形細胞DNA合成的方法，包括使用有效量的權(quán)利要求1至7中`任一項所述的藥物組合物的步驟。
【文檔編號】A61K31/56GK103860565SQ201210529347
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月10日
【發(fā)明者】張永祥, 周文霞, 肖智勇, 遲莉 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所