一種替卡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽的固體制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種替卡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽的固體制劑，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：以替卡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽為主藥，以乳糖、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙甲基纖維素、二氧化硅、滑石粉為輔料，粉末直接壓片。
【專利說明】一種替卡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽的固體制劑【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種新型抗凝血藥替卡格雷或其有藥用活性的鹽的固體制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]替卡格雷(ticagrelor/Brilinta)是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型、小分子抗血凝藥，2010年12月獲得歐盟批準(zhǔn)，2011年7月又獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)證實(shí)，該藥與噻吩吡啶類抗血凝藥替卡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷(ADP)受體亞型P2Y12，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脈綜合征(ACS)患者的癥狀，尤其適用于需進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者。
[0003]血小板在動(dòng)脈血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化病變過程中扮演著重要角色，抑制血小板聚集可有效改善急性冠脈綜合征癥狀。ADP受體亞型P2Y12是介導(dǎo)血小板聚集的一個(gè)主要因素，其阻滯劑替卡格雷與阿司匹林聯(lián)用治療急性冠脈綜合征取得了非常顯著的臨床療效。但是，替卡格雷也存在一些不足:起效慢；抑制程度低，患者響應(yīng)存在較大個(gè)體差異；對(duì)ADP受體的阻滯作用不可逆。2009年7月，美國(guó)禮來(lái)公司的普拉格雷獲準(zhǔn)上市。普拉格雷起效快、抑制作用較替卡格雷強(qiáng)、患者響應(yīng)差異性小，能降低心肌梗死和經(jīng)皮冠脈干預(yù)(PCI)患者的動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但卻會(huì)增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)。此外,普拉格雷對(duì)血小板的抑制作用也是不可逆的，需停藥5~7 d才能恢復(fù)血小板的凝血功能，對(duì)需要進(jìn)行CABG或其它手術(shù)的患者不利。2010年12月，阿斯利康公司研發(fā)的新型抗血凝藥替卡格雷獲得歐盟批準(zhǔn)。有關(guān)研究顯示，該藥口服后起效快，對(duì)P2Y12受體的抑制作用大于替卡格雷而與普拉格雷相當(dāng)。更重要的是，該藥是可逆性地作用于血管平滑肌上的P2Y12受體，可用于需進(jìn)行CABG或其它手術(shù)的患者，克服了替卡格雷和普拉格雷在這方面的不足。
[0004]作用機(jī)制`
替卡格雷通過阻滯P2Y12受體而抑制ADP誘發(fā)的血小板聚集，與替卡格雷的作用機(jī)制相似。但不同的是，替卡格雷對(duì)P2Y12受體的抑制作用是可逆的，停藥后I~3d血小板的功能就可恢復(fù)，此對(duì)需要進(jìn)行CABG或其它手術(shù)的患者十分重要，因?yàn)檫@能削弱輸血引起的血栓效應(yīng)，明顯降低心血管疾病患者的死亡率。替卡格雷的另一特點(diǎn)是口服后起效迅速。與噻吩吡啶類藥物不同，替卡格雷不需要在肝臟中經(jīng)過代謝激活，故可有效降低藥物間的相互作用。替卡格雷的具體作用機(jī)制尚未闡明，目前提出的一種假說是:替卡格雷是一種腺苷前體，口服后會(huì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘?，增加血液中腺苷的含量。腺苷是一種重要的內(nèi)源性小分子，能激活4種糖蛋白偶聯(lián)腺苷受體ApA2A、A2B和A3,從而調(diào)節(jié)機(jī)體組織的功能，改善心血管疾病的臨床癥狀。
[0005]藥動(dòng)學(xué)
替卡格雷口服后達(dá)到血藥濃度峰值的時(shí)間為1.3~2h，其活性代謝物AR-C124910XX達(dá)到血藥濃度峰值的時(shí)間為1.5~3 h。兩者的最大血藥濃度(Cmax)、生物利用度(AUCc^oo)與服用劑量均成線性關(guān)系，其中替卡格雷在體內(nèi)的Cmax是AR-C124910XX的3~4倍，AUCtl~。0是八1?-(:12491(^乂的2~3倍。替卡格雷在體內(nèi)的半衰期(t1/2)約為7.1~8.5 h，AR-C12491OXX的半衰期約為8.5~10.1 h，均與給藥劑量無(wú)關(guān)。因此，患者僅需每天服藥2次。
[0006]臨床試驗(yàn)研究
一項(xiàng)名為PLATO的III期多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)比較了替卡格雷與替卡格雷治療ACS患者的療效。該試驗(yàn)包括43個(gè)國(guó)家的18 624名ACS患者，分別用替卡格雷(起始劑量180 mg、維持劑量90 mg, 2次/d)或替卡格雷(起始劑量300~600 mg、維持劑量75 mg,I次/d)治療12個(gè)月。所有患者還同時(shí)服用阿司匹林。研究結(jié)果表明，替卡格雷組的主要終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死或腦卒中)引起的總死亡率為9.8%，而替卡格雷組為11.7%(P < 0.001)。進(jìn)一步的分析顯示，替卡格雷和替卡格雷兩組的心肌梗死率分別為5.8%和6.9%，(P =0.005)，心血管死亡率分別為4.0%和5.1% (P =0.001 )，腦卒中死亡率分別為
1.5%1.3%(P =0.22)。PLATO研究中的嚴(yán)重不良反應(yīng)是危及生命的大出血，兩組無(wú)顯著差異(替卡格雷組為11.6%、替卡格雷組為11.2%，P =0.434)。然而，替卡格雷組發(fā)生與CABG無(wú)關(guān)的出血率較高(分別為4.5%和3.8%，P =0.03)，呼吸困難發(fā)作率偏高(分別為13.8%和7.8%，P < 0.001)，致命的顱內(nèi)出血發(fā)生率也更高(分別為0.3%和0.2%，P =0.06)。
[0007]患有糖尿病的ACS患者的血小板活性比普通ACS患者高，這會(huì)增加局部出血和ACS后期出血的風(fēng)險(xiǎn)。在PLATO研究18 624名ACS患者中有4 662名(25%)患有糖尿病，分析發(fā)現(xiàn)血紅蛋白(HbAlC)和血糖水平與主要終點(diǎn)事件發(fā)生率密切相關(guān)=HbAlC高于6%、血糖水平高于6.8 mmol/L時(shí)，主要終點(diǎn)事件死亡率明顯增加，患有糖尿病的ACS患者的死亡率較非糖尿病患者高80%，使用胰島素治療的患者較未使用胰島素的死亡率高50%。替卡格雷能較替卡格雷更好地降低患有糖尿病的ACS患者的死亡率(降低1.8個(gè)百分點(diǎn))。
[0008]雖然各項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，替卡格雷起效快、血小板抑制作用強(qiáng)且可逆、能更好地降低ACS患者的死亡率和防止局部出血事件的發(fā)生，但其仍存在一些不足并有爭(zhēng)議。替卡格雷的半衰期為12 h、需一日2次服用，這對(duì)那些依從性不佳的患者不太適合，如不能按照醫(yī)囑按時(shí)服藥，則血小板抑制的谷濃度水平就會(huì)下降，血小板抑制程度也隨之減弱。Kleiman和Berger認(rèn)為，替卡格雷更適合CABG患者,對(duì)需長(zhǎng)期服用抗血凝藥物的患者不太理想，因?yàn)榧纯掏Ｋ幙赡軙?huì)造成心肌梗死和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供替卡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽的固體制劑。另一個(gè)目的是提供一種簡(jiǎn)單便捷的制備工藝。
[0010]本發(fā)明中采用如下技術(shù)方案:以替卡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽為主藥，以乳糖、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙甲基纖維素、二氧化硅、滑石粉為輔料，粉末直接壓片。
[0011]各組分的重量百分比為:
替卡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽為固體制劑重量的5.0 45%
乳糖的含量為固體制劑重量的22% 30% ；
部分預(yù)膠化淀粉含量為固體制劑重量的28% 40% ；
羥丙甲基纖維素的含量為固體制劑重量的 5% 15% ；二氧化硅的含量為固體制劑含量的0.5% 3% ；
滑石粉的含量為固體制劑含量的1% 5%。
[0012]本發(fā)明提供了一種替卡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽的固體制劑制備方法。
[0013]上述方法為:
1)將替卡格雷與二氧化硅混合均勻；
2)將乳糖、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙甲基纖維素加入到I)中，混合均勻；
3)將滑石粉加入到2)中，混合均勻后，制成適宜的固體制劑。
[0014]本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)對(duì)輔料的精心挑選，采用干法混合工藝達(dá)到了相當(dāng)好的流動(dòng)性，無(wú)論是壓片或者裝膠囊都能達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量要求。同時(shí)因?yàn)槭褂昧撕线m的輔料組合解決了替卡格雷本身具有的粘性較大的問題，能夠保證生產(chǎn)的順利進(jìn)行。此外，本發(fā)明提供的制備方法，生產(chǎn)周期短、物料損耗小，同時(shí)物料在空氣中暴露的時(shí)間也縮短了，從而更適宜于工業(yè)化，并更好的保證了成品的質(zhì)量。
[0015]本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成見實(shí)施例。
[0016]本發(fā)明的的組分篩選過程如下:
由于替卡格雷本身具有的粘性較大，因此在工藝中首先解決粘沖的問題。但由于替卡格雷與硬脂酸鎂會(huì)發(fā)生相互作用，導(dǎo)致藥劑學(xué)中常用的潤(rùn)滑劑不能使用。因此我們采用滑石粉代替硬脂酸鎂進(jìn)行處方篩選。并在處方篩選過程中發(fā)現(xiàn)二氧化硅與替卡格雷進(jìn)行預(yù)混合可有效的改善，替卡格雷的流動(dòng)性和降低粘沖。
[0017]在填充劑的選擇方面，曾嘗試采用單獨(dú)部分預(yù)膠化淀粉或乳糖作為稀釋劑，但在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用一種稀釋劑無(wú)法達(dá)到與原研制劑的一致溶出行為。在同時(shí)使用部分預(yù)膠化淀粉和乳糖作為填充劑時(shí)，當(dāng)用量達(dá)到本說明書中的比例時(shí)具有較好的溶出行為。
【具體實(shí)施方式】
[0018]以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0019]實(shí)施例1:
【權(quán)利要求】
1.一種含替卡格雷或其鹽的固體制劑，其特征是:各組分的重量百分比為:替卡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽為固體制劑重量的5.0%-45.0%，乳糖的含量為固體制劑重量的22%-30%，部分預(yù)膠化淀粉含量為固體制劑重量的28%-40%，羥丙甲基纖維素的含量為固體制劑重量的5%-15%，二氧化硅的含量為固體制劑含量的0.5%-3%，滑石粉的含量為固體制劑含量的1%_5%，所述固體制劑的制備方法，步驟如下: 1)將二氧化硅先與替卡格雷或其鹽混合均勻； 2)在I)中加入乳糖，部分預(yù)膠化淀粉，羥丙甲基纖維素混合均勻； 3)在2)中加入滑石粉混合均勻，制成適宜的固體制劑。
2.權(quán)利要求1所述的含替卡格雷或其鹽的固體制劑的制備方法，步驟如下: 1)將二氧化硅先與替卡格雷或其鹽混合均勻； 2)在I)中加入乳糖，部分預(yù)膠化淀粉，羥丙甲基纖維素混合均勻； 3)在2)中加入滑石粉混合均勻，制`成適宜的固體制劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/20GK103860456SQ201210526880
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月10日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司