普拉格雷鹽酸鹽腸溶片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明是一種普拉格雷鹽酸鹽腸溶片及其制備方法。普拉格雷鹽酸鹽腸溶片包括含有普拉格雷鹽酸鹽的或者普拉格雷鹽酸鹽與其他輔料混合物的腸溶包衣顆粒，包衣液的主要成分為含有甲基丙烯酸共聚物的水溶液。在活性原料或者活性原料與其他輔料上涂一層隔離膜。在這種普拉格雷鹽酸鹽包衣顆粒在pH值低于5的條件下，可以阻礙普拉格雷鹽酸鹽的崩解和釋放，而在pH值大于6的條件下，能夠迅速崩解釋放普拉格雷鹽酸鹽。
【專利說(shuō)明】普拉格雷鹽酸鹽腸溶片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種普拉格雷鹽酸鹽腸溶片及其制備，特別是用于抑制血小板聚集的化學(xué)制劑及其制備。
【背景技術(shù)】
[0002]美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2009年7月9日批準(zhǔn)了由美國(guó)禮來(lái)公司與日本第一三共制藥公司共同研發(fā)的噻吩吡啶類新型抗血小板藥鹽酸普拉格雷(prasugrelhydrochloride,商品名:Effient)上市。該藥將是1998年批準(zhǔn)上市、臨床不可缺失但利弊參半的第二代抗血小板藥氯吡格雷(clopidogre, Plavix/Iscover)的最佳競(jìng)爭(zhēng)藥物，前景十分看好。該藥為第三代抗血小板藥或血液稀釋劑，可選擇性、不可逆地抑制由ADP誘發(fā)的、P2Y12受體介導(dǎo)的血小板聚集，其適應(yīng)癥是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件，如急性冠脈綜合征(ACS)，包括不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高的心肌梗死(STEMI)以及經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)。
[0003]普拉格雷曾于2008年2月向歐盟申報(bào)，2009年2月即獲準(zhǔn)上市(商品名:Efient);同年7月10日又在英國(guó)獲準(zhǔn)銷售。因質(zhì)疑此藥在原推薦劑量時(shí)是
否具有致癌性和增加嚴(yán)重乃至致命的出血風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA的心血管和腎病藥物處的專家委員會(huì)曾兩次推遲審評(píng)，最終因一項(xiàng)大規(guī)模、多中心試驗(yàn)證明了其在較低劑量時(shí)的安全性，即利大于弊后方一致同意該藥問(wèn)市，但要求企業(yè)在說(shuō)明書中加入用藥警告，并繼續(xù)追蹤觀察，以待今后進(jìn)一步再評(píng)價(jià)。 [0004]普拉格雷鹽酸鹽是一種血小板聚集抑制劑，適用于有過(guò)近期發(fā)作的中風(fēng)、心肌梗塞和確診外周動(dòng)脈疾病的患者，可以減少如心肌梗塞、中風(fēng)和血管性死亡等動(dòng)脈粥樣硬化性事件的發(fā)生。普拉格雷鹽酸鹽的不良反應(yīng)之一是容易引起消化道出血，其他不良反應(yīng)如腹痛、消化不良、胃炎等，所以病人如果同時(shí)患有胃潰瘍、十二指腸潰瘍時(shí)，是不適合使用普通的普拉格雷鹽酸鹽藥品的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種普拉格雷鹽酸鹽腸溶片及其制備方法，這種方法在PH值低于5的條件下，可以阻礙普拉格雷鹽酸鹽的崩解和釋放，而在PH值大于6的條件下，能夠迅速崩解釋放普拉格雷鹽酸鹽。由于這種方法中的獨(dú)特劑型，可以使得普拉格雷鹽酸鹽在胃中難以崩解，可以減少對(duì)胃粘膜的刺激和由此引起的出血、腹痛等消化道的不良反應(yīng)。
[0006]本發(fā)明所涉及的含有普拉格雷鹽酸鹽的藥物組合物，經(jīng)過(guò)特殊配方可以通過(guò)胃部而不溶解，只有到了腸內(nèi)才開始溶解并釋放普拉格雷鹽酸鹽。為了達(dá)到這個(gè)目的，本發(fā)明包括含有普拉格雷鹽酸鹽原料的腸溶包衣物的藥物組合物，也包括粘合劑、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
[0007]本藥物組合物的成分中含有普拉格雷鹽酸鹽的活性成份，普拉格雷鹽酸鹽的確切含量取決于腸溶片的實(shí)際用途，例如，用于抑制血小板聚集的普拉格雷鹽酸鹽維持劑量每日一次的量為10毫克。
[0008]普拉格雷鹽酸鹽最好是整個(gè)處方重量的35-65%，在大多數(shù)情況下，普拉格雷鹽酸鹽應(yīng)該為整個(gè)處方重量的40-55%。
[0009]本發(fā)明中的腸溶包衣顆粒部分，可以是活性原料也可以是活性原料和一到數(shù)種輔料，其中包括粘合劑、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等的混合物的包衣產(chǎn)品。與腸溶包衣顆?；旌蠅浩妮o料可以包含一到數(shù)種輔料，其中包括粘合劑、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
[0010]粘合劑最好為微晶纖維素，但是其他的粘合劑也可以使用，其中包括聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮、阿拉伯肢、明膠、蔗糖。在本發(fā)明中，粘合劑最好為整個(gè)處方重量的30-50%，在大多數(shù)情況下，粘合劑為整個(gè)處方重量的35-40%。
[0011]在包衣顆粒制備和壓片過(guò)程中起潤(rùn)滑作用的輔料最好為硬脂酸鎂，如果硬脂酸鎂與普拉格雷鹽酸鹽有兼容性問(wèn)題，也可以采用其他潤(rùn)滑劑如硬脂酸、滑石粉、氫化植物油。通常潤(rùn)滑劑的重量占整個(gè)處方重量的0.5-1%。
[0012]當(dāng)腸溶包衣在腸內(nèi)分解時(shí),崩解劑可以加快片崩解的速度。這些崩解劑包括纖維素、海藻酸、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)交化淀粉。
[0013]本發(fā)明的制備過(guò)程中，含有活性成份和輔料的腸溶包衣部分，通過(guò)包衣的方法制粒。在制作固體片劑前，腸溶包衣顆粒經(jīng)過(guò)過(guò)篩去除粗粒，再與其他輔料加以混合。然后將該混合物用合適的壓片機(jī)壓制成片劑。
[0014]該片劑可以是圓形片、長(zhǎng)圓形片或其他形狀片劑。
[0015]通常這類片劑的直徑最好為6.5毫米，因?yàn)楸容^小的尺寸可以使片劑更容易通過(guò)胃部。這類片劑的硬度最好為9-10kp,最大差異幅度不超過(guò)8_12 kp。以下是制備一個(gè)尚未包衣的含有10毫克的普拉格雷鹽酸`鹽片芯的制備方法:
每片原料重量(毫克)
普拉格雷鹽酸鹽 10 微晶纖維素7.5 硬脂酸鎂 0.12 包衣材料干重3.17
含有普拉格雷鹽酸鹽的混和物用腸溶包衣涂膜，藥物化組合物的腸溶包衣可以在腸內(nèi)釋放活性成份。本發(fā)明所用的包衣將在藥片通過(guò)胃中(其PH值小于5，通過(guò)時(shí)間通常為數(shù)小時(shí))時(shí)有效的阻礙有效成份在胃中釋放，而在藥片到達(dá)腸內(nèi)(其PH值通常至少為6)時(shí)開始釋放活性成份。
[0016]腸溶包衣通常使用一種甲基丙烯酸共聚物，例如丙烯酸樹脂。
[0017]雖然丙烯酸樹脂是可以優(yōu)先選擇的腸溶聚合物，其他腸溶包衣可以用用通過(guò)配方形成的包衣，如通過(guò)釆用如聚醋乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素
坐寸ο
[0018]通常腸溶包衣為最終包衣后片劑重量的5-15%，在更精確的范圍為6-12%或7%。
[0019]用作活性原料包衣的腸溶涂液的配方如下:
每100克腸溶包衣涂液，純化水占83.3克，包衣輔料為16.7克。這種附上的隔離膜可以是用羥甲基纖維素HPMC-類的輔料加上水所形成的涂液，這類輔料包括白色奧巴代II，也可以使用其他合適的輔料，如纖維素聚合物、糖、膠糖。[0020]在活性原料或活性原料與部分輔料的混和物上涂上腸溶包衣隔離膜，可以減少腸溶包衣的涂膜量，也不至影響腸溶包衣在胃里低PH值環(huán)境中的穩(wěn)定性。在最終腸溶包衣片處方的總重量中，隔離膜應(yīng)該占總重量的3%左右。
[0021]以下是制備用于形成片芯隔離膜的涂液:
每100克隔離膜涂液中，純化水占87克，白色奧巴代II占13克。
[0022]本發(fā)明所涉及的腸溶片中的各項(xiàng)成份的變化幅度如下:
材料重量百分比
普拉格雷鹽酸鹽片芯 50-55 微晶纖維素 37-41 硬脂酸鎂0.21-0.23 隔離膜白色奧巴代II 1-4 包衣輔料 5-10
本發(fā)明所涉及的腸溶包衣可以釆用合適的方法進(jìn)行涂膜，其中包括用包衣鍋噴涂、沸騰干燥的方法。
[0023]
以下為本發(fā)明所涉及的普拉格雷鹽酸鹽腸溶片所用的材料和制備方法案例:
案例1:以下所描述的是含有75毫克的普拉格雷鹽酸鹽腸溶片劑的配方及制備。
[0024]
組合物重量百分比
普拉格雷鹽酸鹽57-52
微晶纖維素42-39
硬脂酸鎂0.23-0.20
腸溶包衣及隔離膜0.52
在制備普拉格雷鹽酸鹽腸溶片的過(guò)程中，先把普拉格雷鹽酸鹽原料用24目篩過(guò)篩，去除粗粒，再將這些原料加入到流化床中進(jìn)行涂膜，當(dāng)產(chǎn)品總重量增加7%的時(shí)候停止涂膜。
[0025]涂膜的制備分為兩個(gè)步驟:1.隔離膜涂液的制備:將7.0KG的白色奧巴代II用46.7IKG的純水混合成溶液；2.腸溶包衣涂液的制備:將26.3KG的包衣輔料，用131.5IKG的純化水混合成涂液。
[0026]片芯涂膜過(guò)程將釆用包衣噴涂方法，在噴涂前將片芯置入包衣鍋中，用50-56° C溫度預(yù)熱。在雙管嗔涂槍中先放入隔尚1 旲涂液，調(diào)整嗔涂速率，在完成隔尚1 旲嗔涂后，在嗔涂槍中再放入腸溶包衣涂液，調(diào)整噴涂速率，開始腸溶包衣的噴涂。
[0027]將硬脂酸鎂用30#篩過(guò)篩，微晶纖維素過(guò)24目篩與涂膜后的原料一起加入V型混合器中繼續(xù)混合25分鐘。
[0028]將混合物從混合器中取出，稱重，然后將混合物轉(zhuǎn)入自動(dòng)壓片機(jī)，調(diào)節(jié)設(shè)置壓片機(jī)，使其可以壓出重量約為140.58毫克、硬度為IOKP的片所得到的普拉格雷鹽酸鹽腸溶片可以在0.1N鹽酸溶液中保持穩(wěn)定，但是會(huì)在7.0PH值的溶液中迅速溶解。
【權(quán)利要求】
1.一個(gè)可以使普拉格雷鹽酸鹽口服制劑免于刺激上腸胃道的方法，此方法涉及一個(gè)口服固體制劑，其特征在于結(jié)構(gòu)包括:A、一個(gè)含有普拉格雷鹽酸鹽活性成份的顆粒；B、用于包裹活性原料的腸溶包衣，以確保普拉格雷鹽酸鹽不在病人胃中釋放，而在病人的腸內(nèi)釋放。
2.權(quán)利要求1中所述方法涉及的腸溶包衣中包含甲基丙烯酸和乙基丙烯酸鹽的陰離子聚合物水基混合液。
3.權(quán)利要求1中所述方法涉及的普拉格雷鹽酸鹽用一層隔離膜與腸溶包衣隔離。
4.權(quán)利要求3中所述方法涉及的隔離膜包含一種或多種羥丙基甲基纖維素。
5.權(quán)利要求1中所述方法涉及的腸溶包衣保護(hù)粘合劑和潤(rùn)滑劑，使其不在病人胃中釋放，而在病人腸內(nèi)釋放。`
【文檔編號(hào)】A61K9/20GK103860489SQ201210526671
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月10日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司