非洛地平軟膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及非洛地平軟膠囊劑及制備方法，具有的優(yōu)點：本發(fā)明可使藥物快速分布于整個胃腸道中，提高藥物的療效，并且也有助于藥物的儲藏和保管。
【專利說明】非洛地平軟膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，確切地說它是一種非洛地平軟膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]非洛地平是二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，其作用特點是能通過血腦屏障，有效地作用于腦血管，對治療腦梗塞、偏頭痛、中風(fēng)、蛛網(wǎng)膜出血及突發(fā)性耳聾有明顯的治療效果，對促進記憶力增強及老年性癡呆癥的治療也有很大作用。
[0003]非洛地平原料為淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，在丙酮、氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中則不溶。該藥品作為臨床腦血管藥已應(yīng)用多年，但因其自身的理化性質(zhì)原因存在水溶性差、首過效應(yīng)明顯等缺點，其直接影響臨床藥效的發(fā)揮。臨床證明，由于非洛地平制備工藝和劑型的不同，它們的生物利用度和擴張血管效力有著很大的差距，傳統(tǒng)制備工藝的非洛地平片劑、膠囊劑由于經(jīng)過胃腸道吸收，要經(jīng)肝臟代謝，進入周圍毛細(xì)血管或淋巴管，再進入血液循環(huán)，中間有較長時間的吸收、分布過程，藥物在整個過程中大約損失80%首過效消非常明顯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種提高非洛地平的體內(nèi)溶出度，藥物在人體整個吸收過程中損失小的非洛地平軟膠囊及其制備方法。藥液可以為澄明的自乳化藥液，由非洛地平、助乳化劑、油相和乳化劑組成，其比例分別為1:1 20:1 20:0.5 20，其制備工藝為稱取適量的非洛地平，加入處方量的助乳化劑，在40° C超聲使其溶解，按處方量加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
[0005]自乳化藥物傳遞系統(tǒng)`(Self-EmulsifyingDrug Delivery System, SEDDS)是由油相、乳化劑和助乳化劑形成的均一透明的溶液，在環(huán)境溫度(通常指37C左右)和溫和的攪拌的情況下，由于乳化劑的存在，自發(fā)乳化形成粒子在5微米左右的乳劑。隨著乳化劑用量的增多，這種自乳化系統(tǒng)可在胃腸道內(nèi)自發(fā)形成微乳，被稱之為自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)(Self-Microemulsifying Drug Delivery System, SMEDDS)。
[0006]藥物存在于這些細(xì)小的油滴中，快速分布于整個胃腸道中，藥物在油/水兩相之間分配，依靠細(xì)小油滴的巨大比表面積大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度。油相在SEDDS中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)(w/w)—般為20%-70%，作為SEDDS的油相，要求能以較少的用量溶解處方量的藥物，并在低溫儲藏條件下也不會有藥物析出，同時遇水后容易被處方中的乳化劑乳化。SEDDS最早使用的油是天然植物油，但是這些油溶解脂溶性藥物的能力和自乳化性能不強。經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造和水解后的植物油在可口服的非離子表面活性劑存在下易形成SEDDS，如改良后的大豆油、花生油、紅花油、橄欖油等。脂肪酸酯的流動性、溶解性和自乳化性較好，尤其是鏈長在C8-C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯(medium-chaimglyceride,簡稱MCT),常在SBDDS中被優(yōu)先使用，其安全、穩(wěn)定,可與多種成分在不同溫度下制成乳劑，MCT還可促進藥物的小腸吸收。目前常采用長鏈和中鏈的有不同程度飽和度的甘油三酯油類來設(shè)計自乳化劑型。除常用的可口服的植物油外，下列油類對難溶性藥物溶解性好，自乳化性能優(yōu)良:
Arlacel 80 (HLB=4.3) 油酸山梨醇酯
Arlacel 86 (HLB=2.8)油酸甘油酪:丙二醇(90: 10)
Capmul MCM ((HLB=5.5 6.0)椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯
Captex 200 (oil) 椰子油C8/C10丙二醇雙酯
Captex 355 (oil) 椰子油C8/C10甘油三酯
Miglyol 812 (oil)純化乙?；膯胃视王?br> Myverol 18-92 (HLB=3 7)純化向日葵油單甘油酯
Soybean oil主要是含油酸(25% )和亞油酸(54% )的甘油三酯
Peceol (HLB=3)油酸甘油酯
Maisine (HLB=3)亞油酸甘油酯
Gelucire44/14 (HLB=14)聚乙二醇月桂酸甘油酯
Linoleic acid ester 油酸乙酯
SEDDS中的乳化劑一般采用高HIJB的非離子乳化劑。非離子乳化劑比離子乳化劑毒性低，它們只引起胃腸道壁滲透性的可逆性轉(zhuǎn)變。高HLB乳化劑的強親水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性環(huán)境中擴散所必要的，它能使自乳化過程更快。乳化劑是雙親性的，它們本身也能溶解相對大量的疏水性藥物，可以防治藥物在胃腸道內(nèi)沉積和延長藥物分子的溶解狀態(tài)，這對有效吸收非常重要。當(dāng)乳化劑含量高到一定程度的時候，將會導(dǎo)致自微乳化體系的形成。不同種類的液體或固體乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、TweenSO是最常用的乳化劑。為了達到好的乳化效果，通常采用30%以上的乳化劑。以下是制各自乳化制劑常用的一些乳化劑:
Ophase 31(HLB=4.0)液態(tài)卵磷脂
CremophorEL (HLB=13.5) 聚氧乙烯蓖麻油
Labrafac CM 10 (HLB=IO)椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯
Labrafil M1944 CSD (HLB=3 4)主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯
Labrafil M2125 CS (HLB=3 4)主要是杏仁油酸聚乙二醇甘甘油酯
TagatTO (HLB=Il.3)聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯
Tween 80 (HLB=ILO) 聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯
Labrasol (HLB=14)聚乙二醇_8_甘油辛酸/癸酸酯
SEDDS中的助乳化劑劑，它既有親水性也有親油性。助乳化劑有助于活性成分形成均勻的乳劑和保持乳劑在貯存過程中的穩(wěn)定性。在發(fā)明中可使用的輔助表面活性劑有乙醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylene carbonate)、乙二醇單乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基異山梨酯或者以上的混合物，再次推薦乙二醇單乙基醚(transcutol)。 [0007]藥液也可以為混懸液，由非洛地平、稀釋劑和助懸劑組成，其比例分別為10 60:200 550:3 50，制備方法為將助懸劑加入至稀釋劑中，分散均勻，然后稱取適量的非洛地平加入至植物油中，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
[0008]本發(fā)明的優(yōu)點是:提高了非洛地平的水溶性和生物利用度，可使藥物快速分布于整個胃腸道中，提高藥物的療效，并且也有助于藥物的儲藏和保管。
【具體實施方式】:
實施例1:
處方組成如下:
非洛地平 5g
乙二醇單乙基醚(transcutol) 12 g 油酸乙酯25 g Tween 80 58 g 共制成1000粒軟膠囊
制備工藝:按處方量稱取的非洛地平，加入處方量的助乳化劑乙二醇單乙基醚(transcutol)，在40°C超聲使其溶解，按處方量加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
實施例2:
處方組成如 下:
非洛地平5 g
乙二醇單乙基醚(transcutol) 13g 油酸乙酯28 g Tween 80 53 g 共制成1000粒軟膠囊 制備工藝同實施例1。
實施例3:
處方組成如下:
非洛地平5 g
乙二醇單乙基醚(transcutol) 13 g 油酸乙酯32 g Tween 80 50 g 共制成1000粒軟膠囊 制備工藝同實施例1。
[0009]實施例4:
處方組成如下:
非洛地平5 g 丙二醇 17 g 油酸乙酯30 g Tween 80 48 g 共制成1000粒軟膠囊 制備工藝同實施例1。
[0010]實施例5:
處方組成如下:非洛地平5 g 丙二醇 17 g 油酸乙酯13 g 亞油酸乙酯17 g Tween 80 48 g 共制成1000粒軟膠囊 制備工藝同實施例1。
[0011]實施例6:
處方組成如下:
非洛地平5g 大豆油 93 g 尼泊金乙酯0.1 g 蜂臘Ig
共制成1000粒軟膠囊
制備工藝:將處方量的蜂蠟加入至大豆油中，分散均勻，然后稱取處方量的非洛地平和尼泊金乙酯加入至植物油中，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
[0012]實施例7:
處方組成如下:
非洛地平5 g 油酸乙酯93 g` 尼泊金乙酯0.1 g 蜂蠟1.7 g 共制成1000粒軟膠囊
制備工藝:將處方量的蜂蠟加入至油酸乙酯中，分散均勻，然后稱取處方量的非洛地平和尼泊金乙酯加入至植物油中，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
【權(quán)利要求】
1.非洛地平軟膠囊，由藥液和囊殼組成，藥液為有效劑量的非洛地平及其輔料的混懸液體，其特征在于:每1000粒軟膠囊的處方組成如下: 非洛地平5g 大豆油94g 尼泊金乙酯0.1g 蜂臘 Igo
2.非洛地平軟膠囊，由藥液和囊殼組成，藥液為有效劑量的非洛地平及其輔料的混懸液體，其特征在于:每1000粒軟膠囊的處方組成如下: 非洛地平5g 油酸乙酯93g 尼泊金乙酯0.1g 蜂臘1.6g。`
【文檔編號】A61P9/10GK103860519SQ201210525837
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月10日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司