專利名稱：治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物制劑蒙藥嘎日迪及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥、民族藥領(lǐng)域，涉及一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物制劑蒙藥嘎日迪及其制備方法。
背景技術(shù)：
潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis, UC)是一種原因不明的慢性直腸和結(jié)腸炎性疾病，是全球性的多發(fā)病和常見病，人群中約10%罹患此病。該病可發(fā)生于任何年齡，與結(jié)腸癌的發(fā)病有關(guān)，且病程長、病變程度輕重各異。病變主要位于結(jié)腸的黏膜層，以潰瘍?yōu)橹鳎嗬奂爸蹦c和遠(yuǎn)端結(jié)腸，也可遍及整個(gè)結(jié)腸。潰瘍反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，本身不會(huì)引起患者死亡，但其并發(fā)癥(主要是出血、穿孔和癌變)，若不及時(shí)處理，可導(dǎo)致2. 5%-8. 0%的病死率。近年來由于H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑的廣泛應(yīng)用，其并發(fā)癥的病死率已明顯下降，但停藥后極易復(fù)發(fā)，潰瘍愈合質(zhì)量差，嚴(yán)重影響患者的正常工作和生活。而傳統(tǒng)在潰瘍病急性發(fā)作治愈后，以健脾益氣為主的鞏固治療，從調(diào)理脾胃、提高機(jī)體抵抗力入手，可以避免潰瘍病復(fù)發(fā)，鞏固療效效果較好。潰瘍性結(jié)腸炎屬蒙醫(yī)結(jié)腸“包如病”范疇，蒙醫(yī)認(rèn)為該病的發(fā)生與三根不固和三要素失衡有關(guān)。其內(nèi)因是致病三要素(希拉、赫依、巴達(dá)干)和齊素、希日烏素。外因是飲食不當(dāng)、精神刺激、感染等。這些因素均可傷及腸胃，腸胃傷則運(yùn)化失常，導(dǎo)致肝內(nèi)惡血(壞血或病血)增多，此惡血經(jīng)由胃時(shí)與巴達(dá)干結(jié)合，在小腸與希日合并最后到達(dá)結(jié)腸與赫依聚合，使結(jié)腸功能失調(diào)，損傷結(jié)腸脈絡(luò)，使腸粘膜損傷，形成粘膜潰瘍而引發(fā)此病。包如病熱邪久積結(jié)腸，使熱毒成“粘”，雍而為膿，至血敗肉腐產(chǎn)生潰瘍、出血等病理變化。因此，消“粘”解毒，通行赫依，祛腐生肌是治療關(guān)鍵。蒙藥嘎日迪是蒙醫(yī)臨床習(xí)用已久的治療“包如病”經(jīng)典方劑，由蒙藥阿給、野罌粟組成，野S粟(Papaver nudicaule L),味酸潘、微苦、微寒，歸肺、大腸、腎、胃經(jīng),功能斂肺澀腸、燥濕解毒，用于止瀉在北方各少數(shù)民族中沿用已久。阿給(Arteisia frigidaWilld)，味苦，性燥、淡、糙、鈍、涼，有止血、消腫、消“奇哈”之功效，用于各種出血、消化系統(tǒng)疾病，是蒙醫(yī)常用的“人造甘露水”組成之一。二藥合用具有疏肝除濁，清除腑熱、消“粘”解毒、通行赫依、祛腐生肌等作用，在多年臨床治療UC上具有確切的療效。其治療特點(diǎn)是治愈后復(fù)發(fā)率低，消化功能恢復(fù)快。然而，以阿給、野罌粟為直接原料的藥物不利于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量難以得到控制，另外由于用量大，患者依從性較差。因此，如何對阿給、野罌粟進(jìn)行提取有效成分，制成常規(guī)制劑，又不影響制劑的療效是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種療效確切的具有疏肝除濁，清除腑熱、消“粘”解毒、通行赫依、祛腐生肌作用，治療潰瘍性結(jié)腸炎的蒙藥嘎日迪的制劑。本發(fā)明的目的是通過下述方式實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明涉及一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物制劑，其含有如下配比的活性成分
阿給總黃酮40 80重量份,野I!粟總生物堿20 60重量份。優(yōu)選配比為，含有阿給總黃酮60重量份，野罌粟總生物堿40重量份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的阿給總黃酮中黃酮的含量超過50% ;所述的野罌粟總生物堿中生物堿的含量超過50%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的阿給總黃酮中黃酮通過包括如下步驟在內(nèi)的方法得到
將阿以10 - 15倍量60 - 80%乙醇回流提取I小時(shí)以上，提取液回收乙醇，濃縮，濃縮液使用大孔吸附樹脂進(jìn)行分離，以70 — 80%乙醇水溶液為洗脫劑洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮成浸膏，干燥，即得阿給總黃酮。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的野罌粟總生物堿通過包括如下步驟在內(nèi)的方法得到
將野罌粟加6 — 10倍量20 - 40%乙醇浸泡超過12小時(shí)，回流提取半小時(shí)以上，過濾，濾液回收乙醇，濃縮并調(diào)節(jié)pH至I 一 3之間得野罌粟提取液；
使用強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子樹脂分離野罌粟提取液，使用3 - 5%氨水乙醇混合溶液洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，即得野罌粟總生物堿。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的制劑是片劑、腸溶片劑、膠囊劑、散劑、溶液劑或丸劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的制劑是腸溶片劑，其含有崩解劑、潤滑劑和粘合劑。本發(fā)明另一方面涉及上述制劑在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明另一方面涉及上述制劑在制備止血促凝、修復(fù)胃腸道粘膜損傷、改善局部血液循環(huán)和/或抗腹瀉藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明蒙藥嘎日迪各原料組成及用量在下述重量范圍內(nèi)對治潰瘍性結(jié)腸炎具有較好的療效。阿給總黃酮60g，野罌粟總生物堿40g。本發(fā)明組合物中各原料組成所選各味藥材有效組份，阿給總黃酮為蒙藥阿給的主要活性成分具有止血促凝、修復(fù)胃腸道粘膜損傷，改善局部血液循環(huán)作用；野罌粟總生物堿為蒙藥野罌粟的脂溶性生物堿，具有較好的抗腹瀉作用成分。本發(fā)明藥物制劑服用方便，可用于制備成治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物制劑，療效確切。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :活性成分提取阿給總黃酮的制備
將阿給700g，以12倍量70%乙醇回流提取2小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮，濃縮液按3g 250ml柱體積上樣，AB-8大孔樹脂吸附，以75%乙醇水溶液為洗脫劑洗脫，洗脫液回收
乙醇，濃縮成浸膏，干燥，即得阿給總黃酮。阿給總黃酮的含量測定以蘆丁標(biāo)準(zhǔn)品為對照，加95%乙醇配制成不同梯度濃度(mg/L)的的蘆丁對照品溶液，分光光度法在260nm波長的測定吸收度，以蘆丁濃度為橫坐標(biāo)、吸光度為縱坐標(biāo)作圖，得蘆丁標(biāo)準(zhǔn)曲線及其回歸方程。精密稱取阿給總黃酮，加95%乙醇IOOml配置成阿給總黃酮樣品溶液，按照蘆丁對照品吸光度測定方法測阿給總黃酮液的吸光度，代入蘆丁標(biāo)準(zhǔn)品回歸方程中，按下述公式計(jì)算阿給總黃酮液黃酮含量
樣品中黃酮含量=(樣品中黃酮質(zhì)量/樣品總質(zhì)量)X100%
根據(jù)本發(fā)明的方法提取的阿給總黃酮，其黃酮含量> 50%。野罌粟總生物堿的制備:
取野罌粟100g，加8倍量30%乙醇浸泡過夜，回流提取I h，過濾，濾液回收乙醇，濃縮制成每I mL含Ig生藥的溶液，用HCl調(diào)pH至2，即得野罌粟提取液。取001 X 7強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子樹脂，用蒸餾水浸泡，使其充分膨脹，加入4倍量lmol/L的HCl攪拌2 h，除去HC1，用水洗至中性；加入4倍量的lmol/L的NaOH溶液攪拌2h，除去NaOH，以水洗至中性，再加入4倍量lmol/L的HCl攪拌2 h，除去HC1，水洗至中性。取上述預(yù)處理后的001X7陽離子樹脂15 mL，濕法裝柱，精密量取上述野罌粟提取液5 mL，上樣，進(jìn)行動(dòng)態(tài)吸附。停留0.5 h后，水洗至流出液中性，4%氨水乙醇(含50%乙醇)洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，即得野罌粟總生物堿。野罌粟總生物堿的含量測定取在105°C干燥至恒重的鹽酸野罌粟堿對照品適量，精密稱定，加pH 5. 4乙酸-乙酸鈉緩沖溶液制成不同梯度濃度(mg /ml)的鹽酸野罌粟堿的溶液，精密吸取各溶液2ml，分別置分液漏斗中，精密加pH 5. 4乙酸-乙酸鈉緩沖溶液10 ml，再加入用pH 5. 4乙酸-乙酸鈉緩沖溶液配制的0.04%溴甲酚綠溶液2 ml,搖勻，氯仿(5、5、5、5 ml)萃取4次，用氯仿浸潤的濾紙依次將氯仿萃取液濾入25 ml容量瓶中，洗滌濾紙，濾入量瓶中，加氯仿至刻度。照分光光度法分別在417 nm處測定吸收度，以鹽酸野罌粟堿濃度為橫坐標(biāo)、吸光度為縱坐標(biāo)作圖，得鹽酸野罌粟堿標(biāo)準(zhǔn)曲線及其回歸方程。取野罌粟總生物堿0. lg，精密稱定，置具塞三角瓶中，加pH 5.4乙酸-乙酸鈉緩沖溶液25 ml,振搖5 min后放置12 h,用干燥濾紙濾過,棄去初濾液,另取續(xù)濾液作為供試品溶液，按鹽酸野罌粟堿對照品吸光度測定方法測野罌粟總生物堿液的吸光度，代入鹽酸野罌粟堿標(biāo)準(zhǔn)品回歸方程中，按下述公式計(jì)算野罌粟總生物堿液生物堿含量
樣品中生物堿含量=(樣品中生物堿質(zhì)量/樣品總質(zhì)量)X 100%
本發(fā)明中采用的野罌粟總生物堿，其生物堿含量> 50%。實(shí)施例2、腸溶片劑
取阿給總黃酮60g和野罌粟總生物堿40g，混合均勻，加適宜藥用輔料，以30%乙醇濕法制粒，干燥、整粒，壓片，以腸溶包衣劑包薄膜衣，即得本發(fā)明腸溶片劑。實(shí)施例3、軟膠囊劑
取阿給總黃酮60g和野罌粟總生物堿40g混合均勻，與PEG400基質(zhì)lOOOg，丙二醇300 g,明膠200 g,甘油150 g,蜂臘50 g,對輕基苯甲酸乙酯0. 2g,尼泊金乙酯0. lg。將明膠加水加熱溶化(90°C)，與甘油、對羥基苯甲酸乙酯、尼泊金乙酯攪拌均勻，放置，超聲脫氣，70°C保溫靜置待用。將蜂蠟粉碎成細(xì)粉，加入PEG400、丙二醇混合液中，攪拌均勻，加入藥粉，混合均勻，室溫靜置，備用。將兩種靜置后的混合液，分別移入軟膠囊軋囊機(jī)中，以明膠等混合液為囊材，藥粉等為囊液，制備成軟膠囊，即得軟膠囊劑。
動(dòng)物試驗(yàn)例以腸溶片劑為治療藥物，采用SD大鼠48只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組12只，正常對照組及模型組，每天灌胃蒸餾水20ml/kg體重，嘎日迪組每天灌胃給藥O. 6g/kg體重，并以柳氮磺吡啶片，每日灌胃給藥O. 4g/kg體重，為陽性對照。連續(xù)給藥一個(gè)月。測定各組腸道細(xì)菌易位率，結(jié)果與對照組相比，模型組出現(xiàn)細(xì)菌移位率明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);而嘎日迪組與陽性藥物組均低于模型組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < O. 01)，見表I. ※與對照組比較P < O. 01 ;Λ與模型組比較P < O. 05。人體療效試驗(yàn)例
自2009年8月至2010年10月，在內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院和中央民族大學(xué)校醫(yī)院內(nèi)科門診收治炎癥性腸病患者60人，以本發(fā)明腸溶片劑為治療藥物，并以柳氮磺吡啶片60例為對照，治療潰瘍性結(jié)腸炎，療效較好，不良反應(yīng)少，現(xiàn)結(jié)果匯總?cè)缦?br> 治療組60例，其中男36例，女24例；年齡12 52歲，平均36. 5歲；病程3個(gè)月至8年，平均3. 6年。對照組60例，其中男34例，女26例；年齡19 55歲，平均35. 4歲；病程3個(gè)月 10年，平均3.8年。兩組患者的性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ρ>0.
05)，具有可比性。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)制定的炎癥性腸病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2000年，成都)，治療組服用嘎日迪，口服，每日2次，早晚分服。對照組服用柳氮磺吡啶片每日3-4 g，分次口服，60 d為I個(gè)療程，連用2個(gè)療程。兩組均停藥半年后追蹤療效、復(fù)查腸鏡及觀察復(fù)發(fā)情況。結(jié)果治療組60例，治愈32例，顯效18例，有效6例，無效4例，總有效率為93.3%。對照組60例，治愈14例，顯效18例，有效12例，無效16例，有效率為73. 3%，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)，治療組的療效優(yōu)于對照組。兩組治療前后腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重主要臨床癥狀同組比較均達(dá)到P < O. 05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。
權(quán)利要求
1.一種口服或外用的藥物制劑，其含有藥學(xué)上可接受分輔料以及如下配比的活性成分阿給總黃酮40 80重量份,野I!粟總生物堿20 60重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其含有阿給總黃酮60重量份，野罌粟總生物堿40重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物制劑，所述的阿給總黃酮中黃酮的含量超過50%； 所述的野罌粟總生物堿中生物堿的含量超過50%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物制劑，所述的阿給總黃酮中黃酮通過包括如下步驟在內(nèi)的方法得到將阿以10 - 15倍量60 - 80%乙醇回流提取I小時(shí)以上，提取液回收乙醇，濃縮，濃縮液使用大孔吸附樹脂進(jìn)行分離，以70 — 80%乙醇水溶液為洗脫劑洗脫，洗脫液回收乙醇， 濃縮成浸膏，干燥，即得阿給總黃酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物制劑，所述的野罌粟總生物堿通過包括如下步驟在內(nèi)的方法得到將野罌粟加6 - 10倍量20 - 40%乙醇浸泡超過12小時(shí)，回流提取半小時(shí)以上，過濾， 濾液回收乙醇，濃縮并調(diào)節(jié)pH至I 一 3之間得野罌粟提取液；使用強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子樹脂分離野罌粟提取液，使用3 - 5%氨水乙醇混合溶液洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，即得野罌粟總生物堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，所述的制劑是片劑、腸溶片劑、膠囊劑、散劑、溶液劑或丸劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，所述的制劑是腸溶片劑，其含有崩解劑、潤滑劑和粘合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7任意一項(xiàng)所述的藥物制劑在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至7任意一項(xiàng)所述的藥物制劑在制備止血促凝、修復(fù)胃腸道粘膜損傷、改善局部血液循環(huán)和/或抗腹瀉藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種口服或外用的藥物制劑及其在治療潰瘍性結(jié)腸炎、止血促凝、修復(fù)胃腸道粘膜損傷、改善局部血液循環(huán)和/或抗腹瀉藥物中的應(yīng)用，所述藥物制劑含有藥學(xué)上可接受分輔料以及如下配比的活性成分阿給總黃酮40～80重量份，野罌粟總生物堿20～60重量份。本發(fā)明藥物制劑服用方便，可用于制備成治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物制劑，療效確切。
文檔編號(hào)A61P1/04GK102920789SQ201210498370
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月29日
發(fā)明者崔箭, 朱丹, 劉同祥, 龐宗然, 李樹春, 裴凌鵬 申請人:中央民族大學(xué)