專利名稱：熊果酸液固壓縮片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種熊果酸液固壓縮片。
背景技術(shù)：
熊果酸(Ursolic acid，UA)又名烏索酸、烏蘇酸，是α -香樹脂醇型五環(huán)三萜酸。熊果酸具有抗腫瘤、護(hù)肝、心血管、糖尿病、抗炎、抗病、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)靜催眠等藥理作用，但是其難溶性為其為其口服制劑的利用增大了難度。液固壓縮技術(shù)(Liquisolid compacts technique)又名溶液粉末化技術(shù),是將水難溶性藥物溶解或分散在非揮發(fā)性液體溶劑中，再與所選的載體和涂層材料按照一定的比例混合使之轉(zhuǎn)化成非黏性的、自由流動(dòng)并易于壓縮的粉末。藥物在液體賦形劑中是非晶體狀態(tài)存在的。 液固壓縮片的各輔料用量比例是通過(guò)液固壓縮技術(shù)的數(shù)學(xué)模型來(lái)計(jì)算的。該模型為負(fù)載指數(shù)(Lf)為載體材料吸附溶劑的最大量，是影響液固壓縮片載藥量的重要指標(biāo)。R值為載體材料重量(Q)和涂層材料重量(q)的比值，通過(guò)計(jì)算R值可以確定粉末最優(yōu)Lf。Φ值代表輔料在保持合理流動(dòng)性時(shí)固定非揮發(fā)性溶劑的所需的最大保留勢(shì)能，可以通過(guò)測(cè)試輔料的滑動(dòng)角(Angle of slide)以確定Φ值。ΦCA代表載體材料對(duì)非揮發(fā)性溶劑的最大保留勢(shì)能，Φ CO代表涂層材料對(duì)非揮發(fā)性溶劑的最大保留勢(shì)能。Φ =溶劑重量/固體重量(I)
將測(cè)定的Φ0Α值和Φ CO帶入公式(2)，求得Lf。Lf= Φ CA+ Φ C0/R(2)
求得Lf后，再將溶劑重量W(W:藥物和液體賦形劑的質(zhì)量之和)和實(shí)驗(yàn)中使用的R值帶入方程⑶和⑷，計(jì)算出Q和q。Q=ff/Lf(3) q=Q/R (4)
通過(guò)以上的計(jì)算，可以得出處方中使用載體材料和涂層材料的最優(yōu)用量。液固壓縮的關(guān)鍵技術(shù)包括
(1)液體藥物的制備是指親脂性藥物，難溶于水的的固體藥物混懸于或溶解于非揮發(fā)性有機(jī)溶劑的藥物。液固壓縮的液體藥劑可以分為三類粉末藥物溶液；粉末藥物混懸液；液體藥物
(2)輔料的選擇輔料分為非揮發(fā)性有機(jī)溶劑(賦形劑/液體載體)，載體材料，涂層材料，崩解劑。賦形劑優(yōu)選與水混溶的，惰性的，聞沸點(diǎn)的非聞?wù)承缘挠袡C(jī)溶劑。涂層材料具有高吸收度的顆?？梢杂米鲚d體材料，選擇適宜的載體可以提高粉末的流動(dòng)性和可壓性。載體材料多孔物質(zhì)，具有強(qiáng)吸收性。液固壓縮的數(shù)學(xué)模型的計(jì)算。滑動(dòng)角的測(cè)定最為關(guān)鍵
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于利用液固壓縮片技術(shù)，提供一種可有效增加熊果酸的溶出度、提高藥物的生物利用度、制備方法簡(jiǎn)單的熊果酸液固壓縮片。本發(fā)明是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明公開了一種熊果酸液固壓縮片，是以熊果酸為藥用原料，1，2-丙二醇或聚乙二醇400做為液體輔料，微晶纖維素做為載體材料，微粉硅膠做為涂層材料，羧甲基淀粉鈉做為崩解劑，壓制成液固壓縮片。上述熊果酸液固壓縮片中，熊果酸與液體輔料的質(zhì)量比為1:4，液體輔料為
I,2-丙二醇，R值為10-20 ;其負(fù)載因子Lf為O. 225-0. 300。上述熊果酸液固壓縮片中，原料的重量份為熊果酸10，I, 2-丙二醇40，微晶纖維素222. 22，微分硅膠11. 11，羧甲基淀粉鈉14. 17?！?br> 上述熊果酸液固壓縮片中，采用等量遞增法加入各輔料，各輔樓的加入順序?yàn)槲⒕Юw維素一微分硅膠一羧甲基淀粉鈉。本發(fā)明的熊果酸液固壓縮片，其有益效果為
(O以片劑的制劑學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，熊果酸的液固壓縮片優(yōu)于普通片劑。重量差異小，硬度適中，脆碎度優(yōu)。(2)本片劑崩解時(shí)限短，在100秒左右迅速崩解，比普通片幾乎縮短三倍時(shí)間，有利于熊果酸的溶出和吸收。(3)改善了熊果酸的溶出度。UA的液固壓縮片的溶出度比普通片劑的溶出大幅度提聞，在45 min時(shí)，最大可提聞214%。(4)改善了熊果酸的口服的生物利用度。(5)制備本片劑生產(chǎn)成本低，工藝、設(shè)備要求簡(jiǎn)單，操作方便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖I為微晶纖維素、微粉硅膠關(guān)于1，2-丙二醇的滑動(dòng)角測(cè)定結(jié)果圖 圖2為微晶纖維素、微粉硅膠關(guān)于聚乙二醇400的滑動(dòng)角測(cè)定結(jié)果圖
圖3為UA對(duì)照品色譜圖 圖4為UA的溶出曲線
具體實(shí)施例方式I實(shí)施例處方
實(shí)施例一 I處方
液體輔料為1，2-丙二醇；藥液比為1:4，；R值為10;Lf值為0.300。每片含有熊果酸10 mg ;1，2-丙二醇40 mg ;微晶纖維素166. 67 mg;微粉娃膠16. 67 mg ;羧甲基淀粉鈉11. 67mg ο 片重為 245. 01 mg ο2制備方法
將熊果酸溶解分散在1，2-丙二醇中，逐步加入MCC，混合均勻再加入微粉硅膠，充分研末混合均勻后再加入羧甲基淀粉鈉，將混合均勻的粉末直接壓片。
實(shí)施例二
I處方
液體輔料為1，2-丙二醇；藥液比為1:4，；R值為20;Lf值為0.225。每片含有熊果酸10 mg ;1，2-丙二醇40 mg ;微晶纖維素222. 22 mg ;微粉硅膠11. 11 mg ;羧甲基淀粉鈉14. 17mg ο 片重為 297. 50 mg。2制備方法
將熊果酸溶解分散在1，2-丙二醇中，逐步加入MCC，混合均勻再加入微粉硅膠，充分研末混合均勻后再加入羧甲基淀粉鈉，將混合均勻的粉末直接壓片。實(shí)施例三 I處方
液體輔料為聚乙二醇400 ;藥液比為1:4，；R值為10 ;Lf值為O. 314。每片含有熊果酸10 mg;聚乙二醇400 40 mg ;微晶纖維素159. 24 mg ;微粉娃膠15. 92 mg ;羧甲基淀粉鈉
11.26 mg ο 片重為 236. 42 mg。2制備方法
將熊果酸溶解分散在聚乙二醇400中，逐步加入MCC，混合均勻再加入微粉硅膠，充分研末混合均勻后再加入羧甲基淀粉鈉，將混合均勻的粉末直接壓片。實(shí)施例四 I處方
液體輔料為PEG400 ;藥液比為1:4，；R值為20 ;Lf值為O. 162。每片含有熊果酸10 mg ；聚乙二醇400 40 mg ;微晶纖維素308. 64 mg;微粉娃膠15. 43 mg ;羧甲基淀粉鈉18. 70 mg。片重為392. 77 mg。2制備方法
將熊果酸溶解分散在聚乙二醇400中，逐步加入MCC，混合均勻再加入微粉硅膠，充分研末混合均勻后再加入羧甲基淀粉鈉，將混合均勻的粉末直接壓片。
2儀器與試藥
2.I儀器
BP211D賽多利斯電子天平；THP-4型花籃式壓片機(jī)(上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司);78X-2片劑測(cè)定四用儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);2RS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)；Waters高效液相色譜儀(Waters 600泵,966 二極管陣列檢測(cè)器，Empower色譜工作站，美國(guó)Waters公司)；LC_350A超聲波中藥處理機(jī)儀(濟(jì)寧市中區(qū)魯超儀器廠)；研缽等。2. 2藥品與溶劑
藥物熊果酸(陜西慧科，20120211)液體輔料吐溫-80 (天津市廣成化學(xué)試劑有限公司)，1，2_丙二醇(PG，天津市廣成化學(xué)試劑有限公司)，聚乙二醇400 (PEG400，江西益普生藥業(yè)有限公司，藥用輔料)；載體材料微晶纖維素PH-101 (MCC,山東聊城阿華制藥有限公司);涂層材料微粉硅膠《200 (上海風(fēng)鴻醫(yī)藥有限公司，藥用級(jí));崩解劑羧甲基淀粉鈉(北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司)。 溶劑乙腈(美國(guó)DNK公司)；甲醇(美國(guó)DNK公司)；蒸餾水等。3熊果酸液固壓縮片制作實(shí)驗(yàn)流程選擇材料藥物是熊果酸，液體輔料是吐溫-80，I, 2-丙二醇，聚乙二醇400 ;載體材料是微晶纖維素PH-101 ;涂層材料為微粉硅膠 200 ;崩解劑為羧甲基淀粉鈉。一測(cè)熊果酸在各液體輔料的飽和度一選擇溶解度較大的非揮發(fā)性液體為輔料一測(cè)定滑動(dòng)角，求負(fù)載指數(shù)(Lf)—確定各輔料的量，進(jìn)行藥物的分散處理一逐步加入各輔料，混合均勻(MCC —微分硅膠一羧甲基淀粉鈉)一測(cè)流動(dòng)性，可壓縮性(休止角、卡爾指數(shù)、Hausner’ s Ratio評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照表I)—壓片一測(cè)定片劑質(zhì)量(硬度、重量差異、脆碎度、崩解時(shí)限)一測(cè)定各片劑的溶出度一結(jié)果分析,確定最佳工藝。
表I粉末流動(dòng)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 卡爾指數(shù)Hausner，s ratio評(píng)價(jià) |<101.00-1.11優(yōu)異 I
11-151.12-1.18好 I
16-201.19-1.25不錯(cuò) |
21-251.26-1.34一般 I
26—311.35-1.45差 |
I32-37 I 1.46-1.59 I 很差 |4處方與工藝
4.I溶解度的測(cè)定
過(guò)量的UA分別添加非揮發(fā)性溶劑吐溫-80，PG, PEG400中，在旋轉(zhuǎn)式搖床中25°下不斷搖動(dòng)48小時(shí)。經(jīng)過(guò)48個(gè)小時(shí)后的溶液用濾紙過(guò)濾，并用高效液相儀分析測(cè)定各自的飽和度。結(jié)果是=UA在PG的飽和度為6. 698mg/g,在PEG400的飽和度為5. 062mg/g,在吐溫-80的飽和度為I. 803mg/g。因在吐溫-80的溶解度過(guò)低，故棄去，不宜使用。4.2負(fù)載因子的測(cè)定
4.2. I滑動(dòng)角的測(cè)定分別取2g載體材料或涂層材料，置于光滑金屬板的一端，將金屬板不斷上升傾斜，直到粉末開始滑動(dòng)。測(cè)定當(dāng)時(shí)的角度。一般取33°角。結(jié)果見(jiàn)表2、3;圖1、2。
權(quán)利要求
1.一種熊果酸液固壓縮片，其特征在干是以熊果酸為藥用原料，1，2-丙ニ醇或聚こニ醇400做為液體輔料，微晶纖維素做為載體材料，微粉硅膠做為涂層材料，羧甲基淀粉鈉做為崩解劑，壓制成液固壓縮片。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的熊果酸液固壓縮片，其特征在于熊果酸與液體輔料的質(zhì)量比為1:4，液體輔料為1，2-丙ニ醇，R值為10-20 ;其負(fù)載因子Lf為0.225-0. 300。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的熊果酸液固壓縮片，其特征在于原料的重量份為熊果酸10，1，2-丙ニ醇40，微晶纖維素222. 22，微分硅膠11. 11，羧甲基淀粉鈉14. 17。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的熊果酸液固壓縮片，其特征在于采用等量遞增法加入各輔料，各輔樓的加入順序?yàn)槲⒕Юw維素一微分硅膠一羧甲基淀粉鈉。
全文摘要
本發(fā)明利用液固壓縮片技術(shù)，提供一種可有效增加熊果酸的溶出度、提高藥物的生物利用度、制備方法簡(jiǎn)單的熊果酸液固壓縮片，是以熊果酸為藥用原料，1,2-丙二醇或聚乙二醇400做為液體輔料，微晶纖維素做為載體材料，微粉硅膠做為涂層材料，羧甲基淀粉鈉做為崩解劑，壓制成液固壓縮片。其有益效果為崩解時(shí)限短，有利于熊果酸的溶出和吸收；改善了熊果酸的溶出度；改善了熊果酸的口服的生物利用度；生產(chǎn)成本低，工藝、設(shè)備要求簡(jiǎn)單，操作方便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102949363SQ20121049180
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月28日
發(fā)明者閆雪生, 趙許杰, 生力嵩, 徐新剛, 于蓓蓓, 李義召, 韓媛媛, 催兵兵, 孫丹丹 申請(qǐng)人:山東省中醫(yī)藥研究院, 濟(jì)南億兆臨科技有限公司