專利名稱：一種復(fù)方奧美拉唑膠囊及其制備方法和檢測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方奧美拉唑膠囊及其制備方法和檢測方法，屬于西藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
胃酸可以幫助消化，但如果胃酸過多就會傷及胃、十二指腸，甚至將粘膜、肌肉“燒破”，造成消化性潰瘍、胃食管反流病等消化系統(tǒng)疾病。消化系統(tǒng)疾病是人們?nèi)粘Ｉ钪谐Ｒ姷囊环N多發(fā)病。根據(jù)資料統(tǒng)計，全世界胃腸疾病的發(fā)病率約占人口的12%左右，中國消化系統(tǒng)發(fā)病率也呈逐年遞增的趨勢。目前，在整個消化系統(tǒng)用藥中，治療消化性潰瘍的藥品所占的比例最高達(dá)59%。根據(jù)2003年抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在消化性潰瘍治療藥品的銷售總額中，質(zhì)子泵抑制劑在市場的份額高達(dá)54. 62%，H2受體阻斷劑為25. 11%，抗酸及胃粘膜保護(hù) 劑為20. 21%，可見質(zhì)子泵抑制劑以其良好的臨床療效，已經(jīng)成為國內(nèi)臨床治療消化性潰瘍的主要用藥。奧美拉唑/碳酸氫鈉的復(fù)方制劑使藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，減少不良反應(yīng)、用藥制劑的數(shù)量和改善患者的順應(yīng)性。近年來，I片制劑同時治療2種不同癥狀、雙重抑制作用聯(lián)合用藥，個性化給藥和減少藥物不良反應(yīng)的小劑量復(fù)方制劑已成為國外口服復(fù)方制劑發(fā)展的趨勢，具有很大的市場空間。復(fù)方奧美拉唑膠囊是由奧美拉唑和碳酸氫鈉組成的復(fù)方制劑。奧美拉唑為質(zhì)子泵抑制劑，碳酸氫鈉為抗酸劑。奧美拉唑可與H+，K+-ATP酶(又稱質(zhì)子泵)的巰基呈不可逆性的結(jié)合，生成亞磺酰胺與質(zhì)子泵的復(fù)合物，從而抑制該酶活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，從而抑制胃酸的分泌。口服碳酸氫鈉能迅速中和或緩沖胃酸，因而胃內(nèi)PH迅速升高緩解高胃酸引起的癥狀。其中抗酸劑碳酸氫鈉能提高胃內(nèi)PH值從而保護(hù)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑被酸降解，使奧美拉唑直接從胃部吸收快速起效。由于碳酸氫鈉為晶體型顆粒，而奧美拉唑為無定形粉末，因此在藥品制備過程中，兩者不易混合均勻；由于現(xiàn)有的復(fù)方奧美拉唑膠囊的制備工藝基本是粉末混合后直接灌裝，而且碳酸氫鈉有吸潮性，因此灌裝環(huán)境相對濕度的控制是制備工藝中最為重要的參數(shù)?，F(xiàn)有的復(fù)方奧美拉唑膠囊的制備工藝對藥粉混合均勻度和灌裝環(huán)境相對濕度的控制都沒有很好的解決方法。此外，目前對復(fù)方奧美拉唑藥物還沒有一套嚴(yán)格可靠的質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)。如果沒有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，得到的產(chǎn)品不能確保其質(zhì)量，結(jié)果必將影響該藥物的臨床療效；所以為提高復(fù)方奧美拉唑藥物的治療作用，確保用藥的安全、有效及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定，制定一個嚴(yán)格可靠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成為保證藥品質(zhì)量的基本要求。隨著現(xiàn)代儀器分析技術(shù)的發(fā)展，高效液相色譜法等分析方法在藥品的質(zhì)量控制中得到了越來越廣泛的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種復(fù)方奧美拉唑膠囊及其制備方法和檢測方法。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，對復(fù)方奧美拉唑膠囊的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化，使其對治療胃酸過多引起的化性潰瘍、胃食管反流病等疾病的療效更為顯著，并建立了系統(tǒng)的、完整的、有效的成分鑒別和含量測定方法，可有效控制該藥品的質(zhì)量，從而確保其臨床療效。本發(fā)明的技術(shù)方案一種復(fù)方奧美拉唑膠囊，按重量份計算，是由20份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的，或者包括40份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的。優(yōu)選的復(fù)方奧美拉唑膠囊，是由20mg奧美拉唑、IlOOmg碳酸氫鈉、30mg硬脂酸鎂和IOmg滑石粉制成的，或者是由40mg奧美拉唑、IlOOmg碳酸氫鈉、IOmg硬脂酸鎂和IOmg滑石粉制成的。前述復(fù)方奧美拉唑膠囊的制備方法包括以下步驟SI，稱取處方量的碳酸氫鈉，對其進(jìn)行粉碎，并通過60目篩網(wǎng)對其進(jìn)行篩選，備用；· S2，稱取處方量的奧美拉唑，將其與碳酸氫鈉按等量遞增法混合均勻后，加入硬脂酸鎂、滑石粉，進(jìn)一步充分混勻；S3，對步驟S2中混合物進(jìn)行檢測，并裝入00號普通膠囊。在混合和膠囊填充過程中，環(huán)境濕度控制在55%以下。前述復(fù)方奧美拉唑膠囊的檢測方法包括性狀、鑒別、檢查和含量測定項目；其中鑒別是分別對制劑中的奧美拉唑和碳酸氫鈉進(jìn)行鑒別；檢查是分別對本制劑進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度、干燥失重和微生物限度進(jìn)行檢查；含量測定是對奧美拉唑含量采用高效液相色譜法進(jìn)行測定，對碳酸氫鈉含量采用滴定法進(jìn)行測定。具體檢查方法為(I)溶出度儀器采用ZRS-8G型藥物溶出儀；本制劑為膠囊劑首選籃法，同時做槳法對比；取本制劑，參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法，以水IOOOmL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘，取溶液10mL，濾過，精密量取續(xù)濾液加水稀釋制成每ImL含奧美拉唑10 μ g的溶液作為供試品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A紫外一可見分光光度法，在302nm的波長處測定吸光度；另精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌?0mg，置IOOmL量瓶中，加水約60mL，滴加lmol/L氫氧化鈉溶液使溶解并加水稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；同樣參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法測定，計算每粒的溶出量，限度為標(biāo)示量的70% ；(2)有關(guān)物質(zhì)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7. 6的O. OImoI/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長為280nm，理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000，奧美拉唑峰與奧美拉唑磺酰化物峰的分離度應(yīng)大于2. O ；測定法取本制劑適量，加流動相制成每ImL中含O. 2mg奧美拉唑的供試品溶液與每ImL中含2 μ g奧美拉唑的對照品溶液；另取奧美拉唑?qū)φ掌稩mg與奧美拉唑磺?；?5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基〕-磺酰基〕-IH苯并咪唑)對照品lmg，加流動相溶解至10mL，搖勻，取20 μ L注入液相色譜儀，參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定；另取對照品溶液20μ L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的15% ;再精密量取供試品溶液和對照品溶液各20 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍；供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰,單個雜質(zhì)峰的面積不得大于對照品溶液主峰面積1/2 (O. 5%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照品溶液主峰面積的3倍(3. 0%)；(3)含量均勻度色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長302nm，理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000 ；測定法取本制劑10粒，分別將內(nèi)容物置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置50mL量瓶中，力口流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑?qū)φ掌芳s20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度， 搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得含量，應(yīng)符合《中國藥典》2010年版二部附錄X E的規(guī)定；(4)干燥失重取本制劑內(nèi)容物lg，在60°C減壓干燥至恒重，參照《中國藥典》2010年版二部附尋VDI L計算減失重量；(5)微生物限度取本制劑，參照《中國藥典》2010年二部附錄XI J的方法計算；(6)其他應(yīng)符合《中國藥典》2010年版二部附錄I E膠囊劑項下有關(guān)的各項規(guī)定。具體含量測定方法為(I)奧美拉唑色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7. 6的O. Olmol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，流速為I. 5mL/min，檢測波長302nm，理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000 ；測定法取本制劑20粒，精密稱取相當(dāng)于奧美拉唑IOmg的內(nèi)容物，置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置25mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑?qū)φ掌芳s20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得；(2)碳酸氫鈉取相當(dāng)于碳酸氫鈉Ig的本制劑內(nèi)容物適量，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用O. 5mol/L鹽酸滴定液滴定至溶液由綠色轉(zhuǎn)變?yōu)樽霞t色，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續(xù)滴定至溶液由綠色變?yōu)榘底仙?，每ImL鹽酸滴定液相當(dāng)于42. OOmg的NaHCO3。對奧美拉唑的具體鑒別方法為(I)取相當(dāng)于奧美拉唑IOmg的本制劑內(nèi)容物，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液20mL，振搖使奧美拉唑溶解，濾過，取濾液3mL，加硅鎢酸試液lmL，搖勻，滴加稀鹽酸數(shù)滴，即產(chǎn)生白色沉淀；
(2)在奧美拉唑含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致；(3)取本制劑內(nèi)容物，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液制成每ImL中含奧美拉唑15 μ g的溶液，濾過，取濾液參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A的紫外-可見分光光度進(jìn)行測定，即在276nm與305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收。對碳酸氫鈉的具體鑒別方法為(I)取相當(dāng)于含碳酸氫鈉O. Ig本制劑內(nèi)容物，加稀鹽酸3mL使溶解，顯鈉鹽的鑒別反應(yīng);(2)取本制劑的內(nèi)容物O. 5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w；此氣體通入氫氧化鈣試液中，即發(fā)生白色渾濁。 本發(fā)明所述的檢測方法包括(一)性狀本制劑為白色或類白色粉末；(二)檢查(I)溶出度儀器采用ZRS-8G型藥物溶出儀；本制劑為膠囊劑首選籃法，同時做槳法對比；取本制劑，參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法，以水IOOOmL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘，取溶液10mL，濾過，精密量取續(xù)濾液加水稀釋制成每ImL含奧美拉唑10 μ g的溶液作為供試品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A紫外一可見分光光度法，在302nm的波長處測定吸光度；另精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌?0mg，置IOOmL量瓶中，加水約60mL，滴加lmol/L氫氧化鈉溶液使溶解并加水稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；同樣參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法測定，計算每粒的溶出量，限度為標(biāo)示量的70% ；(2)有關(guān)物質(zhì)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長為280nm，理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000，奧美拉唑峰與奧美拉唑磺?；锓宓姆蛛x度應(yīng)大于2. O ；測定法取本制劑適量，加流動相制成每ImL中含0. 2mg奧美拉唑的供試品溶液與每ImL中含2 μ g奧美拉唑的對照品溶液；另取奧美拉唑?qū)φ掌稩mg與奧美拉唑磺酰化物(5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基〕-磺?；?IH苯并咪唑)對照品lmg，加流動相溶解至10mL，搖勻，取20 μ L注入液相色譜儀，參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定；另取對照品溶液20μ L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的15% ;再精密量取供試品溶液和對照品溶液各20 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍；供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰的面積不得大于對照品溶液主峰面積1/2 (0.5%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照品溶液主峰面積的3倍(3. 0%)；(3)含量均勻度色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7. 6的0. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長302nm，理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000 ；測定法取本制劑10粒，分別將內(nèi)容物置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置50mL量瓶中，力口流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑?qū)φ掌芳s20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得含量，應(yīng)符合《中國藥典》2010年版二部附錄X E的規(guī)定；(4)干燥失重取本制劑內(nèi)容物lg，在60°C減壓干燥至恒重，參照《中國藥典》2010年版二部附尋VDI L計算減失重量；(5)微生物限度取本制劑，參照《中國藥典》2010年二部附錄XI J的方法計算； (6)其他應(yīng)符合《中國藥典》2010年版二部附錄I E膠囊劑項下有關(guān)的各項規(guī)定；(三)含量測定(I)奧美拉唑色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.6的O. Olmol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 :25為流動相，流速為1.5mL/min，檢測波長302nm，理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000 ；測定法取本制劑20粒，精密稱取相當(dāng)于奧美拉唑IOmg的內(nèi)容物，置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置25mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑?qū)φ掌芳s20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得；(2)碳酸氫鈉取相當(dāng)于碳酸氫鈉Ig的本制劑內(nèi)容物適量，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用O. 5mol/L鹽酸滴定液滴定至溶液由綠色轉(zhuǎn)變?yōu)樽霞t色，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續(xù)滴定至溶液由綠色變?yōu)榘底仙?，每ImL鹽酸滴定液相當(dāng)于42. OOmg的NaHCO3 ；(四)鑒別(I)奧美拉唑a取相當(dāng)于奧美拉唑IOmg的本制劑內(nèi)容物，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液20mL，振搖使奧美拉唑溶解，濾過，取濾液3mL，加硅鎢酸試液lmL，搖勻，滴加稀鹽酸數(shù)滴，即產(chǎn)生白色沉淀；b在奧美拉唑含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致；c取本制劑內(nèi)容物,加O. lmol/L氫氧化鈉溶液制成每ImL中含奧美拉唑15 μ g的溶液，濾過，取濾液參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A的紫外-可見分光光度進(jìn)行測定，即在276nm與305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收；(2)碳酸氫鈉
a取相當(dāng)于含碳酸氫鈉O. Ig本制劑內(nèi)容物，加稀鹽酸3mL使溶解，顯鈉鹽的鑒別反應(yīng)；b取本制劑的內(nèi)容物O. 5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w；此氣體通入氫氧化鈣試液中，即發(fā)生白色渾濁。為了確保本發(fā)明所述的復(fù)方奧美拉唑膠囊的處方及制備工藝科學(xué)、合理、可行，申請人進(jìn)行了一系列試驗研究和考察。奧美拉唑能特異性地作用于胃壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上，即胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵H+/K+-ATP酶所在部位，抑制壁細(xì)胞泌酸的最后步驟，使壁細(xì)胞內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)運到胃腔中去，以至胃液中胃酸量大為減少，對各種刺激因素引起的胃酸分泌均有很強的抑制作用，此外還具有幽門螺桿菌的除菌的輔助作用；碳酸氫鈉的主要作用機理是酸堿中和，使胃液PH值大于3，使胃蛋白酶失活，從而降低胃蛋白酶分解胃壁蛋白的能力?！け鞩處方篩選及溶出度測定結(jié)果
原輔料名稱處方2處方3處方4
奧美拉_2.0g2.Og2.Og4.Og
碳酸 鈉IlCXOgItO.OgI IiXOgHO.Og
硬脂 _ 鎂3.Og4.0g3.0gI—Og
J——
休 1丨:角 a40.0639.2539.8641.56
墻允均句性S人丨1:偏+ % 3.775.234.433.10
填充均勻忭M大負(fù)偏斧％ 4.353.222.473.27
溶96.896.397.396.6注處方I、2、3所得的內(nèi)容物用00號膠囊填充。通過表I可知所有處方均能獲得較好的流動性，膠囊填充均勻。處方I中加入硬脂酸鎂，目的在于提高物料的流動性，可見流動性良好，填充均勻，且溶出較好；處方2中進(jìn)一步加大硬脂酸鎂的用量，與處方I相比，在流動性上沒有明顯區(qū)別；為了提高奧美拉唑的溶出，在處方3中加入一定量的羧甲基淀粉鈉，但溶出與處方1、2沒有明顯區(qū)別。綜合考慮，處方I的物料流動性好，填充均勻且奧美拉唑的溶出較好，故選定處方I作為20mg奧美拉唑+IlOOmg碳酸氫鈉規(guī)格試制處方，即規(guī)格一。在規(guī)格一試制處方的基礎(chǔ)上，為保證膠囊填充量一致，故硬脂酸鎂的量減為10mg，物料流動性良好(休止角a為41. 56，小于45° )，膠囊填充均勻，故確定處方4為40mg奧美拉唑+IlOOmg碳酸氫鈉規(guī)格試制處方，即規(guī)格二。由于本組方中碳酸氫鈉規(guī)格較大，因此碳酸氫鈉粉末堆密度對于選擇膠囊型號和最終確定輔料用量密切相關(guān)。方法取一 IOmL量筒，稱定其重量。往其中灌裝碳酸氫鈉粉末，加至約8mL左右時，輕輕側(cè)敲量筒外壁，直至其體積不發(fā)生改變；分次添加藥粉并側(cè)敲，當(dāng)藥粉體積達(dá)到IOmL時，傾出藥粉，稱定其重量，依據(jù)公式P =W/V，計算該藥粉的堆密度，結(jié)果見表2。(藥粉體積=IOmL,量筒重=18. Hg)表2粉末堆密度試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方奧美拉唑膠囊，其特征在于按重量份計算，是由20份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的，或者包括40份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方奧美拉唑膠囊，其特征在于是由20mg奧美拉唑、I IOOmg碳酸氫鈉、30mg硬脂酸鎂和IOmg滑石粉制成的，或者是由40mg奧美拉唑、I IOOmg碳酸氫鈉、IOmg硬脂酸鎂和IOmg滑石粉制成的。
3.如權(quán)利要求1-2中任一項所述的的復(fù)方奧美拉唑膠囊的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 SI，稱取處方量的碳酸氫鈉，對其進(jìn)行粉碎，并通過60目篩網(wǎng)對其進(jìn)行篩選，備用； S2，稱取處方量的奧美拉唑，將其與碳酸氫鈉按等量遞增法混合均勻后，加入硬脂酸鎂、滑石粉，進(jìn)一步充分混勻； S3，對步驟S2中混合物進(jìn)行檢測，并裝入00號普通膠囊。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方奧美拉唑膠囊的制備方法，其特征在于在混合和膠囊填充過程中，環(huán)境濕度控制在55%以下。
5.如權(quán)利要求1-2中任一項所述的的復(fù)方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于所述檢測方法包括性狀、鑒別、檢查和含量測定項目；其中鑒別是分別對制劑中的奧美拉唑和碳酸氫鈉進(jìn)行鑒別；檢查是分別對本制劑進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度、干燥失重和微生物限度進(jìn)行檢查；含量測定是對奧美拉唑含量采用高效液相色譜法進(jìn)行測定，對碳酸氫鈉含量采用滴定法進(jìn)行測定。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于具體檢查方法為 (1)溶出度儀器采用ZRS-8G型藥物溶出儀；本制劑為膠囊劑首選籃法，同時做槳法對比；取本制劑，參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法，以水IOOOmL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘，取溶液10mL，濾過，精密量取續(xù)濾液加水稀釋制成每ImL含奧美拉唑10 μ g的溶液作為供試品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A紫外一可見分光光度法，在302nm的波長處測定吸光度；另精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌?0mg，置IOOmL量瓶中，加水60mL，滴加lmol/L氫氧化鈉溶液使溶解并加水稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；同樣參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法測定，計算每粒的溶出量，限度為標(biāo)示量的70% ； (2)有關(guān)物質(zhì) 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，用磷酸調(diào)節(jié)PH值至,7.6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長為280nm，理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000，奧美拉唑峰與奧美拉唑磺?；锓宓姆蛛x度應(yīng)大于2. O ； 測定法取本制劑適量，加流動相制成每ImL中含0. 2mg奧美拉唑的供試品溶液與每ImL中含2μ g奧美拉唑的對照品溶液；另取奧美拉唑?qū)φ掌稩mg與奧美拉唑磺?；飳φ掌穕mg，加流動相溶解至10mL，搖勻，取20 μ L注入液相色譜儀，參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定；另取對照品溶液20 μ L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的15% ;再精密量取供試品溶液和對照品溶液各,20 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍；供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰的面積不得大于對照品溶液主峰面積的1/2，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照品溶液主峰面積的3倍； (3)含量均勻度 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調(diào)節(jié)PH值至7. 6的O. Olmol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長302nm，理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000 ； 測定法取本制劑10粒，分別將內(nèi)容物置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑?qū)φ掌?0mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再 精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥 典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得含量，應(yīng)符合《中國藥典》2010年版二部附錄X E的規(guī)定； (4)干燥失重取本制劑內(nèi)容物lg，在60°C減壓干燥至恒重，參照《中國藥典》2010年版二部附尋VDI L計算減失重量； (5)微生物限度取本制劑，參照《中國藥典》2010年二部附錄XIJ的方法計算。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的復(fù)方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于，具體含量測定方法為 (1)奧美拉唑 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調(diào)節(jié)PH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，流速為I. 5mL/min,檢測波長302nm,理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000 ； 測定法取本制劑20粒，精密稱取相當(dāng)于奧美拉唑IOmg的內(nèi)容物，置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置25mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑?qū)φ掌?0mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得； (2)碳酸氫鈉取相當(dāng)于碳酸氫鈉Ig的本制劑內(nèi)容物適量，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用O. 5mol/L鹽酸滴定液滴定至溶液由綠色轉(zhuǎn)變?yōu)樽霞t色，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續(xù)滴定至溶液由綠色變?yōu)榘底仙?，每ImL鹽酸滴定液相當(dāng)于 42. OOmg 的 NaHCO3。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的復(fù)方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于，對奧美拉唑的具體鑒別方法為 (1)取相當(dāng)于奧美拉唑IOmg的本制劑內(nèi)容物,加O.lmol/L氫氧化鈉溶液20mL,振搖使奧美拉唑溶解，濾過，取濾液3mL，加硅鎢酸試液lmL，搖勻，滴加稀鹽酸數(shù)滴，即產(chǎn)生白色沉淀； (2)在奧美拉唑含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致； (3)取本制劑內(nèi)容物，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液制成每ImL中含奧美拉唑15 μ g的溶液，濾過，取濾液參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A的紫外-可見分光光度進(jìn)行測定，即在276nm與305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的復(fù)方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于，對碳酸氫鈉的具體鑒別方法為 (1)取相當(dāng)于含碳酸氫鈉O.Ig本制劑內(nèi)容物，加稀鹽酸3mL使溶解，顯鈉鹽的鑒別反應(yīng)； (2)取本制劑內(nèi)容物O.5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w；此氣體通入氫氧化鈣試液中，即發(fā)生白色渾濁。
10.根據(jù)權(quán)利要求5、6或8所述的復(fù)方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于，所述的檢測方法包括 (一)性狀本制劑為白色或類白色粉末； (二)檢查 (1)溶出度儀器采用ZRS-8G型藥物溶出儀；本制劑為膠囊劑首選籃法，同時做槳法對比；取本制劑，參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法，以水IOOOmL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘，取溶液10mL，濾過，精密量取續(xù)濾液加水稀釋制成每ImL含奧美拉唑10 μ g的溶液作為供試品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A紫外一可見分光光度法，在302nm的波長處測定吸光度；另精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌?0mg，置IOOmL量瓶中，加水60mL，滴加lmol/L氫氧化鈉溶液使溶解并加水稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；同法測定，計算每粒的溶出量，限度為標(biāo)示量的70% ； (2)有關(guān)物質(zhì) 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，用磷酸調(diào)節(jié)PH值至·7.6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長為280nm，理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000，奧美拉唑峰與奧美拉唑磺?；锓宓姆蛛x度應(yīng)大于2. O ； 測定法取本制劑適量，加流動相制成每ImL中含0. 2mg奧美拉唑的供試品溶液與每ImL中含2 μ g奧美拉唑的對照品溶液；另取奧美拉唑?qū)φ掌稩mg與奧美拉唑磺?；飳φ掌穕mg，加流動相溶解至10mL，搖勻，取20 μ L注入液相色譜儀，參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定；另取對照品溶液20 μ L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的15% ;再精密量取供試品溶液和對照品溶液各·20 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍；供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰的面積不得大于對照品溶液主峰面積1/2，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照品溶液主峰面積的3倍； (3)含量均勻度參照《中國藥典》2010年版二部附錄VD高效液相色譜法測定，具體方法如下 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調(diào)節(jié)PH值至7. 6的0. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長302nm，理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000 ；測定法取本制劑10粒，分別將內(nèi)容物置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑?qū)φ掌?0mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得含量，應(yīng)符合《中國藥典》2010年版二部附錄X E的規(guī)定； (4)干燥失重取本制劑內(nèi)容物lg，在60°C減壓干燥至恒重，參照《中國藥典》2010年版二部附尋VDI L計算減失重量； (5)微生物限度取本制劑，參照《中國藥典》2010年二 部附錄XIJ的方法計算； (三)含量測定 (1)奧美拉唑 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調(diào)節(jié)PH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，流速為I. 5mL/min,檢測波長302nm,理論板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000 ； 測定法取本制劑20粒，精密稱取相當(dāng)于奧美拉唑IOmg的內(nèi)容物，置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL,置25mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑?qū)φ掌?0mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得； (2)碳酸氫鈉取相當(dāng)于碳酸氫鈉Ig的本制劑內(nèi)容物適量，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用O. 5mol/L鹽酸滴定液滴定至溶液由綠色轉(zhuǎn)變?yōu)樽霞t色，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續(xù)滴定至溶液由綠色變?yōu)榘底仙?，每ImL鹽酸滴定液相當(dāng)于 42. OOmg 的 NaHCO3 ； (四)鑒別 (1)奧美拉唑 a取相當(dāng)于奧美拉唑IOmg的本制劑內(nèi)容物,加O. lmol/L氫氧化鈉溶液20mL,振搖使奧美拉唑溶解，濾過，取濾液3mL，加硅鎢酸試液lmL，搖勻，滴加稀鹽酸數(shù)滴，即產(chǎn)生白色沉淀； b在奧美拉唑含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致； c取本制劑內(nèi)容物，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液制成每ImL中含奧美拉唑15 μ g的溶液，濾過，取濾液參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A的紫外-可見分光光度進(jìn)行測定，即在276nm與305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收； (2)碳酸氫鈉 a取相當(dāng)于含碳酸氫鈉O. Ig本制劑內(nèi)容物，加稀鹽酸3mL使溶解，顯鈉鹽的鑒別反應(yīng)； b取本制劑的內(nèi)容物O. 5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w；此氣體通入氫氧化鈣試液中，即發(fā)生白色渾濁。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種復(fù)方奧美拉唑膠囊及其制備方法和檢測方法，所述膠囊按重量份計算，是由20份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的，或者包括40份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，對復(fù)方奧美拉唑膠囊的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化，使其對治療胃酸過多引起的化性潰瘍、胃食管反流病等疾病的療效更為顯著，并建立了系統(tǒng)的、完整的、有效的成分鑒別和含量測定方法，可有效控制該藥品的質(zhì)量，從而確保其臨床療效。
文檔編號A61K31/4439GK102949410SQ201210488829
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者張觀福 申請人:貴州信邦制藥股份有限公司