專利名稱：一種雙氯芬酸鈉緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說，是一種非留體抗炎藥雙氯芬酸鈉的緩釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
炎癥是機體對抗感染或誤認代謝物為致敏原的一種免疫反應(yīng)，使血管擴張，增加血管通透性，增強炎性介質(zhì)環(huán)氧化酶(C0X-2)的作用?；ㄉ南┧崾乔傲邢偎氐那绑w，而構(gòu)成細胞膜的磷脂又是花生四烯酸的前體，催化花生四烯酸向前列腺素轉(zhuǎn)化的是環(huán)氧化酶，目前認為人體內(nèi)的環(huán)氧酶共有兩大類，環(huán)氧酶I和環(huán)氧酶2，環(huán)氧酶I主要存在于正常的細胞中，而環(huán)氧酶2則主要在炎性環(huán)境中存在。非留體抗炎藥可以抑制環(huán)氧化酶-2的活動性，減少前列腺素的合成，減輕炎性反應(yīng)，此外，非留體抗炎藥還可以抑制磷酸二酯酶的活 性，通過抑制磷酸二酯酶可以提高細胞內(nèi)cAMP的濃度，從而穩(wěn)定溶酶體膜減少溶酶體的釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)。這種作用機制是與具有類固醇的抗炎藥物糖皮質(zhì)激素有著根本區(qū)別的。非留體抗炎藥對環(huán)氧化酶的抑制作用是可逆的，抑制反應(yīng)是一個平衡反應(yīng)，藥效與血藥濃度密切相關(guān)，但有一個例外就是著名的阿司匹林一乙酰水楊酸，阿司匹林的乙酰基可以不可逆地結(jié)合環(huán)氧酶活性中心地絲氨酸，不可逆地抑制環(huán)氧酶活性。雙氯芬酸鈉化學(xué)名稱為2-(2，6_ 二氯苯基)氨基苯乙酸鈉。是一種非留體抗炎藥，治療急慢性風濕性、急慢性關(guān)節(jié)炎、急慢性強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎；肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎；腰背痛、扭傷、勞損及其他軟組織損傷等。雙氯芬酸鈉作用于抑制環(huán)氧化酶活性，從而阻斷花生四烯酸向前列腺素的轉(zhuǎn)化。同時，它也能促進花生四烯酸與甘油三酯結(jié)合，降低細胞內(nèi)游離的花生四烯酸濃度，而間接抑制白三烯的合成；是非甾體抗炎藥中作用較強的一種，它對前列腺素合成的抑制作用強于阿司匹林和消炎痛等。目前雙氯芬酸鈉口服制劑大部分是緩釋片。緩釋片骨架材料大多用蠟類、海藻酸鈉等，而羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丙烯酸樹脂類多用作粘合劑或成膜材料。市場上銷售的雙氯芬酸鈉緩釋片的骨架大多為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丙烯酸樹脂類，因為丙烯酸樹脂類難溶于水，用其為骨架型緩釋的時候最好是與HPMC粘性較大的輔料聯(lián)用，來鞏固各顆粒之間的粘結(jié)，粘結(jié)效果直接影響藥物的緩釋效果，這就增加了制藥時的成本和制作時工藝的復(fù)雜性，采用本發(fā)明生產(chǎn)的雙氯芬酸鈉緩釋片的骨架為蟲白蠟是純天然的產(chǎn)品，對人體沒有任何毒副作用的材料，不需用特殊工藝和粘合劑，工藝簡單，成本較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，使用一種獨特的純天然的蟲白蠟做為緩釋骨架，該緩釋片血藥濃度平穩(wěn)，有效的達到抗炎效果。為實現(xiàn)此目的，本發(fā)明公開了如下的技術(shù)內(nèi)容
一種非留體抗炎藥雙氯芬酸鈉緩釋片，其特征在于它是由下述重量份數(shù)的原料組成 雙氯芬酸鈉50份 蟲白蠟36. 5-40份微晶纖維素8. 25-15份 聚乙烯吡咯烷酮15-20份 磷酸氫鈣11-14份 硬脂酸鎂O. 8-1份 滑石粉I. 2-2份。本發(fā)明優(yōu)選的非留體抗炎藥雙氯芬酸鈉緩釋片，其特征在于它是由下述重量份數(shù)的原料組成
雙氯芬酸鈉50份 蟲白蠟36. 5份 微晶纖維素8. 25份 聚乙烯吡咯烷酮15份 磷酸氫鈣11份 硬脂酸鎂O. 8份 滑石粉I. 2份。本發(fā)明進一步公開了雙氯芬酸鈉緩釋片的制備方法，按如下的步驟進行
將原輔料分別過篩，按處方量進行稱量，將稱量后的原料雙氯芬酸鈉和輔料微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫鈣，加入混法制粒機內(nèi)充分混勻，加入釋釋片的骨架蟲白蠟進行高速制粒，將制得的濕顆粒干燥，加入潤滑劑混合均勻，按照檢驗結(jié)果壓片，制得雙氯芬酸鈉緩釋片。本發(fā)明的含有雙氯芬酸鈉活性成分的緩釋片是由活性成分雙氯芬酸鈉與緩釋材料，加上其它常規(guī)輔料組成。本發(fā)明所用的緩釋材料為純天然的蟲白蠟，常規(guī)輔料作為稀釋齊U、粘合劑、潤滑劑等，具體成份如微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石粉等，按一定比例與雙氯芬酸鈉、蟲白蠟混合，按照制劑常規(guī)方法制成緩釋片。本發(fā)明制備的雙氯芬酸鈉緩釋片(實施例1-3)的主要藥效學(xué)研究包括解熱作用和鎮(zhèn)痛作用兩個藥效試驗。具體實驗如下
解熱作用三組家兔(Π=6 )，均皮下注射20%活性干酵母以引起發(fā)熱。接著，第一組口服空白片(I片/只，O);另外兩組分別口服腸溶片(2片/只，50mg)和緩釋片。記錄給藥(發(fā)熱造型)之前和給藥后10小時內(nèi)直腸溫度的變化?？瞻灼o予后10小時內(nèi)體溫一直比正常體溫高1°C以上；腸溶片組給藥后2-4小時有顯著降溫作用；緩釋片組給藥后2-9小時有顯著降溫作用，作用持續(xù)時間比腸溶片組延長一倍以上。鎮(zhèn)痛作用雙氯芬酸鈉緩釋片(實施例1-3)研成細粉后和原料藥都用O. 5%阿拉伯膠漿配成懸液分別給5和4個劑量組小鼠灌胃(1，2. 5，5，10和20mg/kg，n=10)，一組給空白液(O. 5%阿拉伯膠漿)。給藥后90分鐘每只動物I. P. O. 6%醋酸生理鹽水O. 2ml，記錄其后15分鐘內(nèi)扭體次數(shù)。根據(jù)相對于對照組的扭體百分抑制率用Bliss法計算EDp雙氯芬酸鈉緩釋片(實施例1-3)和原料藥的ED%分別為I. 57和2. 06mg/kg, 二者無顯著差異，證明緩釋片沒有因為組分而降低鎮(zhèn)痛強度。本發(fā)明的緩釋片和現(xiàn)有的緩釋片相比所具有的顯著特點
(I)骨架為純天然產(chǎn)品，毒副作用小。
(2)不需要添加其它的粘合劑，生產(chǎn)成本低。(3)工藝簡單，生產(chǎn)操作容易。本發(fā)明釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性更好，釋藥不易發(fā)生突釋，并可在較長時間內(nèi)保持所需的血藥濃度，發(fā)生崩釋的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高，每日服用劑量和次數(shù)少的特點。另外本發(fā)明可采用初普通片劑設(shè)備即可進行生產(chǎn)，生產(chǎn)成本低，工藝較簡單。本發(fā)明緩釋片處方篩選過程如下
I.處方__
名稱I用量(g) ~
瓦￥芬酸鈉So·
蟲白賠_36. 5
千維素T25
聚乙烯吡咯烷酮 15_
麗氫鈣Ii
硬脂酸鎂O. 8_
疏粉Il-2
制成1000片。2.工藝
將原輔料分別過篩，按處方量分別稱取原、輔料，充分混勻，加入蟲白蠟制粒，干燥后加入潤滑劑混合均勻后壓片。3.處方篩選
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制成 1000片
進行處方篩選，結(jié)果如下
處方(I)的體外釋放在釋放4小時時，藥物釋放達到了 90%，不符合處方設(shè)計要求，未被選中。處方(2)的體外釋放度在釋放8小時，藥物釋放只達到70%左右，釋放曲線不理想，未達到設(shè)計要求。處方(3)體外釋放度接近處方設(shè)計要求，在釋放7小時達到了 90%，但釋放曲線不理想，未被采用。處方(4)在藥物釋放9小時還未達到90%，釋放緩慢，不符合設(shè)計要求。處方(5)藥物釋放90%點在9小時后出現(xiàn)，不符合設(shè)計要求。處方(6)藥物釋放90%點也在9小時后出現(xiàn)，亦不符合設(shè)計要求。處方(7)藥物體外釋放半衰期t0. 5為2小時，t0. 9為8小時，藥物體外釋放曲線接進零級，符合設(shè)計要求，因此被選為標準處方。處方(8)的體外釋放略快，未被選中。我們根據(jù)均勻設(shè)計篩選處方(7)，并采用交叉實驗法對處方(7)進行重現(xiàn)性實驗，經(jīng)過5 X 5實驗確認處方(7)重現(xiàn)性良好，體外釋放度為零級，符合設(shè)計要求，工藝穩(wěn)定。片劑外觀符合要求，重量差異符合中國藥典(2010年版二部)規(guī)定。處方中蟲白蠟和乙基纖維素為緩釋制劑中的阻滯劑，乙醇為粘合劑，微晶纖維素和羧基基淀粉鈉為填充劑和崩解劑；磷酸氫鈣為填充劑，與片劑的外觀和顆粒流動性有關(guān)。硬脂酸鎂和滑石粉為潤滑劑。濕熱加速實驗三個月，強光照射10天，片劑外觀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)檢查均無明顯變化，因此確定了處方(7)為本品處方。本品所用輔料為常用輔料，來源容易，價格便宜，片劑工藝簡單易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)，片劑質(zhì)量較穩(wěn)定，工藝重現(xiàn)性良好，因此本品臨床應(yīng)用。4.溶出度曲線的測定
取三批樣品，920423 (實施例1)、920424 (實施例2)、920425 (實施例3)分別測定溶出度，數(shù)據(jù)及溶出度見實施例1-3。附件說明
圖I為實施例I雙氯芬酸鈉緩釋片溶出曲線 圖2為實施例2雙氯芬酸鈉緩釋片溶出曲線 圖3為實施例3雙氯芬酸鈉緩釋片溶出曲線 圖4為實施例比較實驗的雙氯芬酸鈉緩釋片溶出曲線圖。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明進一步說明，下述實施例是說明性的，不是限定性的，不能以下述實施例來限定本發(fā)明的保護范圍。實施例I 雙氯芬酸鈉50份 蟲白蠟36. 5份 微晶纖維素8. 25份 聚乙烯吡咯烷酮15份 磷酸氫鈣11份
硬脂酸鎂O. 8份 滑石粉I. 2份。制備方法將原輔料分別過篩，按處方量進行稱量，將稱量后的原料雙氯芬酸鈉和輔料微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫鈣，加入混法制粒機內(nèi)充分混勻，加入釋釋片的骨架蟲白蠟進行高速制粒，將制得的濕顆粒干燥，加入潤滑劑混合均勻，按照檢驗結(jié)果壓片，制得雙氯芬酸鈉緩釋片1000片。實施例I雙氣分Ife納緩釋片溶出度測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種非留體抗炎藥雙氯芬酸鈉緩釋片，其特征在于它是由下述重量份數(shù)的原料組成 雙氯芬酸鈉50份 蟲白蠟36. 5-40份 微晶纖維素8. 25-15份 聚乙烯吡咯烷酮15-20份 磷酸氫鈣11-14份 硬脂酸鎂O. 8-1份 滑石粉I. 2-2份。
2.權(quán)利要求I所述的非留體抗炎藥雙氯芬酸鈉緩釋片，其特征在于它是由下述重量份數(shù)的原料組成 雙氯芬酸鈉50份 蟲白蠟36. 5份 微晶纖維素8. 25份 聚乙烯吡咯烷酮15份 磷酸氫鈣11份 硬脂酸鎂O. 8份 滑石粉I. 2份。
3.權(quán)利要求I所述雙氯芬酸鈉緩釋片的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行 將原輔料分別過篩，按處方量進行稱量，將稱量后的原料雙氯芬酸鈉和輔料微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫鈣，加入混法制粒機內(nèi)充分混勻，加入釋釋片的骨架蟲白蠟進行高速制粒，將制得的濕顆粒干燥，加入潤滑劑混合均勻，按照檢驗結(jié)果壓片，制得雙氯芬酸鈉緩釋片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雙氯芬酸鈉緩釋片及其制備方法，它是由雙氯芬酸鈉50份，蟲白蠟36.5-40份，微晶纖維素8.25-15份，聚乙烯吡咯烷酮15-20份，磷酸氫鈣11-14份，硬脂酸鎂0.8-1份，滑石粉1.2-2份原料組成。本發(fā)明制備的雙氯芬酸鈉緩釋片的骨架為蟲白蠟是純天然的產(chǎn)品，對人體沒有任何毒副作用的材料，不需用特殊工藝和粘合劑，工藝簡單，成本較低，具有釋藥不易發(fā)生突釋，并可在較長時間內(nèi)保持所需的血藥濃度，發(fā)生崩釋的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高的特點。
文檔編號A61P29/00GK102895207SQ20121046292
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月16日
發(fā)明者賈兆緒, 喬蕾 申請人:天津中新藥業(yè)集團股份有限公司新新制藥廠