治療高血壓的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】治療高血壓的藥物組合物及其制備方法。提供了一種復(fù)方利血平片劑，所述片劑包括利血平、氫氯噻嗪、維生素B6、維生素B1、泛酸鈣、三硅酸鎂、氯化鉀、硫酸雙肼屈嗪、鹽酸異丙嗪以及藥學(xué)上可接受的載體，其中所述維生素B1以包衣顆粒的形式存在。
【專利說明】治療高血壓的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含利血平的治療高血壓的藥物組合物及其制備方法，屬于藥品【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]利血平為腎上腺素能神經(jīng)抑制藥，可阻止腎上腺素能神經(jīng)末梢內(nèi)介質(zhì)的貯存，將囊泡中具有升壓作用的介質(zhì)耗竭。由于其降壓效果溫和但藥效持久，一般與血管擴(kuò)張藥、利尿藥等聯(lián)合使用。硫酸雙肼屈嗪為血管擴(kuò)張藥，可松弛小動(dòng)脈平滑肌，降低外周阻力。氫氯噻嗪等為利尿降壓藥。將利血平與血管擴(kuò)張藥、利尿藥聯(lián)合使用有顯著地協(xié)同作用，促進(jìn)血壓下降，提高了療效，降低各藥的劑量和不良反應(yīng)；另外氫氯噻嗪能增加利血平和硫酸雙肼屈嗪的降壓作用，降低水鈉潴留的副作用。鹽酸異丙嗪為抗組胺藥，能競爭性阻斷Ht受體而產(chǎn)生抗組胺作用，具有中樞鎮(zhèn)靜作用。
[0003]復(fù)方利血平片用于治療早期和中期高血壓病，本品為薄膜衣片，其成分為每片含:利血平0.032mg,氫氯噻嗪3.1mg,維生素B61.0mg,混旋泛酸韓1.0mg,三娃酸鎂30mg,氯化鉀30mg,維生素BI 1.0mg,硫酸雙肼屈嗪4.2mg,鹽酸異丙嗪2.1mg,輔料淀粉、硬脂酸鎂適量。由于組方中主藥多，組分間存在相互作用，使得維生素BI和硫酸雙肼屈嗪不穩(wěn)定，影響了藥品的質(zhì)量。
[0004]申請?zhí)朇N201110369547的中國專利申請采用加入一種或多種酸性物質(zhì)來維持復(fù)方利血平制劑中維生素BI的穩(wěn)定，但是硫酸雙肼屈嗪易受酸性物質(zhì)影響而不穩(wěn)定。
[0005]本發(fā)明提供一種新的組合物及其制備方法來解決復(fù)方利血平片中硫酸雙肼屈嗪和維生素BI不穩(wěn)定的問題，提高其產(chǎn)品質(zhì)量。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)復(fù)方利血平中維生素BI不穩(wěn)定的主要原因在于三硅酸鎂與其發(fā)生反應(yīng)，但三硅酸鎂對硫酸雙肼屈嗪有保護(hù)作用。經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可以利用包衣技術(shù)將復(fù)方利血平片中的維生素BI與三硅酸鎂隔離，即可提高復(fù)方利血平中各組分的穩(wěn)定性。
[0007]本發(fā)明一方面提供了一種復(fù)方利血平片劑，所述片劑包括利血平、氫氯噻嗪、維生素B6、維生素B1、泛酸鈣、三硅酸鎂、氯化鉀、硫酸雙肼屈嗪、鹽酸異丙嗪以及藥學(xué)上可接受的載體，其中所述維生素BI以包衣顆粒的形式存在。
[0008]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述利血平的含量為0.001-0.32重量份，較好為0.005-0.2重量份，更好為0.01-0.1重量份，最好為0.032重量份。
[0009]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述氫氯噻嗪的含量為0.31-31重量份，較好為0.5-20重量份，更好為1-10重量份，最好為3.1重量份。
[0010]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述硫酸雙肼屈嗪的含量為0.42-42重量份，較好為0.8-20重量份，更好為1-10重量份，最好為4.2重量份。[0011]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述鹽酸異丙嗪的含量為0.21-21重量份，較好為0.5-15重量份，更好為1-10重量份，最好為2.1重量份。
[0012]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述維生素B6的含量為0.1-10重量份，較好為0.5-8重量份，更好為0.8-5重量份，最好為I重量份；
[0013]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述泛酸鈣的含量為0.1-10重量份，較好為0.5-8重量份，更好為0.8-5重量份，最好為I重量份；
[0014]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述維生素BI的含量為0.1-10重量份，較好為0.5-8重量份，更好為0.8-5重量份，最好為I重量份；
[0015]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述三娃酸鎂的含量為3-300重量份，較好為10-200重量份，更好為20-100重量份，最好為30重量份。
[0016]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述氯化鉀的含量為3-300重量份，較好為10-200重量份，更好為20-100重量份，最好為30重量份。
[0017]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，用于維生素BI包衣顆粒的包衣材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素及其組合；優(yōu)選地，所述包衣材料選自羥丙基纖維素、乙基纖維素及其組合。
[0018]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，包衣增重10% -100%，較好為20-80%，更好為30-60%，最好為 40-50%。
[0019]本發(fā)明另一方面提供了一種制備本發(fā)明所述復(fù)方利血平片劑的方法，所述方法包括以下步驟:
[0020](1)將維生素BI進(jìn)行包衣形成維生素BI包衣顆粒；以及
[0021](2)將維生素BI包衣顆粒與利血平、氫氯噻嗪、維生素B6、泛酸鈣、三硅酸鎂、氯化鉀、硫酸雙肼屈嗪、鹽酸異丙嗪以及藥學(xué)上可接受的載體壓片制成復(fù)方利血平片劑。
[0022]本發(fā)明得到的復(fù)方利血平片劑解決了現(xiàn)有技術(shù)中問題，具有組分穩(wěn)定，且制備簡單的優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0023]在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，百分?jǐn)?shù)(％ )或者份都指相對于組合物的重量百分?jǐn)?shù)或者重量份。
[0024]在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，所涉及的各組分或其優(yōu)選組分可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
[0025]在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實(shí)施方式以及優(yōu)選實(shí)施方式可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
[0026]在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術(shù)特征以及優(yōu)選特征可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
[0027]在本發(fā)明中，如果沒有相反的說明，組合物中各組分的含量之和為100%。
[0028]在本發(fā)明中，如果沒有相反的說明，組合物中各組分的份數(shù)之和可以為100重量份。
[0029]在本發(fā)明中，除非有其他說明，數(shù)值范圍“a_b”表示a到b之間的任意實(shí)數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是實(shí)數(shù)。例如數(shù)值范圍“0-5”表示本文中已經(jīng)全部列出了 “0-5”之間的全部實(shí)數(shù)，“0-5”只是這些數(shù)值組合的縮略表示。
[0030]在本發(fā)明中，除非有其他說明，整數(shù)數(shù)值范圍“a_b”表示a到b之間的任意整數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是整數(shù)。例如整數(shù)數(shù)值范圍“1-N”表示1、2……N，其中N是整數(shù)。
[0031 ] 在本發(fā)明中，除非有其他說明，“其組合”表示所述各元件的多組分混合物，例如兩種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。
[0032]如果沒有特別指出，本說明書所用的術(shù)語“一種”指“至少一種”。
[0033]如果沒有特別指出，本發(fā)明所述的百分?jǐn)?shù)(包括重量百分?jǐn)?shù))的基準(zhǔn)都是所述組合物的總重量。
[0034]本文所公開的“范圍”以下限和上限的形式?？梢苑謩e為一個(gè)或多個(gè)下限，和一個(gè)或多個(gè)上限。給定范圍是通過選定一個(gè)下限和一個(gè)上限進(jìn)行限定的。選定的下限和上限限定了特別范圍的邊界。所有可以這種方式進(jìn)行限定的范圍是包含和可組合的，即任何下限可以與任何上限組合形成一個(gè)范圍。例如，針對特定參數(shù)列出了 60 - 120和80 - 110的范圍，理解為60 - 110和80 - 120的范圍也是預(yù)料到的。此外，如果列出的最小范圍值I和2，和如果列出了最大范圍值3，4和5，則下面的范圍可全部預(yù)料到:1 一 3、I 一 4、I 一 5、2 — 3、2 — 4、和 2 — 5。
[0035]在本文中，除非另有說明，各組分的比例或者重量都指干重。
[0036]在本文中，除非另有說明，各反應(yīng)都在常溫常壓下進(jìn)行。
[0037]在本文中，除非另有說明，各個(gè)反應(yīng)步驟可以順序進(jìn)行，也可以不按順序進(jìn)行。例如，各個(gè)反應(yīng)步驟之間可以包含其他步驟，而且反應(yīng)步驟之間也可以調(diào)換順序。優(yōu)選地，本文中的反應(yīng)方法是順序進(jìn)行的。
[0038]本發(fā)明一方面提供了一種復(fù)方利血平片劑，所述片劑包括利血平、氫氯噻嗪、維生素B6、維生素B1、泛酸鈣、三硅酸鎂、氯化鉀、硫酸雙肼屈嗪、鹽酸異丙嗪以及藥學(xué)上可接受的載體，其中所述維生素BI以包衣顆粒的形式存在。
[0039]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述利血平的含量是常規(guī)的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合其現(xiàn)有技術(shù)可直接推導(dǎo)出其具體含量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述利血平的含量為0.001-0.32重量份，較好為0.005-0.2重量份，更好為0.01-0.1重量份，最好為0.032重量份。
[0040]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述氫氯噻嗪的含量是常規(guī)的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合其現(xiàn)有技術(shù)可直接推導(dǎo)出其具體含量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述氫氯噻嗪的含量為0.31-31重量份,較好為0.5-20重量份,更好為1-10重量份，最好為3.1重量份。
[0041]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述硫酸雙肼屈嗪的含量是常規(guī)的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合其現(xiàn)有技術(shù)可直接推導(dǎo)出其具體含量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述硫酸雙肼屈嗪的含量為0.42-42重量份，較好為0.8-20重量份，更好為1-10重量份,最好為4.2重量份。
[0042]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述鹽酸異丙嗪的含量是常規(guī)的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合其現(xiàn)有技術(shù)可直接推導(dǎo)出其具體含量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述鹽酸異丙嗪的含量為0.21-21重量份，較好為0.5-15重量份，更好為1-10重量份，最好為2.1重量份。
[0043]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述維生素B6的含量是常規(guī)的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合其現(xiàn)有技術(shù)可直接推導(dǎo)出其具體含量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述維生素B6的含量為0.1-10重量份,較好為0.5-8重量份,更好為0.8-5重量份，最好為I重量份。
[0044]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述泛酸鈣的含量是常規(guī)的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合其現(xiàn)有技術(shù)可直接推導(dǎo)出其具體含量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述泛酸?丐的含量為0.1-10重量份,較好為0.5-8重量份,更好為0.8-5重量份,最好為I重量份。
[0045]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述維生素BI的含量是常規(guī)的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合其現(xiàn)有技術(shù)可直接推導(dǎo)出其具體含量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述維生素BI的含量為0.1-10重量份,較好為0.5-8重量份,更好為0.8-5重量份，最好為I重量份。
[0046]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述三硅酸鎂的含量是常規(guī)的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合其現(xiàn)有技術(shù)可直接推導(dǎo)出其具體含量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述三硅酸鎂的含量為3-300重量份，較好為10-200重量份，更好為20-100重量份，最好為30重量份。
[0047]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述氯化鉀的含量是常規(guī)的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合其現(xiàn)有技術(shù)可直接推導(dǎo)出其具體含量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述氯化鉀的含量為3-300重量份，較好為10-200重量份，更好為20-100重量份，最好為30重量份。
[0048]在本發(fā)明中，維生素BI包衣顆粒用的包衣材料是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以直接推導(dǎo)出哪些包衣材料可用于本發(fā)明。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述包衣材料選自羥`丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素及其組合。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述包衣材料選自羥丙基纖維素、乙基纖維素及其組合。
[0049]在本發(fā)明中，所述維生素BI包衣顆粒可以采用本領(lǐng)域中常用的包衣技術(shù)進(jìn)行包衣，包括但不限于粉末包衣、底噴包衣、溶液包衣等。通常，包衣增重10%以上。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，包衣增重10 % -100 %，較好為20-80 %，更好為30-60 %，最好為40-50 %。
[0050]在本發(fā)明中，所述藥學(xué)上可接受的載體是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可直接推導(dǎo)出哪些藥學(xué)上可接受的載體可用于本發(fā)明。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述藥學(xué)上可接受的載體選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑中的一種或幾種。
[0051]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選中，稀釋劑可以是乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、羥丙基纖維素、蔗糖中的一種或幾種；粘合劑是淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、糖漿中的一種或幾種；有崩解劑是羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；濕潤劑是水或乙醇；潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠中的一種或幾種。
[0052]在本發(fā)明中，所述藥學(xué)上可接受的載體的用量是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述再結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以直接得到其具體用量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述藥學(xué)上可接受的載體的用量為50-85重量％，較好為55-85重量％，更好為60-85重量％，最好為65-85重量％，以復(fù)方利血平片劑的總重量計(jì)。
[0053]在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述復(fù)方利血平片包括:利血平0.032份、氫氯噻嗪3.1份、維生素B6 1份、混懸泛酸鈣1份，三硅酸鎂30份、氯化鉀30份、維生素BI I份、硫酸雙肼屈嗪4.2份，鹽酸異丙嗪2.1份以及藥學(xué)上可接受的載體，其中維生素BI由羥丙基纖維素、乙基纖維素或其組合包衣。
[0054]本發(fā)明另一方面提供了一種制備復(fù)方利血平片劑的方法，所述方法包括以下步驟:
[0055](I)將維生素BI進(jìn)行包衣形成維生素BI包衣顆粒；以及
[0056](2)將維生素BI包衣顆粒與利血平、氫氯噻嗪、維生素B6、泛酸鈣、三硅酸鎂、氯化鉀、硫酸雙肼屈嗪、鹽酸異丙嗪以及藥學(xué)上可接受的載體壓片制成復(fù)方利血平片劑。
[0057]在本發(fā)明的方法，上述步驟(1)中也可加入除了三硅酸鎂之外的其他組分的全部或一部分。例如，在上述步驟(1)中，維生素BI也可以與利血平、氫氯噻嗪、維生素B6、泛酸鈣、氯化鉀、硫酸雙肼屈嗪、鹽酸異丙嗪以及藥學(xué)上可接受的載體中一種或幾種進(jìn)行包衣。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，在上述步驟(1)中，維生素BI也可以與利血平、氫氯噻嗪、維生素B6、泛酸鈣、氯化鉀、鹽酸異丙嗪以及藥學(xué)上可接受的載體中一種或幾種進(jìn)行包衣。
[0058]經(jīng)過以上所述方法制備出的復(fù)方利血平片中維生素BI和硫酸雙肼屈嗪的穩(wěn)定性得到了顯著提高。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，將所有組分混合制粒、壓片制成的復(fù)方利血平片，6個(gè)月維生素BI的含量下降22%，硫酸雙肼屈嗪下降25%，而采用本發(fā)明所述方法制備出的復(fù)方利血平片，6個(gè)月維生素BI的含量僅下降4飛％，硫酸雙肼屈嗪下降4~10%。
``[0059]下面結(jié)合實(shí)施例細(xì)說明本發(fā)明，這些實(shí)施例只是用于舉例說明的目的，并沒有限制本發(fā)明的范圍。
[0060]實(shí)施例
[0061]實(shí)施例所用原料的來源:
[0062]
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)方利血平片劑，所述片劑包括利血平、氫氯噻嗪、維生素B6、維生素B1、泛酸鈣、三硅酸鎂、氯化鉀、硫酸雙肼屈嗪、鹽酸異丙嗪以及藥學(xué)上可接受的載體，其中所述維生素BI以包衣顆粒的形式存在。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利血平片劑，其特征在于，所述利血平的含量為0.001-0.32重量份，較好為0.005-0.2重量份，更好為0.01-0.1重量份，最好為0.032重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利血平片劑，其特征在于，所述氫氯噻嗪的含量為0.31-31重量份，較好為0.5-20重量份,更好為1-10重量份,最好為3.1重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利血平片劑，其特征在于，所述硫酸雙肼屈嗪的含量為0.42-42重量份，較好為0.8-20重量份，更好為1_10重量份，最好為4.2重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利血平片劑，其特征在于，所述鹽酸異丙嗪的含量為0.21-21重量份，較好為0.5-15重量份，更好為1-10重量份，最好為2.1重量份。
6.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利血平片劑，其特征在于，所述維生素B6的含量為0.1-10重量份，較好為0.5-8重量份，更好為0.8-5重量份，最好為I重量份； 和/或，所述泛酸鈣的含量為0.1-10重量份,較好為0.5-8重量份,更好為0.8-5重量份，最好為I重量份； 和/或，所述維生素BI的含量為0.1-10重量份,較好為0.5-8重量份,更好為0.8-5重量份，最好為I重量份； 和/或，所述三硅酸鎂的含量為3-300重量份，較好為10-200重量份，更好為20-100重量份，最好為30重量份。
7.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利血平片劑，其特征在于，所述氯化鉀的含量為3-300重量份，較好為10-200重量份，更好為20-100重量份，最好為30重量份。
8.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利血平片劑，其特征在于，用于維生素BI包衣顆粒的包衣材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素及其組合；優(yōu)選地，所述包衣材料選自羥丙基纖維素、乙基纖維素及其組合。
9.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利血平片劑，其特征在于，包衣增重10%-100%，較好為20-80 %，更好為 30-60 %，最好為 40-50 %。
10.一種制備權(quán)利要求1所述復(fù)方利血平片劑的方法，所述方法包括以下步驟: (1)將維生素BI進(jìn)行包衣形成維生素BI包衣顆粒；以及 (2)將維生素BI包 衣顆粒與利血平、氫氯噻嗪、維生素B6、泛酸鈣、三硅酸鎂、氯化鉀、硫酸雙肼屈嗪、鹽酸異丙嗪以及藥學(xué)上可接受的載體壓片制成復(fù)方利血平片劑。
【文檔編號】A61K31/51GK103800367SQ201210455548
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月14日
【發(fā)明者】楊保華, 蔡軼君, 沈玲玲, 李玉柱, 廉云飛, 張軍東 申請人:上海信誼藥廠有限公司