專利名稱：鹽酸二甲雙胍復方藥劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥品及藥品制造技術領域，尤其涉及一種鹽酸二甲雙胍復方藥劑。
背景技術：
2型糖尿病也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35 40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病病人體內產生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內胰島素甚至產生過多，但胰島素的作用效果卻大打折扣，因此患者體內的胰島素可能處于一種相對缺乏的狀態(tài)?？梢酝ㄟ^某些口服藥物刺激體內胰島素的分泌?？傊?，2型糖尿病治療的短期目標是控制血糖，長期目標是預防相關并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。2007年，我國大陸地區(qū)(不包括港、澳、臺)已經成為僅次于印度(4085萬人)的糖尿病第二大國，患者3981萬人，患病率4. 3% ;預計2025年達到5927萬人，患病率達5. 6%。雙胍類藥物從20世紀50年代起被用于治療糖尿病，鹽酸二甲雙胍被國內外廣泛應用于2型糖尿病的治療。這是由于鹽酸二甲雙胍是一種降血糖藥，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎和餐后血糖的作用。鹽酸二甲雙胍的作用機理不同于其它類型的口服抗血糖藥，它可減少肝糖的產生，降低腸對糖的吸收，并且可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性，與磺酰脲類藥物不同的是，鹽酸二甲雙胍不會對2型糖尿病患者或正常血糖的患者產生低血糖癥。鹽酸二甲雙胍治療后，胰島素的分泌保持不變，而降低空腹胰島素水平及每日血漿胰島素水平。但是雙胍類降糖藥通過抑制線粒體內乳酸向葡萄糖轉化，會引起乳酸堆積導致乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒(lactic acidosis，LA)是一種較少見而嚴重的糖尿病急性并發(fā)癥，一旦發(fā)生，病死率可高達50%以上，尤其血乳酸>25mmol/L，病死率高達80%。LA是糖尿病患者葡萄糖氧合過程受到阻滯，葡萄糖酵解增加，產生大量乳酸，使乳酸合成大于降解和排泄體內乳酸聚集而引起的一種糖尿病代謝性并發(fā)癥。乳酸是葡萄糖無氧酵解的終產物，由丙酮酸還原而成。在無氧條件下，葡萄糖在胞液中進行酵解，其中間產物丙酮酸在乳酸脫氫酶的作用下經還原型輔酶I (NADH)加氫轉化成乳酸，NADH則轉變?yōu)檩o酶I (NAD+)。乳酸也能在乳酸脫氫酶作用下，當NAD+又轉化為NADH時氧化而成為丙酮酸，此為由乳酸脫氫酶催化的可逆反應。而丙酮酸在有氧條件下可進入線粒體進一步氧化，在丙酮酸羧化酶的催化下，生成乙酰輔酶A，再經三羧酸循環(huán)氧化產能分解為H2O和C02。另外丙酮酸還可經丙酮酸羧化支路異生為葡萄糖。當線粒體因為組織相對或絕對缺氧而功能障礙時，丙酮酸容易積聚在胞漿中而轉變?yōu)槿樗?，逐漸堆積，從而發(fā)生LA。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種鹽酸二甲雙胍復方藥劑，該復方藥劑協(xié)同作用強，有效降低不良反應發(fā)生率。該復方藥劑含有鹽酸二甲雙胍、L-肉毒堿和維生素Bp為實現本發(fā)明目的，技術方案通過如下方式實現
一種鹽酸二甲雙胍復方藥劑，其特征在于該復方制劑含有O. 1%-99. 9% (重量比)的鹽酸二甲雙胍、99. 9%-0. 1% (重量比)的L-肉毒堿和99. 9%-0. 1% (重量比)的維生素B:。所述復方藥劑制備成口服制劑。所述口服制劑為片劑或膠囊。鹽酸二甲雙胍被國內外廣泛應用于2型糖尿病的治療。這是由于鹽酸二甲雙胍是一種降血糖藥，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎和餐后血糖的作用。鹽酸二甲雙胍的作用機理不同于其它類型的口服抗血糖藥，它可減少肝糖的產生，降低腸對糖的吸收，并且可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性，與磺酰脲類藥物不同的是，鹽酸二甲雙胍不會對2型糖尿病患者或正常血糖的患者產生低血糖癥。鹽酸二甲雙胍治療后，胰島素的分泌保持不變，而降低空腹胰島素水平及每日血漿胰島素水平。左旋肉毒堿是具有生物活性的人體細胞的天然組成成份，是一種水溶性季胺化合物，它的主要功能是將長鏈脂肪酸轉運至線粒體進行β_氧化并產生能量。由于脂肪酸的β -氧化作用是在線粒體的基質中進行的，輔酶A為體內乙?；磻妮o酶，對糖、脂肪及·蛋白質的代謝起重要作用，可作為酸中毒的輔助治療。而在細胞液中形成的長鏈脂酰輔酶A (CoA)不能通過線粒體內膜，需要內膜上的載體肉毒堿攜帶，以脂?；男问娇缭絻饶ざM入基質O維生素BI是B族維生素之一，輔酶形式是焦磷酸硫胺素(TPP)。維生素BI能夠維持正常糖代謝及神經傳導的功能，參與丙酮酸及α-酮戊二酸的氧化脫羧作用，體內涉及糖代謝的某些生理功能越活躍，機體對維生素BI的需求量就越大。維生素BI具有將糖分中的熱量分解出來，然后再一次分解成為水及二氧化碳的功效，在參與糖類代謝中起重要作用。雙胍類降糖藥通過抑制線粒體內乳酸向葡萄糖轉化，對糖尿病具有良好的治療效果，而L-肉毒堿和維生素BI參與線粒體內的乳酸代謝，不會引起因乳酸堆積而導致的乳酸性酸中毒。所以，鹽酸二甲雙胍、L-肉毒堿和維生素BI的組合物不僅對糖尿病有良好的治療效果，而且能夠降低鹽酸二甲雙胍的不良反應發(fā)生率，提高機體的代謝能力。本發(fā)明的有益效果為1)對糖尿病患者具有良好的治療效果；2)增強人體的代謝能力，降低乳酸性酸中毒的風險；3)提高脂肪代謝，提高攝氧能力，抗疲勞。
具體實施例方式為了使本發(fā)明實現的技術手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。實施例一稱取鹽酸二甲雙胍100g，L-肉毒堿100g，維生素B^g，卡波姆200g，HPMClOg,十八醇20g，NaHCO3均過80目篩，充分混勻后，加入適量的硬脂酸鎂作為潤滑劑，混合均勻后，干法直接壓片，硬度控制在3 4kg。實施例二取Edragit(E) RS (一種制造包衣的材料)IOOg溶于IOOOmL丙酮中，依次加入滑石粉20g，檸檬酸三乙酯20g，二甲基硅油適量，攪拌過夜得到包衣液。將鹽酸二甲雙胍250g,L-肉毒堿250g,維生素B1IOg原料藥粉碎至100目，與乳糖混合均勻,放入流化床內，調節(jié)入口溫度至35°C，預熱5 min0然后調節(jié)沸騰風量使物料處于最佳流化狀態(tài)。調節(jié)進口溫度為40°C，噴霧壓力為150 kPa，噴霧速率為5 mL · mirT1，采用側噴方式噴入質量濃度為I g · L—1的乙基纖維素醇溶液200mL預造粒，直至噴完，停止噴液繼續(xù)干燥IOmin，取出粒子篩分，取80 120目的粒子再放入流化床內預熱5min，按包衣增重100%、抗黏劑滑石
粉與I dr Ig I I RS的比例20%、噴霧速率5 mL .min'噴霧壓力150KPa制備微囊，得到的
包衣粉末加入質量分數為1%的滑石粉混勻后在40°C老化10 min，得到鹽酸鹽酸二甲雙胍緩釋微囊，填裝膠囊。 實施例三將鹽酸二甲雙胍250g，L-肉毒堿250g，維生素B1IOg原料藥與MCC (微晶纖維素)250g分別粉碎，過100目篩。以等量遞加法混合均勻并過80目篩，加適量2%HPMC溶液制成軟材，擠出滾圓。取出微丸，于50°C干燥3h，篩分得18 24目間微丸。篩板孔徑為O. 9mm，擠出轉速為30r以50r ·mirT1高速剪切l(wèi)min, 40r ·mirT1滾圓4min。取適量乙基纖維素水分散體，加水稀釋配制成固含量濃度為12. 5%的包衣液，攪拌混合均勻，30°C保溫備用。將18 24目微丸置于微型流化床造粒包衣干燥機內流化預熱，用已配制好的包衣液進行包衣，流化干燥即得。包衣溫度40°C，噴液速度I. ImL霧化壓力O. 05MPa。填裝膠囊，即得。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的僅為本發(fā)明的優(yōu)選例，并不用來限制本發(fā)明，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
權利要求
1.一種鹽酸二甲雙胍復方藥劑，其特征在于該復方制劑含有O. 1%-99. 9% (重量比)的鹽酸二甲雙胍、99. 9%-0. 1% (重量比)的L-肉毒堿和99. 9%-0. 1% (重量比)的維生素B:。
2.根據權利要求I所述的鹽酸二甲雙胍復方藥劑，其特征在于所述復方藥劑制備成口服制劑。
3.根據權利要求2所述的鹽酸二甲雙胍復方藥劑，其特征在于所述口服制劑為片劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽酸二甲雙胍復方藥劑，涉及藥品及藥品制造技術領域，該復方制劑含有0.1%-99.9%(重量比)的鹽酸二甲雙胍、99.9%-0.1%(重量比)的L-肉毒堿和99.9%-0.1%(重量比)的維生素B1。該復方制劑不僅對糖尿病有良好的治療效果，而且能夠降低鹽酸二甲雙胍的不良反應發(fā)生率，提高機體的代謝能力；有效降低乳酸性酸中毒的風險；提高脂肪代謝，提高攝氧能力，抗疲勞。
文檔編號A61P3/00GK102908349SQ20121043499
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月5日 優(yōu)先權日2012年11月5日
發(fā)明者汪六一, 汪金燦, 吳函峰, 李彪 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司