專利名稱：包括亞甲藍(mtc)在內(nèi)的二氨基吩噻嗪鎓化合物的化學合成和純化方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及化學合成和純化領域，更具體涉及合成和純化某些3，7- 二氨基-吩噻嗪-5-鑰化合物(本文稱為“二氨基吩噻嗪It化合物”)、包括亞甲藍(MTC)(也稱為亞甲基藍)的方法。本發(fā)明也涉及所得(高純度)化合物、包含它們的組合物(例如片劑、膠囊)和它們在滅活病原體的方法和醫(yī)學治療與診斷方法等中的用途，例如用于τ蛋白病(tauopathy)、阿爾茨海默氏病(AD)、皮膚癌癥、黑素瘤、病毒疾病、細菌疾病或原生動物疾病。直量除非上下文另有要求，遍及本說明書、包括任意所附的權利要求中的措辭“包含”和變化形式如“包含有”和“包含著”將被理解為隱含包括所規(guī)定的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟組，但是不排除任意其他整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟組。必須注意，正如說明書和任意所附權利要求中所使用，單數(shù)形式“一種”、“一個”和“該”包括復數(shù)指示物，上下文另有明確指令除外。因而例如，對于“藥物載體”的稱謂包括兩種或多種這類載體的混合物，等等。范圍經(jīng)常在本文中表示為從“約”一個特定數(shù)值和/或至“約”另一特定數(shù)值。在表示這樣一種范圍時，另一種實施方式包括從一個特定數(shù)值和/或至另一個特定數(shù)值。與之相似，在利用先行詞“約”表示近似的數(shù)值時，將被理解為該特定數(shù)值構成另一種實施方式。亞甲藍(MTC)(也稱為亞甲某藍)亞甲藍(MTC)(也稱為亞甲基藍(MB)、甲基硫堇氯(methylthioninechloride)、四甲基硫堇氯、3，7_雙(二甲氨基)吩噻嗪-5-傭氯化物、C.1.堿性藍9、四甲基硫堇氯、3，7-雙(二甲氨基)吩噻嗪鐵■氯化物、瑞士藍(Swiss blue)、C. 1.52015、C.1.溶劑藍(Solvent blue) 8、苯胺紫和Urolene BllW*)是一種低分子量(319. 86)、水溶性、三環(huán)有機
化合物，具有下式
權利要求
1.下式的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物
2.根據(jù)權利要求1的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，通過包括以下步驟的合成方法獲得 (a)氧化性偶聯(lián)，其中使用是或者包含Cr(VI)的氧化劑將硫代硫酸S-{2-(氨基)-3-(可選被取代的)-5- ( 二取代的氨基)-苯基}酯4與N，N- 二取代的-3-可選被取代的-苯胺5氧化性偶聯(lián)，得到[4- {2-(硫代硫酸鹽)-4- ( 二取代的氨基)-6-(可選被取代的)-苯基-亞氨基} -3-(可選被取代的)-亞環(huán)己-2，5- 二烯基]-N，N- 二取代的銨6 :
3.根據(jù)權利要求2的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，其中用于所述氧化性偶聯(lián)步驟的所述氧化劑是Na2Cr2O7 ;所述氧化性偶聯(lián)步驟在酸性條件下進行；所述環(huán)閉合步驟通過用硫酸Cu(II)處理來實現(xiàn)；且所述環(huán)閉合步驟在酸性條件下進行。
4.根據(jù)權利要求2的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，其通過包括以下步驟的合成方法獲得 (a)亞硝基化，其中N，N-二取代的-3-可選被取代的苯胺I被4-亞硝基化，得到所述N，N- 二取代的-3-可選被取代的-4-亞硝?；桨?
5.根據(jù)權利要求3的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，其通過包括以下步驟的合成方法獲得 (a)亞硝基化，其中N，N-二取代的-3-可選被取代的苯胺I被4-亞硝基化，得到所述N，N- 二取代的-3-可選被取代的-4-亞硝?；桨?
6.根據(jù)權利要求4的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，其中 轉(zhuǎn)化殘留Cr(VI)為Cr(III)的所述處理是用還原劑處理，所述還原劑選自連二亞硫酸鈉、乙醇和碘化鈉； 所述硫代硫酸鹽是或者包含Na2S2O3 ；所述硫代磺酸生成步驟中的所述氧化作用是與是或者包含Na2Cr2O7的氧化劑反應； 所述亞硝酰還原步驟中的所述還原作用是與是或者包含金屬鐵的還原劑反應； 所述亞硝基化作用使用亞硝酸鈉進行； 所述氯化物鹽形成中使用的氯化物是鹽酸或氯化鈉；和 所述硫化物處理中使用的所述硫化物是硫化鈉。
7.根據(jù)權利要求5的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，其中 轉(zhuǎn)化殘留Cr(VI)為Cr(III)的所述處理是用還原劑處理，所述還原劑選自連二亞硫酸鈉、乙醇和碘化鈉； 所述硫代硫酸鹽是或者包含Na2S2O3 ；所述硫代磺酸生成步驟中的所述氧化作用是與是或者包含Na2Cr2O7的氧化劑反應； 所述亞硝酰還原步驟中的所述還原作用是與是或者包含金屬鐵的還原劑反應； 所述亞硝基化作用使用亞硝酸鈉進行； 所述氯化物鹽形成中使用的氯化物是鹽酸或氯化鈉；和 所述硫化物處理中使用的所述硫化物是硫化鈉。
8.根據(jù)權利要求1的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有下式
9.根據(jù)權利要求2的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有下式
10.根據(jù)權利要求3的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有下式
11.根據(jù)權利要求4的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有下式
12.根據(jù)權利要求5的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有下式
13.根據(jù)權利要求6的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有下式
14.根據(jù)權利要求7的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有下式
15.根據(jù)權利要求1的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有大于98%的純度。
16.根據(jù)權利要求8的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有大于98%的純度。
17.根據(jù)權利要求14的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有大于98%的純度。
18.根據(jù)權利要求1的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有低于2%的天青B雜質(zhì)。
19.根據(jù)權利要求8的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有低于2%的天青B雜質(zhì)。
20.根據(jù)權利要求14的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有低于2%的天青B雜質(zhì)。
21.根據(jù)權利要求1的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有低于O.13%的MVB雜質(zhì)。
22.根據(jù)權利要求8的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有低于O.13%的MVB雜質(zhì)。
23.根據(jù)權利要求14的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有低于O.13%的MVB雜質(zhì)。
24.根據(jù)權利要求1的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有好于歐洲藥典限度的元素純度。
25.根據(jù)權利要求8的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有好于歐洲藥典限度的元素純度。
26.根據(jù)權利要求14的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，具有好于歐洲藥典限度的元素純度。
27.藥物片劑或膠囊，包含20至300mg或30至200mg根據(jù)權利要求1的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，以及藥學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
28.藥物片劑或膠囊，包含20至300mg或30至200mg根據(jù)權利要求8的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，以及藥學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
29.藥物片劑或膠囊，包含20至300mg或30至200mg根據(jù)權利要求14的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，以及藥學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
30.根據(jù)權利要求1至26任意一項的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物在制備用于治療病毒、細菌或原生動物疾病的藥物中的用途。
31.根據(jù)權利要求1至26任意一項的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物在制備用于治療τ蛋白病、阿爾茨海默氏病(AD)、皮膚癌癥、黑素瘤、丙型肝炎感染、HIV感染或西羅尼病毒感染的藥物中的用途。
32.滅活樣品中病原體的方法，包括向樣品中引入根據(jù)權利要求1至26任意一項的高純度二氨基吩噻嗪鎗化合物，并使樣品暴露于光。
33.根據(jù)權利要求32的方法，其中的樣品是血液或血漿樣品。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及化學合成和純化領域，更具體涉及合成和純化某些3，7-二氨基-吩噻嗪-5-化合物(本文稱為“二氨基吩噻嗪化合物”)、包括亞甲藍(MTC)(也稱為亞甲基藍)的方法。在一種實施方式中，該方法包括如下順序的步驟亞硝基化(NOS)；亞硝酰還原(NR)；硫代磺酸生成(TSAF)；氧化性偶聯(lián)(OC)；Cr(VI)還原(CR)；兩性離子中間體的分離和純化(IAPOZI)；環(huán)閉合(RC)；氯化物鹽生成(CSF)；硫化物處理(ST)、二甲基二硫代氨基甲酸鹽處理(DT)、碳酸鹽處理(CT)、乙二胺四乙酸處理(EDTAT)之一；有機萃取(OE)；和重結(jié)晶(RX)。本發(fā)明也涉及所得(高純度)化合物、包含它們的組合物(例如片劑、膠囊)和它們在滅活病原體的方法和醫(yī)學治療與診斷方法等中的用途，例如用于τ蛋白病、阿爾茨海默氏病(AD)、皮膚癌癥、黑素瘤、病毒疾病、細菌疾病或原生動物疾病。其中每個R1和R9獨立地選自-H、C1-4鏈烯基和鹵代C1-4烷基；每個R3NA和R3NB獨立地選自C1-4烷基、C2-4鏈烯基和鹵代C1-4烷基；每個R7NA和R7NB獨立地選自C1-4烷基、C2-4鏈烯基和鹵代C1-4烷基；X是一個或多個陰離子抗衡離子以達到電中性。
文檔編號A61K31/5415GK103012315SQ20121039665
公開日2013年4月3日 申請日期2005年9月21日 優(yōu)先權日2004年9月23日
發(fā)明者J·M·D·斯托雷, J·P·辛克萊, C·馬沙爾, 陳行云, C·M·維施克 申請人:衛(wèi)思道制藥有限公司