預(yù)防原發(fā)性腫瘤在手術(shù)切除后再轉(zhuǎn)移的藥用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種可綜合性地預(yù)防原發(fā)性腫瘤在手術(shù)切除后再轉(zhuǎn)移的組合藥物。該組合藥物由五種類型的藥物組成，即可提高機體內(nèi)在的腫瘤免疫功能的藥物、可抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞活性的藥物、可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物、可防止血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物、可加強組織基質(zhì)的結(jié)構(gòu)的藥物。以上每一類型的藥物分別控制了腫瘤轉(zhuǎn)移的不同位點。這五種類型藥物的優(yōu)化組合可有效地、安全地防止血中的腫瘤細胞在腫瘤手術(shù)后的再轉(zhuǎn)移。
【專利說明】預(yù)防原發(fā)性腫瘤在手術(shù)切除后再轉(zhuǎn)移的藥用組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用五種類型的藥物進行優(yōu)化組合，以便綜合性地、安全地預(yù)防或輔助治療哺乳動物患者在手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤后腫瘤的再轉(zhuǎn)移(或再復(fù)發(fā))。
【背景技術(shù)】
[0002]現(xiàn)存技術(shù)的缺陷和本發(fā)明的有益效果:50多年來，其它重大疾病(心臟病等)的死亡率已經(jīng)大幅度(>60%)下降了，但是癌癥死亡率僅減少約5%，其中絕大多數(shù)死于腫瘤轉(zhuǎn)移。因腫瘤轉(zhuǎn)移造成的死亡是目前一項全球性的、有關(guān)國泰民安的、迫切需要解決的經(jīng)濟、社會、和科技問題。傳統(tǒng)的主流“抗癌藥”的研發(fā)走的是一條“癌癥轉(zhuǎn)移后再抗癌”的遲愚路線，收效甚微。目前“有效”的化療藥物并不能有效地控制癌癥的轉(zhuǎn)移，且毒副作用大，病人生活品質(zhì)降低，家屬負擔(dān)劇增。更重要的是，“抗癌藥”根本無法逆轉(zhuǎn)腫瘤轉(zhuǎn)移病人的死亡！把國內(nèi)外腫瘤治療的現(xiàn)狀和現(xiàn)存缺陷簡化一下就是:早期實體腫瘤可用外科手術(shù)切除，其成功率可達95%以上(不用“抗癌藥”，除非不能手術(shù)！)。到腫瘤轉(zhuǎn)移了外科手術(shù)又無法全身一一切除已轉(zhuǎn)移的腫瘤塊時，“抗癌藥”也無效；而腫瘤病人在手術(shù)切除后的早期又沒有可清除循環(huán)腫瘤細胞，和預(yù)防將來循環(huán)腫瘤細胞的粘附和侵襲的藥物，無癥狀的“病人”只好聽天由命，直至3-5年后腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生了。各種腫瘤在手術(shù)后3-5年內(nèi)再轉(zhuǎn)移的可能性是30-70%。用組合藥物綜合性地預(yù)防腫瘤手術(shù)后的再轉(zhuǎn)移是一項被忽略的理論、技術(shù)和產(chǎn)品的全球性重大科技空白！
[0003]目前腫瘤的化療藥物可分為以下幾類:1)DNA破損劑(DNA damaging agents)；2)微管蛋白祀向劑(Tubulin-targeted agents)如紫杉醇等；3)拓撲異構(gòu)酶抑制劑(Topoisomerase inhi bitors)如喜樹喊，ABT-888 ；4)抗代謝藥(Antimetabolites/Nucleosides) ；5)單克隆抗體；6)表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑如Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑(Gleevec) ；7)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(Farnesyl transferase inhibitors ；FTI) ；8)蛋白酶小體抑制劑(proteasome inhibitor) ；9)血管內(nèi)皮生長因子抑制劑；10)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(matrix metalloproteinase inhibitors ；MMP) ；11)環(huán)氧化酶 _2 (cyclooxygenase-2 ；C0X-2)抑制劑。12)激素類藥(Hormonal agents)如 Tamoxifen ；這類藥在離體試驗中確實可以造成細胞(癌細胞和正常細胞)死亡。靶向類藥(Targeteddrugs !Signaling agents)僅對少數(shù)特殊人種起作用，這些人種的腫瘤需充分表達這種革巴蛋白，這樣藥物才能起作用。這就局限了靶向類藥的使用范圍。靶向類藥如新生血管抑制劑bevacizumab的治療指數(shù)小，表明此類藥也大有不足，包括對病人產(chǎn)生嚴重的骨髓抑制。細胞毒類藥作用于迅速分裂和繁殖的癌細胞，但也作用于正常消化道上皮細胞、毛發(fā)細胞和白細胞。腫瘤細胞對細胞毒類藥易產(chǎn)生藥物耐受性?？傊?，“抗癌藥”在研發(fā)和應(yīng)用上成果甚微。
[0004]對1990-2004年的22次的臨床試驗的結(jié)果進行分析，Morgan等(Clin.0ncol.16:549-560 ；2004)發(fā)現(xiàn)目前的“抗癌藥”僅能使腫瘤病人的5年存活率增加2.1%。同時，這些藥物對黑色素瘤、子宮癌、前列腺癌、和腎癌無效。這些抗癌藥令人失望的結(jié)果歸咎于:藥物本身的嚴重毒性，病人生活品質(zhì)下降，自身免疫和康復(fù)的能力受到抗癌藥的打擊，和腫瘤細胞對藥物的耐受性。Rustin等人(Lancet 2010 ；376:1155-1163)報道過，將卵巢癌病人在紫杉醇治療后血清癌抗原CA125水平恢復(fù)到正常時，隨機分成二組，早期化療組和延遲化療組。早期化療組(265人)和延遲化療組(264人)的存活期中值分別是25.7月和27.1月，二組存活期中值無顯著差異。早期化療組病人的存活期中值反而縮短二個月，提示藥物對人的毒副作用。化療藥物不是預(yù)防腫瘤手術(shù)后轉(zhuǎn)移的藥物。
[0005]目前所用的抗癌藥對休眠癌細胞無效，如Doxorubicin對注射到小鼠體內(nèi)的休眠期長的鼠乳癌細胞無效。人的原發(fā)性腫瘤治療多采取外科手術(shù)切除和、或放射治療。術(shù)后殘余的腫瘤細胞將成為休眠細胞(dormant cells)寄宿于骨髓和其他組織。根據(jù)美國疾病預(yù)防和控制中心(Center for Disease Control，CDC) 2011 年的報道(CDC Weekly 60(09)；269-272，2011)，在2007年，美國將有1，200萬的人成為癌癥治療后的幸存者，這些人是癌癥轉(zhuǎn)移擴散的高風(fēng)險人種。根據(jù)Lancet報道[1998 ；351(9114):1451-67]，乳癌患者在手術(shù)后3年內(nèi)再復(fù)發(fā)的幾率是40%。根據(jù)2萬以上結(jié)腸癌患者的術(shù)后統(tǒng)計，2期結(jié)腸癌患者手術(shù)后3年內(nèi)再復(fù)發(fā)率是74% (J.Clin.0ncol.25:4569-73 ;2007)。原發(fā)性腫瘤在手術(shù)切除后的3-5年內(nèi)是癌癥轉(zhuǎn)移擴散的高風(fēng)險期，其中形成的具有活性的循環(huán)腫瘤細胞可在血中通過粘附血管內(nèi)膜(adhesion)、侵襲、外滲(extravasation)、形成腫瘤轉(zhuǎn)移的微灶、直至腫瘤全面轉(zhuǎn)移擴散。防止休眠腫瘤細胞的復(fù)活、抑制循環(huán)腫瘤細胞的粘附、侵襲、外滲、和形成腫瘤轉(zhuǎn)移的微灶點是本發(fā)明的特色！腫瘤一旦轉(zhuǎn)移擴散，無藥可以逆轉(zhuǎn)。這就像防止白蟻群對一豪宅的侵犯一樣，有效的防治法是在白蟻高發(fā)區(qū)用誘餌誘殺白蟻于豪宅之外。一旦白蟻群侵入了豪宅的各個器官，那就到了防不勝防的晚期。原發(fā)性腫瘤的首選治療方案是外科手術(shù)切除，不需要“抗癌藥”;在需要藥物預(yù)防手術(shù)后腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散時目前又沒有這方面的藥物。本發(fā)明旨在填補藥物預(yù)防腫瘤手術(shù)后的再轉(zhuǎn)移這一被忽略的全球性重大科技空白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供哺乳動物患者一種綜合性的方法，以預(yù)防和控制、或治療原發(fā)性腫瘤在手術(shù)切除后的再轉(zhuǎn)移。該方法包括給予患者有效量的治療或預(yù)防原發(fā)性腫瘤在手術(shù)切除后再轉(zhuǎn)移的組合藥物(代號HAMPT)，該組合藥物由以下五種類型的藥物組成:1)提高機體內(nèi)在的腫瘤免疫功能的藥物；2)可抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells,循環(huán)腫瘤細胞)復(fù)活的藥物；3)可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物；4)可防止血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物；5)加強組織基質(zhì)的結(jié)構(gòu)從而防止循環(huán)腫瘤細胞對組織基質(zhì)的浸潤的藥物。以上每一類型的藥物分別控制了腫瘤轉(zhuǎn)移的不同位點。
`[0007]詳細描述
[0008]本發(fā)明通過給予哺乳動物患者以下組合藥物，以預(yù)防和控制、或治療原發(fā)性腫瘤在手術(shù)切除后再轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法包括給予所述患者有效量的預(yù)防和控制、或治療原發(fā)性腫瘤在手術(shù)切除后再轉(zhuǎn)移的組合藥物，該組合藥物由以下五種類型的藥物組成:1)提高機體內(nèi)在的腫瘤免疫功能的藥物；2)可抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞復(fù)活的藥物；3)可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物；4)可防止血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物；5)加強組織基質(zhì)的結(jié)構(gòu)從而防止循環(huán)腫瘤細胞對組織基質(zhì)的浸潤的藥物。
[0009]可用于本發(fā)明的提高機體內(nèi)在腫瘤免疫功能的藥物的實例包括但不限于下列藥物及其鹽和酯:人參阜苷(Ginsenosides) (Jia et al.Curr.Med.Chem.16:2475-84,2009 ;Curr.Med.Chem.16:2924-42,2009)。人參皂苷包括達瑪烷型[人參二醇類和人參三醇類化合物:Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3, notoginsenoside R4, RsI, Rs2, Rs3,Rs4, Rb I, Rb2, Re, Rd)]和齊墩果燒型(protopanaxatriol)化合物(Re、Rf、Rgl > Rg2、Rg3)，靈芝多糖(polysaccharides)、靈芝多糖式(polysaccharopeptides)、靈芝三職(triterpenoids)、靈芝酸(ganoderic acids)、靈芝內(nèi)酯(ganolactone)、和云芝多糖(YunZhi polysaccharopeptide)。優(yōu)選用于本發(fā)明的可提高機體內(nèi)在腫瘤免疫功能的藥物是人參皂苷。
[0010]可用于本發(fā)明的抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞復(fù)活的藥物的實例包括但不限于下列藥物及其鹽和酯:二磷酸鹽、焦磷酸鹽、和低于常用抗菌劑量的骨膜素(PeriOStat)、阿侖膦酸(Alendronate)、瑞生膦酸(Risedronate)、派米膦酸(Pamidronate)、克隆膦酸(Clodronate)、厄釀膦酸(Etidronate)和義邦膦酸(Ibandronate)及其鹽和水合物。優(yōu)選用于本發(fā)明的抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞活性的藥物是阿侖膦酸或骨膜素。
[0011]可用于本發(fā)明的抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物的實例包括但不限于下列藥物及其鹽和酯:美她司酮、米非司酮、九里香生物堿包括月橘烯堿、土牛膝提取的留體化合物促脫皮留酮(ecdysteixme)，和斯諾普利及其鹽和水合物。優(yōu)選用于本發(fā)明的本類藥物是美她司酮。
[0012]可用于本發(fā)明的抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物的實例包括但不限于下列非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥及其鹽和酯:阿司匹林、乙酰氨基酚、塞來昔布(celecoxib)和消炎痛(indomethacin)及其鹽和水合物。優(yōu)選用于本發(fā)明的本類藥物是阿司匹林。
[0013]可用于本發(fā)明的加強組織基質(zhì)結(jié)構(gòu)從而防止血液中的循環(huán)腫瘤細胞對組織基質(zhì)的浸潤的藥物為賴氨酸及其鹽和水合物。
[0014]在本發(fā)明所描述的組合藥物治療方法中，以上五種類型的活性成分可組合成單一劑型給藥，或者可從五種類型中優(yōu)選一種活性成分作為獨立劑型分開給藥。當(dāng)使用獨立劑型分開給藥的方案時，獨立劑型可在同一時間(即同時)、或分別錯開時間(即連續(xù))給予以上藥物。本藥物組合包括所有此類醫(yī)學(xué)上可接受的給藥途徑、劑型和劑量方案。雖然優(yōu)選這5種類型的藥物以每天一次的同時給藥方案，但本發(fā)明還包括各種其它給藥方案，如每天一次、二次或多次給予以上單一的組合劑型、或分開的獨立劑型，以維持有效血藥濃度。優(yōu)選由以上五種類型的活性成分組合成的單一口服劑型。本發(fā)明另外的實施方案包括用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
[0015]在本文中，藥物的“鹽”系指藥物的有機或無機堿與游離酸反應(yīng)后的化合物。特別是用陽離子如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四甲銨形成的鹽，以及用氨、胺(如乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、二乙醇胺、二乙胺、苯乙胺)形成的鹽。
[0016]在本文中，藥物的“治療有效劑量”系指藥物可對患者(動物或人)產(chǎn)生藥理作用的相對安全劑量。藥物的“預(yù)防有效量”系指藥物可預(yù)防疾病發(fā)生的劑量。
[0017]本發(fā)明所描述的化合物可具有一個或多個手性中心，也可作為外消旋體、外消旋混合物以及作為各非對映體或?qū)τ丑w出現(xiàn)，所有此類異構(gòu)形式及其混合物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明所描述的化合物的晶型可作為多晶型存在，還可以與水或常用的有機溶劑形成溶劑合物。此類溶劑合物和水合物，以及無水組合物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明所描述的化合物可含有烯烴雙鍵(如月橘烯堿)。除非另有說明，否則包括E和Z幾何異構(gòu)體。
[0018]在與抗癌藥組合用藥或分開用藥以達到輔助治療癌癥時，本發(fā)明的藥物的劑量應(yīng)根據(jù)多種因素選擇，包括患者類型、種族、年齡、體重、性別和腫瘤發(fā)現(xiàn)和切除時的腫瘤分期；給藥途徑；患者的腎功能和肝功能；以及使用的具體化合物或其鹽或酯。在此，抗癌藥的定義包括破壞DNA的藥、微管抑制劑、局部異構(gòu)酶、抗代謝藥、和激素藥。
[0019]將兩種以上不同的活性劑一起用于聯(lián)合療法，必須考慮藥物各自的效力以及將它們組合一起達到的相互作用，從而確定可安全地預(yù)防、對抗或阻止腫瘤手術(shù)后再轉(zhuǎn)移的治療有效量或預(yù)防有效劑量。組合的有效量取決于多種因素，包括用于組合的具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時長短、患者的特定疾病癥狀年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、具體劑量水平和給藥頻率、和排泄率。
[0020]為了預(yù)防和治療疾病，本發(fā)明藥物可以與藥學(xué)上可接受的其它載體制作成經(jīng)口月艮、局部、胃腸外、吸入、噴霧、經(jīng)直腸或經(jīng)陰道給予活性成分(單獨或組合)的劑型。胃腸外用藥包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉注射、腦池內(nèi)注射或輸注方法。
[0021]本發(fā)明的單一藥物或組合藥物可采用適合口服使用的形式，如片劑、含片、錠劑、水或油混懸液、可分散粉劑或粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、溶液、糖漿劑和酏劑?？筛鶕?jù)藥用組合物制備領(lǐng)域已知的任何方法制備成口服使用的組合物，為了得到精致可口的藥用制劑，此類組合物通常包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的制劑。這些賦形劑可以是稀釋劑，如乳糖、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣或者可以包衣。包衣可以延遲藥物在胃腸道中的分解，從而延長藥物的作用時間。例如，可使用時間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0022]本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不背離本發(fā)明的基本原理和范圍的情況下，可對本方法進行各種變更、改變、修飾、取代、刪除或添加。例如，由于任何適應(yīng)癥而用本發(fā)明化合物或組合物治療的哺乳動物患者的反應(yīng)不同，以上列出的特定劑量之外的有效劑量也可適用。同樣，觀察到的具體藥理學(xué)反應(yīng)可根據(jù)所選擇的特定活性化合物是否存在藥用載體，以及使用的制劑類型和給藥方式而不同。這些變更或差異符合本發(fā)明的目的和實踐。
[0023]以下幾個實施例進一步闡明本發(fā)明，但是本發(fā)明不僅限于此:
[0024]【具體實施方式】1:
[0025]B16-F10鼠黑色素瘤細胞株傾向于在小鼠肺組織形成腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。把B16-F10鼠黑色素瘤細胞株培養(yǎng)后，加入0.02% EDTA使其懸浮，以每mL含7xl04細胞的細胞液由小鼠尾靜脈緩慢注射。在此注射前3天和注射以后每天給小鼠灌胃低和高劑量的組合藥物。于細胞注射后第14天乙醚處死小鼠。取肺，10%福爾馬林處理，切片檢查，給藥組的肺B16-F10細胞菌落數(shù)量明顯少于不給藥的對照組，而且細胞菌落的減少與組合藥物的劑量的增加成正比。本實驗表明組 合藥物具有抑制B16-F10腫瘤細胞轉(zhuǎn)移到肺的作用。
[0026]【具體實施方式】1:[0027]組合藥物的片劑制備:將含有齊墩果烷型人參皂苷Rg3 (IOOmg)、骨膜素(IOmg)、美她司酮(2mg)、阿司匹林(25mg)、和賴氨酸(IOmg)等活性成分與微晶纖維素(IOOmg)JP改性玉米淀粉(IOOmg)混合、并制備成顆粒后過篩。過篩后的顆粒與改性玉米淀粉(IOOmg)和硬脂酸鎂(Img)混合， 然后將混合物壓制成片劑。
【權(quán)利要求】
1.一種可綜合性地預(yù)防原發(fā)性腫瘤在手術(shù)切除后再轉(zhuǎn)移的組合藥物療法，其特征在于這一組合藥物由五種類型的、副作用很小的藥物組成:提高機體內(nèi)在的腫瘤免疫功能的藥物、可抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞活性的藥物、可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物、可防止血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物、可加強組織基質(zhì)的結(jié)構(gòu)從而防止循環(huán)腫瘤細胞對組織基質(zhì)的浸潤的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其中所述可提高機體內(nèi)在腫瘤免疫功能的藥物可選自達瑪烷型(包括人參二醇類和人參三醇類)人參皂苷、齊墩果烷型人參皂苷、靈芝多糖、靈芝多糖甙、靈芝三萜、靈芝酸、靈芝內(nèi)酯和云芝多糖中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其中所述可抑制骨髓內(nèi)循環(huán)腫瘤細胞活性的藥物可選自二磷酸鹽、焦磷酸鹽、和低于常用抗菌劑量的骨膜素(Periostat)、阿侖膦酸(Alendronate)、瑞生膦酸(Risedronate)、派米膦酸(Pamidronate)、克隆膦酸(Clodronate)、厄釀膦酸(Etidronate)和義邦膦酸(Ibandronate)及其鹽和水合物中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其中所述可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞粘附和著床到血管內(nèi)膜的藥物可選自美她司酮、米非司酮、從九里香提取的生物堿、從土牛膝提取的促脫皮留酮(Ecdysterone),和斯諾普利及其鹽和水合物中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其中所述可抑制血液中的循環(huán)腫瘤細胞在血管內(nèi)聚集的藥物可選自非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥，包括阿司匹林、乙酰氨基酚、塞來考昔(Celecoxib)和消炎痛(Indomethacin)及其鹽和水合物中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其中所述可加強組織基質(zhì)結(jié)構(gòu)的藥物為賴氨酸及其鹽和水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物可作為分開的劑型分別同時給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物可作為組成單一劑型。
【文檔編號】A61P35/04GK103705926SQ201210379714
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年10月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月8日
【發(fā)明者】賈力 申請人:賈力