專利名稱：Mek的雜環(huán)抑制劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列用于治療哺乳動物中的過度增殖性疾病如癌癥和炎癥的新的雜環(huán)化合物。本發(fā)明還涉及使用這樣的化合物治療哺乳動物，特別是人類中的過度增殖性疾病的方法，以及涉及包含這樣的化合物的藥物組合物?，F(xiàn)有技術(shù)狀況描述 通過生長因子受體和蛋白激酶進行的細胞信號傳導(dǎo)是細胞生長、增殖和分化的重要調(diào)節(jié)因素。在正常的細胞生長中，生長因子(即roGF或EGF及其他)通過受體活化激活MAP激酶途徑。在參與正常及非受控細胞生長的最重要且了解最充分的MAP激酶途徑之一是Ras/Raf激酶途徑。活性GTP-結(jié)合Ras導(dǎo)致Raf激酶的激活和間接磷酸化。然后，Raf在兩個絲氨酸殘基(MEKI的S218和S222, MEK2的S222和S226)上磷酸化MEKl和 MEK2 (Ahn 等人，Methods in Enzymology，2001，332，417-431)。接著，激活的 MEK 使其唯一的已知底物MAP激酶ERKl和ERK2磷酸化。經(jīng)由MEK的ERK磷酸化，對于ERKl而言發(fā)生在Y204和T202上，對于ERK2而言發(fā)生在Y185和T183上(Ahn等人，Methods inEnzymology, 2001，332，417-431)。磷酸化的ERK進行二聚，然后易位至細胞核，在細胞核處積蓄(Khokhlatchev等人，Cell, 1998，93，605-615)。在細胞核中，ERK參與數(shù)種重要的細胞功能，包括但不限于核轉(zhuǎn)運、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA修復(fù)、核小體裝配和易位，以及mRNA加工和翻譯(Ahn等人，Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354)?？傊?，用生長因子處理細胞導(dǎo)致ERKl及ERK2的激活，ERKl及ERK2的激活導(dǎo)致增殖以及在一些情況下導(dǎo)致分化(Lewis等人，Adv.Cancer Res. , 1998, 74, 49-139)。在增殖性疾病中，參與ERK激酶途徑的生長因子受體、下游信號蛋白或者蛋白激酶的基因突變和/或過表達導(dǎo)致細胞非受控的增殖，并最終形成腫瘤。例如一些癌癥含有突變，該突變由于生長因子持續(xù)產(chǎn)生而導(dǎo)致該途徑的持續(xù)激活。其他突變可導(dǎo)致激活的GTP-結(jié)合Ras復(fù)合物失活中的缺陷，其又導(dǎo)致MAP激酶途徑的激活。在50%的結(jié)腸癌和超過90%的胰腺癌以及許多其他類型的癌癥中均發(fā)現(xiàn)了 Ras的突變的、致癌的形式(Kohl等人，Science, 1993，260, 1834-1837)。最近，已在超過60%的惡性黑素瘤中鑒別出bRaf突變(Davies, H.等人，Nature, 2002, 417, 949-954)。在bRaf中的這些突變導(dǎo)致組成性激活的MAP激酶級聯(lián)。原發(fā)性腫瘤樣品及細胞系的研究也顯示MAP激酶途徑在胰腺、結(jié)腸、肺、卵巢和腎的癌癥中的組成性激活或過度激活(Hoshino，R.等人，Oncogene, 1999，18，813-822)。因此，在癌癥和由于基因突變導(dǎo)致的MAP激酶途徑過度激活之間存在密切的關(guān)聯(lián)性。由于組成性的或過度激活的MAP激酶級聯(lián)在細胞增殖和分化中起非常重要的作用，因此認為抑制該途徑對于過度增殖性疾病是有益的。在該途徑中，MEK是關(guān)鍵角色，因為它在Ras和Raf的下游。此外，它是引人注目的治療祀，因為MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶，ERKl和ERK2。在一些研究中，已表明抑制MEK具有潛在的治療價值。例如已顯示小分子MEK抑制劑抑制裸鼠異種移植中的人類腫瘤生長(Sebolt-Leopold等人,Nature-Medicine, 1999, 5(7), 810-816;Trachet 等人,AACR April6-10, 2002,Poster#5426;Tecle,H. , IBC 2nd International Conference of ProteinKinases, S印tember9-10，2002)、阻滯動物的靜態(tài)異常性疼痛(W0 01/05390)以及抑制急性髓性白血病細胞的生長(Milella 等人，J. Clin. Invest. , 2001, 108 (6)，851-859)。MEK的小分子抑制劑已在包括美國專利公布2003/0232869、2004/0116710和2003/0216460以及美國專利申請10/654，580和10/929，295中公開，這些文獻的每一篇均引入本文作為參考。在最近幾年中，至少出現(xiàn)了 15項另外的專利申請。參見例如美國專利 5，525，625 ;W0 98/43960、WO 99/01421、WO 99/01426、WO 00/41505、WO 00/42002、WO 00/42003, WO 00/41994、WO 00/42022, WO 00/42029, WO 00/68201, WO 01/68619、WO02/06213、WO 03/077914 和 WO 03/077855。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療過度增殖性疾病的新的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文所述的具有特定取代基的6-氧代-1，6- 二氫噠嗪和6-氧代-1，6- 二氫吡啶化合物是MEK酶的有效抑制劑。更具體地，本發(fā)明的一個方面提供了化合物，包括其互變異構(gòu)體、代謝物、拆分的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物具有式I:
權(quán)利要求
1.一種具有式VI的化合物
2.選自以下的化合物 2- (2-氯-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-I-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -2- (2-氯-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基丙氧基)-I-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； 2-(2-氟-4-碘苯氨基)_1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； 2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-I-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羥基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基丙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； 2-(2-氯-4-碘苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)_1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-I-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -2- (2-氯-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基丙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺；或 (S)-5-氯-2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基丙氧基)-I-甲基_6_氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺。
3.選自以下的化合物 5-氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-I-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺；和 (S)-5-氟-2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基丙氧基)-I-甲基_6_氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺。
4.式XI的化合物的一種晶形，
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式XI的化合物的晶形，其特征為X-射線衍射圖譜在約9.5和12.6的2 Θ角度具有特征峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的式XI的化合物的晶形，其特征為X-射線衍射圖譜在約9.5,12. 6、14. 7和19. 6的2 Θ角度具有特征峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的式XI的化合物的晶形，其特征為X-射線衍射圖譜基本上如

圖10所示。
8.式XI的化合物的一種晶形，
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式XI的化合物的晶形，其特征為X-射線衍射圖譜在約9.2和13.O的2 Θ角度具有特征峰。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的式XI的化合物的晶形，其特征為X-射線衍射圖譜在約9.2、13. O、18. 3,21. O和21. 7的2 Θ角度具有特征峰。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的式XI的化合物的晶形，其特征為X-射線衍射圖譜基本上如圖11所示。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項的化合物，其用作藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項的化合物，其用作用于治療過度增殖性疾病或炎性病癥的藥物。
14.權(quán)利要求I至11中任一項的化合物在制備用于治療過度增殖性疾病或炎性病癥的藥物中的用途。
15.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至11中任一項的化合物以及藥學(xué)可接受的載體。
16.一種制備權(quán)利要求8的基本上為I型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺形式的式XI的化合物的方法，其包括a)將2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶_3_羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)酰胺與酸性混合物接觸足夠的時間，以將該化合物轉(zhuǎn)化為2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-I, 5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； b)使來自步驟a)的物質(zhì)從包含I型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺晶種的有機溶劑中結(jié)晶；和 c)分離所述I型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6- 二氫卩比唳-3-甲酰胺。
17.權(quán)利要求16的方法，其中步驟a)的所述酸性混合物為含水酸-乙酸乙酯溶劑體系O
18.權(quán)利要求16或17的方法，其中步驟b)的所述有機溶劑為乙酸乙酯。
19.一種制備權(quán)利要求8的基本上為I型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺形式的式XI的化合物的方法，其包括 a)將2型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-I, 5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺與少量的I型2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-I, 5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺在有機溶劑中攪拌；和 b)分離所述I型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述有機溶劑為乙酸乙酯。
21.權(quán)利要求19或20的方法，其中在約50至60°C的溫度進行步驟a)。
22.—種制備權(quán)利要求4的基本上為2型2-(2-氟-4-碘苯氨基)_N_(2_羥基乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺形式的式XI的化合物的方法，其包括 a)將2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶_3_羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)酰胺與酸性混合物接觸足夠的時間，以將該化合物轉(zhuǎn)化為2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-I, 5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； b)使來自步驟a)的物質(zhì)從有機溶劑中結(jié)晶；和 c)分離所述2型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)_1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中在步驟b)中，所述有機溶劑包含2型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)_1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺的晶種。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中步驟b)的所述有機溶劑為乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及MEK的雜環(huán)抑制劑及其使用方法。本發(fā)明公開了用于治療哺乳動物中的過度增殖性疾病如癌癥和炎癥以及炎性病癥的MEK抑制劑。本發(fā)明還公開了使用這樣的化合物治療哺乳動物中的過度增殖性疾病的方法和包含這樣的化合物的藥物組合物。
文檔編號A61P29/00GK102942522SQ20121037577
公開日2013年2月27日 申請日期2006年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日
發(fā)明者A·L·馬洛, E·華萊士, 徐廷法, J·P·利西卡圖斯, 楊鴻云, J·布萊克, R·A·斯托里, R·J·布思, J·D·皮泰姆, J·倫納德, M·R·菲爾丁 申請人:陣列生物制藥公司, 阿斯利康公司