專利名稱：：眼變態(tài)反應(yīng)治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及眼科病癥的治療或預(yù)防。更具體而言，本發(fā)明涉及阿卡他定(alcaftadine)或6,11二氫-11-(I-甲基_4_哌唳叉(piperdinylidene))-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并氮雜暮-3-羧酸的組合物，以及用這類組合物治療或預(yù)防眼炎癥和變態(tài)反應(yīng)的方法。相關(guān)申請·本申請為美國申請專利系列號為11/688,016的非臨時申請的部分繼續(xù)申請，其要求享有2006年3月31日提交的發(fā)明名稱為“OcularAllergyTreatments”的美國申請專利系列號為60/788185的臨時申請的優(yōu)先權(quán)。背景眼睛表面的變應(yīng)性紊亂包括各式各樣的病理學(xué)病癥，包括季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎(“SAC”)、常年變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎(“PAC”)、春天角膜結(jié)膜炎和特異反應(yīng)性角膜結(jié)膜炎。據(jù)估計普通人群中20%以上遭受某種形式的眼變態(tài)反應(yīng)。其中，大約90%遭受SAC、PAC或這兩種疾病。眼變態(tài)反應(yīng)是一種IgE依賴性的(I型)超敏性炎性反應(yīng)，最通常影響20至40歲之間的成人。在易感個體中，過敏原與眼睛表面的最初接觸刺激過敏原特異性免疫抗體(IgE)的產(chǎn)生。然后IgE與眼粘膜中膜結(jié)合的FeeR-l受體naive肥大細(xì)胞結(jié)合。肥大細(xì)胞是一種粒細(xì)胞，含許多預(yù)先形成的介質(zhì)，包括組胺和蛋白多糖。一旦肥大細(xì)胞被激活，新形成的化學(xué)介質(zhì)就形成，其包括前列腺素D2、白細(xì)胞三烯和血小板凝聚因子。隨后過敏原與IgE覆蓋的肥大細(xì)胞接觸，導(dǎo)致肥大細(xì)胞微粒內(nèi)所含的預(yù)先形成和新形成的介質(zhì)釋放。變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎的臨床癥狀包括眼瞼的發(fā)癢、紅腫、腫脹、結(jié)膜水腫和流淚。組胺是該變態(tài)反應(yīng)中的主要介質(zhì)。肥大細(xì)胞脫粒后，組胺與位于結(jié)膜內(nèi)的受體結(jié)合。組胺與神經(jīng)細(xì)胞上的Hl受體結(jié)合誘發(fā)癢感。血管內(nèi)皮上的Hl和H2受體的激活誘發(fā)血管舒張并增加血管通透性，促進(jìn)炎癥介質(zhì)如IL-Ia和IL-Iβ遷移進(jìn)入血管內(nèi)且繼發(fā)粒細(xì)胞補(bǔ)充到結(jié)膜組織內(nèi)。組胺受體的激活導(dǎo)致眼睛充血、結(jié)膜水腫、眼瞼腫脹以及體液由血管滲入周圍的組織，從而導(dǎo)致炎癥。粒細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞進(jìn)入結(jié)膜組織內(nèi)的趨化性從而導(dǎo)致進(jìn)一步的組織損傷。歷史上，抗組胺藥曾經(jīng)是治療眼睛變態(tài)反應(yīng)病的主要支持。這類治療在作用的效力、特異性和持續(xù)時間方面不同。第一代抗組胺藥如非尼拉敏和安他唑啉因其作用迅速而眾所周知。不幸地，這類化合物還引起眼睛不適且其效力只在幾小時之后減弱。第二代Hl拮抗劑如左卡巴斯汀和emadastine存在較小的眼睛不適和具有稍微較長的作用持續(xù)時間。然而，這類化合物具有有限的抗炎作用，且對抑制炎性反應(yīng)的晚期成分幾乎沒有作用。目前，對眼變態(tài)反應(yīng)治療最有效的治療是諸如奧洛他定、酮替芬和氮罩斯汀的藥物，其兼有抗組胺和穩(wěn)定肥大細(xì)胞的性能。這類治療通常耐受性好且其作用能持續(xù)高達(dá)8至12小時。盡管有報道優(yōu)于僅僅影響變態(tài)反應(yīng)單一成分的化合物，但這類化合物通常不能減輕一種以上的眼變態(tài)反應(yīng)癥狀。一種藥物對眼睛發(fā)紅、結(jié)膜水腫和眼瞼腫脹的影響提供超過現(xiàn)有治療的明顯改善。另外，由于大部分新型眼科抗過敏劑具有有限的作用持續(xù)時間，因而需要每天給藥兩次。具有較長作用持續(xù)時間的局部用制劑將是有利的，因為它可以是每天滴入一次。因此，需要能在作用的效力和持續(xù)時間方面提供益處同時提供類似安全特性的新治療。本發(fā)明涉及這些目的和其它目的。發(fā)明詳述本發(fā)明包括通過將阿卡他定施用于患者的眼睛來治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)的方法。本文中描述的發(fā)明至少部分基于以下的意外發(fā)現(xiàn)阿卡他定治療或預(yù)防多種眼變態(tài)反應(yīng)的不同癥狀，使其尤其對治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)有用。本發(fā)明的方法、眼用組合物和藥盒以活性藥物的最小全身吸收來減輕眼變態(tài)反應(yīng)和眼睛炎癥的臨床癥狀。當(dāng)被配制用于局部給藥到眼睛時，這種不同尋常的性能與優(yōu)良的安全特性和耐受性的結(jié)合，使得該藥物尤其對眼變態(tài)反應(yīng)的治療或預(yù)防有用。特別地，本發(fā)明包括治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥、或其混合物于患者的眼睛。阿卡他定，化學(xué)名稱亦稱6，11-二氫-11-(1-甲基-4-哌啶叉)-5H_咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜罩-3-甲醛，具有下面的化學(xué)式N人"VoH式I。該化合物及其制備方法公開于美國專利US5，468，743，在所有的情況下全文引入本文作為參考。本發(fā)明的優(yōu)選方法和眼用組合物含式I化合物阿卡他定，但作為選擇可以以阿卡他定鹽的形式存在。阿卡他定的可藥用鹽可由有機(jī)酸和無機(jī)酸形成。適宜的酸包括但不限于乙酸，4-乙酰胺基苯甲酸，苯磺酸，樟腦磺酸，檸檬酸，2，3:4，6-二-O-異丙叉-2-酮-古洛糖酸一水合物，甲酸，富馬酸，鹽酸，氫溴酸，乳酸，馬來酸，L-(-)蘋果酸，蘋果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘磺酸，硝酸，草酸，酞酸，磷酸，丙酸，DL-焦谷氨酸，糖精，水楊酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，三氟乙酸，L-(+)酒石酸和甲苯磺酸。本文中所用的術(shù)語“眼變態(tài)反應(yīng)”指由病原性的過敏原所引起的眼睛表面的變應(yīng)性紊亂。變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎是優(yōu)選的眼變態(tài)反應(yīng)，且包括各式各樣的病理學(xué)病癥，包括季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎(“SAC”)、常年變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎(“PAC”)、春天角膜結(jié)膜炎和特異反應(yīng)性角膜結(jié)膜炎。眼變態(tài)反應(yīng)的“臨床癥狀”包括但不限于眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫、流淚、以及鼻炎、鼻充血、流鼻涕、鼻瘙癢以及耳/腭瘙癢、和打噴嚏。優(yōu)選本發(fā)明的方法治療或預(yù)防至少兩種、更優(yōu)選至少三種、更優(yōu)選四種以上的臨床癥狀。例如，本發(fā)明的方法治療或預(yù)防下列中的至少一種與變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎相關(guān)的臨床癥狀眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、結(jié)膜水腫、流淚、眼瞼腫脹、鼻充血或流鼻涕。優(yōu)選地本發(fā)明的方法治療或預(yù)防眼睛發(fā)癢和眼睛發(fā)紅；治療或預(yù)防眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅和結(jié)膜水腫；治療或預(yù)防眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、結(jié)膜水腫和流淚；治療或預(yù)防眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、結(jié)膜水腫、流淚和眼瞼腫脹；治療或預(yù)防眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、結(jié)膜水腫、流淚、眼瞼腫脹和鼻充血；治療或預(yù)防眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、結(jié)膜水腫、流淚、眼瞼腫脹、鼻充血和流鼻涕；治療或預(yù)防鼻充血和流鼻涕。本文中所用的術(shù)語“患者”，指動物，包括哺乳動物，優(yōu)選為人?！坝行Я俊钡陌⒖ㄋ?、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，為治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)的癥狀所需要的物質(zhì)的量。有效量在患者與患者之間可能有差異，取決于阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，單獨或與一種或多種組合藥聯(lián)合在患者身上產(chǎn)生期望的反應(yīng)的能力。決定有效量的其它因素將包括但不限于疾病狀態(tài)或所要緩解的病癥的嚴(yán)重程度、激素水平、患者的年齡、性別、體重、患·者的狀態(tài)以及所治療病理病癥的嚴(yán)重程度，再加上特定患者的同時使用的藥物或特定的飲食，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)識到的其它因素，適宜的劑量最終由主治醫(yī)師判斷。可對給藥方案進(jìn)行調(diào)整以提供改善的治療響應(yīng)。有效量還要考慮成分的任何有毒或有害作用要被治療有益作用超過。對于大多數(shù)患者優(yōu)選50μL—滴的O.25%眼用溶液含O.125mg的阿卡他定。假如100%的藥物被全身吸收，一個70kg的人，雙眼使用滴眼劑(指在每只眼睛中使用)，每天一次，將接受O.25mg/d或每天3.57μg/kg的劑量。由于可能不是全部的量將被吸收，因此假定實際的全身接觸將較低是合理的。優(yōu)選阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的有效量，在小于約O.25mg和大于或等于約O.015mg之間，更優(yōu)選在約O.030mg和約O.14mg之間，更優(yōu)選在約O.075mg和約O.125mg之間。本文中所用的術(shù)語“可藥用”指當(dāng)與本發(fā)明阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物使用時一般對患者無毒或無害的物質(zhì)，包括當(dāng)阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物配制成眼科組合物的形式時，如本文中定義。阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，可以任何能輸送藥物至患者眼部的給藥途徑、以任何可藥用劑型施用于患者。因此，藥物可以以本文中定義的眼科組合物的形式、或任何其它適于將有效量的藥物短期或長期輸送至患者眼睛的制劑、裝置或機(jī)械裝置(mechanism)施用于患者。藥物可以以含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物或用它們包衣的眼科插入物，包括但不限于隱形眼鏡、Pimctal塞子、或眼睛插入物，施用于患者。在本發(fā)明優(yōu)選的方法中，藥物以眼科組合物的形式局部施用，所述眼科組合物選自眼用溶液或混懸液(即滴眼劑)、眼用藥膏或眼用凝膠劑。另外，本發(fā)明包括治療或預(yù)防眼炎癥臨床癥狀的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥、或其混合物于患者的眼睛。術(shù)語阿卡他定、臨床癥狀、患者、可藥用的、可藥用鹽和有效量都具有它們前述的含義和優(yōu)選范圍。術(shù)語眼炎癥指眼睛前部任何部分的炎癥。這類眼炎癥可由下列中的任何原因或下列原因中的任何組合所引起干眼、佩戴隱形眼鏡、細(xì)菌感染、真菌感染、或病毒感染。優(yōu)選的眼炎癥病因是細(xì)菌感染或病毒感染。此外本發(fā)明包括治療或預(yù)防與眼變態(tài)反應(yīng)或眼炎癥相關(guān)的機(jī)理癥狀的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥、或其混合物于患者的眼睛。術(shù)語阿卡他定、患者、可藥用的、可藥用鹽、有效量、眼變態(tài)反應(yīng)和眼炎癥都具有它們前述的含義和優(yōu)選范圍?！皺C(jī)理癥狀”是引起或抑制諸如眼變態(tài)反應(yīng)或眼炎癥的疾病狀態(tài)的癥狀的細(xì)胞反應(yīng)。機(jī)理癥狀包括但不限于血管滲漏、結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低、H4受體的調(diào)節(jié)、以及肥大細(xì)胞降解。本發(fā)明的優(yōu)選方法治療或預(yù)防至少兩種機(jī)理癥狀，更優(yōu)選治療或預(yù)防至少三種機(jī)理癥狀，更優(yōu)選治療或預(yù)防至少四種機(jī)理癥狀。例如優(yōu)選的方法治療或預(yù)防血管滲漏、和結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低；治療或預(yù)防血管滲漏、結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低、和H4受體的調(diào)節(jié)；治療或預(yù)防血管滲漏、結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低、H4受體的調(diào)節(jié)、和肥大細(xì)胞降解。進(jìn)一步地，本發(fā)明包括治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)的鼻癥狀的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥、或其混合物于患者的鼻部。術(shù)語阿卡他定、患者、可藥用的、可藥用鹽、眼變態(tài)反應(yīng)和有效量都具有它們前述的含義和優(yōu)選范圍。變態(tài)反應(yīng)性的“鼻癥狀”為如上定義的臨床癥狀的子集，包括鼻炎、鼻充血、流鼻涕、鼻部瘙癢和打噴嚏。優(yōu)選的鼻部癥狀是流鼻涕和鼻充血。阿卡他定可以如上文所述的眼用組合物的形式或適于短期或長期將有效量藥物遞送至患者鼻部(優(yōu)選患者的鼻孔)的任何其它制劑、裝置或機(jī)械裝置施用于患者。在本發(fā)明優(yōu)選的方法中，將阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物以眼用組合物的形式局部施用于患者的鼻孔，眼用組合物的形式選自眼用溶液或混懸液(即，滴鼻劑和噴霧劑)、眼用藥膏或眼用凝膠劑(如本文中定義的)。進(jìn)一步地本發(fā)明包括治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀的方法，包括施用含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥、或其混合物的眼用組合物于患者的眼睛。術(shù)語阿卡他定、臨床癥狀、眼變態(tài)反應(yīng)、患者、可藥用的和可藥用鹽都具有它們前述的含義和優(yōu)選范圍。本文中所用的術(shù)語“眼用組合物”指適于施用于眼的任何可藥用的制劑、遞送裝置、機(jī)械裝置或系統(tǒng)。術(shù)語“眼用組合物”包括但不限于溶液、混懸液、凝膠劑、膏劑、隱形眼鏡、植入物、噴霧劑、貯藥庫或適于將阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物短期或長期遞送至眼部的任何其它類型的制劑、裝置或機(jī)械裝置。與口服或可注射制劑相反，眼用組合物顯示出與它們施用于眼部相關(guān)的特定技術(shù)性能，包括避免誘發(fā)各種反應(yīng)的可藥用眼用賦形劑的使用，各種反應(yīng)例如結(jié)膜和角膜的刺激、眼瞼的閉合(closure)、眼淚的分泌以及疼痛反應(yīng)。優(yōu)選的本發(fā)明眼用組合物有利地為含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用溶液或混懸液(即，滴眼劑)、眼用藥膏或眼用凝膠劑的形式。取決于所選擇的特定形式，組合物可含各種添加劑如緩沖劑、等滲劑(isotonizingagents)、增溶劑、防腐劑、增粘劑、螯合齊U、抗氧化劑以及pH調(diào)節(jié)劑。適宜的防腐劑的實例包括但不限于氯丁醇、脫氫醋酸鈉、苯扎氯銨、十六烷基吡啶德氯化物、苯乙醇、對羥基苯甲酸酯、以及芐索氯銨。增粘劑可以選自，例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、硫酸軟骨素、以及它們的鹽。適宜的增溶劑包括但不限于，聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨酯80和聚氧化乙烯單硬脂酸酯。典型的螯合劑包括但不限于，依地酸鈉、檸檬酸、美國專利申請?zhí)?0/783，557(2006年3月17日提交的，發(fā)明名稱為"使氧化不穩(wěn)定的藥物組合物穩(wěn)定的方法(MethodsforStabilizingOxidativelyUnstablePharmaceuticalCompositions)")及其相應(yīng)的非臨時申請中定義的穩(wěn)定劑,在此全文引入作為參考。穩(wěn)定劑包括但不限于，例如，依地酸鈉和亞硫酸氫鈉。有用的pH調(diào)節(jié)劑通常選自，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、檸檬酸、磷酸、乙酸、以及鹽酸。眼用組合物的PH可從約5至約8，更優(yōu)選從約6.5至約7.5。更優(yōu)選地，眼用組合物的PH為約7.O。有用的緩沖劑包括但不限于硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑、以及醋酸鹽緩沖劑。眼用組合物中緩沖劑的濃度可從約ImM至約150mM或更高變化，取決于所選擇的特定緩沖劑。優(yōu)選地，緩沖劑的濃度小于100，更優(yōu)選為約ImM至約25mM，更優(yōu)選濃度為約ImM至約20mM。本文中所用的術(shù)語“賦形劑(vehicle)”是指包括任何適于眼用的載體、稀釋劑或賦形劑(excipient)。“賦形劑(excipient)”指提供一個或多個整體(bulk)、賦予令人滿意的加工性能、有助于控制溶出速率、以及賦予組合物其它合乎需要的特性的成分。該術(shù)語尤其包括本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的化合物，例如在HandbookofPharmaceuticalExcipients,(AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.andPharmaceuticalPress,London,England,4thed.2003)中描述的化合物，在此全文引入作為參考。特別地，對賦形劑進(jìn)行選擇使得眼用組合物不引起眼淚的分泌，那將帶走活性成分。可接受的賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何根據(jù)期望的制劑來選擇它們。當(dāng)濃度、量、百分比及其它數(shù)字資料在本文中以范圍的形式表述或給出時，應(yīng)理解為這樣的范圍形式僅僅是為了方便和簡潔而使用的，因此要靈活地解釋為不僅包括范圍邊界值明確地敘述的數(shù)值，而且包括范圍內(nèi)的每一個單個數(shù)值或包含的子區(qū)間，如同每個數(shù)值和子區(qū)間被明確地敘述一樣。作為例證說明，“約I重量％至約10重量的濃度范圍要解釋為不僅包括約I重量％至約10重量％明確敘述的濃度，而且包括所述范圍內(nèi)的單個的濃度和子區(qū)間。因此,單個的濃度如2重量％、5重量％和8重量％、以及子區(qū)間如I重量％至3重量％、5重量％至9重量％等等都將包括在該數(shù)值范圍內(nèi)。本文中所用的術(shù)語“約”指增或減所述值的大約百分之十，因此“約50%重量”指大約45%至55%重量。典型地，本發(fā)明眼用組合物中阿卡他定的濃度將是約0.005%重量至約10.0%重量，優(yōu)選為約0.005至約0.4%的濃度，特別優(yōu)選為約0.1%至約0.35%的濃度。50μL—滴的0.25%眼用溶液含0.125mg的阿卡他定。假如100%的藥物被全身吸收，一個70kg的人，雙眼使用滴眼劑(指在每只眼睛中使用)，每天一次，將接受0.25mg/d、或每天3.57μg/kg的劑量。由于可能不是全部的量將被吸收，因此假定實際的全身接觸將較低是合理的。進(jìn)一步地，本發(fā)明還包括一種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)機(jī)理性癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語阿卡他定、機(jī)理性癥狀、患者、可藥用的以及可藥用鹽，都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防眼睛炎癥臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語阿卡他定、臨床癥狀、患者、可藥用的以及可藥用鹽、眼睛炎癥、以及眼用組合物，都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防眼睛炎癥機(jī)理性癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語阿卡他定、機(jī)理性癥狀、患者、可藥用的以及可藥用鹽、眼睛炎癥、以及眼用組合物，都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。進(jìn)一步地，本發(fā)明包括包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語眼用組合物、阿卡他定、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。優(yōu)選所述眼用組合物還包含在本文中定義的賦形劑?！じM(jìn)一步地，本發(fā)明包括阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物在制備治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)的臨床癥狀的藥物中的用途。術(shù)語阿卡他定、臨床癥狀、眼睛變態(tài)反應(yīng)、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物在制備治療或預(yù)防眼睛炎癥的臨床癥狀的藥物中的用途。術(shù)語阿卡他定、臨床癥狀、眼睛炎癥、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物在制備治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)或眼睛炎癥的機(jī)理性癥狀的藥物中的用途。術(shù)語阿卡他定、機(jī)理性癥狀、眼睛變態(tài)反應(yīng)、眼睛炎癥、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括包含眼用組合物的藥盒，其中包括包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物，裝在由可藥用包裝材料制造的容器內(nèi)。術(shù)語眼用組合物、阿卡他定、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍?？伤幱冒b材料包括但不限于低密度聚乙烯(“LDPE”)、高密度聚乙烯(“HDPE”)、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酯(如聚乙烯對苯二甲酸酯和聚乙烯萘酸酯)、尼龍、聚(氯乙烯)、聚(偏氯乙烯)、聚(四氟乙烯)及其它本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的材料。由LDPE或HDPE制造的柔韌性的瓶子為特別優(yōu)選。商業(yè)來源的這類材料包括但不限于由DuPont制造的DuPont20系列特制品聚乙烯、由EastmanChemicalCompany制造的TenitePolyethyIenel830FNatural、由Basell制造的Purell1840Polyethylene。特別優(yōu)選的材料是DUPONT20-6064(E.I.duPontdeNemoursandCompany,Wilmington,DE),優(yōu)選的LDPE包裝材料，常通過注坯吹塑加工用于制造裝眼用組合物的柔韌性滴瓶，被美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于這種應(yīng)用。藥盒可裝有多劑量的含阿卡他定的眼用組合物或單用劑量的阿卡他定。在填充之前，通常將這類瓶子通過Y照射或用環(huán)氧乙烷氣體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行滅菌。不過，申請人已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，用環(huán)氧乙烷氣體代替Y射線對LDPE瓶子滅菌是優(yōu)選的，因為用Y射線滅菌的瓶子可能出現(xiàn)活性成分的穩(wěn)定性降低。6，11-二氫-11-(1-甲基-4-哌啶叉)-5H_咪唑并[2，l_b][3]苯并氮雜簞_3_羧酸(“CAS#147083-93-0”)具有下面的化學(xué)式權(quán)利要求1.包含眼用組合物的藥盒，所述眼用組合物裝在由可藥用包裝材料制造的容器內(nèi)，其中所述眼用組合物包含一定量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物或其混合物和賦形劑。2.權(quán)利要求I的藥盒，其中所述組合物包含O.005%至10%重量的阿卡他定。3.權(quán)利要求2的藥盒，其中所述組合物包含O.1%至O.4%重量的阿卡他定。4.權(quán)利要求3的藥盒，其中所述組合物包含O.2%至O.35%重量的阿卡他定。5.權(quán)利要求I的藥盒，其中阿卡他定的量為O.015mg至O.25mg。6.權(quán)利要求5的藥盒,其中阿卡他定的量為O.03mg至O.14mg。7.權(quán)利要求5的藥盒，其中阿卡他定的量為O.075mg至O.125mg。8.權(quán)利要求I的藥盒，其中阿卡他定的量為I.Omg/mL至5.Omg/mL。9.權(quán)利要求8的藥盒，其中阿卡他定的量為2.5mg/mL。10.權(quán)利要求1-9任一項的藥盒，其中所述組合物還包含氯化鈉、磷酸鈉、苯扎氯銨和/或依地酸二鈉。11.權(quán)利要求I的藥盒，其中所述眼用組合物為眼用溶液或混懸液的形式。12.權(quán)利要求I的藥盒，其中所述可藥用包裝材料為低密度聚乙烯或高密度聚乙烯。13.權(quán)利要求I的藥盒，其中所述容器在填充所述眼用溶液之前用環(huán)氧乙烷滅菌。14.眼用組合物在制備用于通過把眼用組合物局部給藥到眼睛來治療眼睛發(fā)癢或眼睛發(fā)紅的藥物中的應(yīng)用，其中所述眼用組合物包含一定量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物或其混合物和賦形劑。15.眼用組合物在制備用于通過把眼用組合物局部給藥到眼睛來治療與變應(yīng)性結(jié)膜炎有關(guān)的癥狀的藥物中的應(yīng)用，其中所述眼用組合物包含一定量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物或其混合物和賦形劑。16.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述癥狀是眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫、流淚、鼻充血、流鼻涕或其任何組合。17.權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述癥狀為眼睛發(fā)癢。18.權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述癥狀為眼睛發(fā)紅。19.眼用組合物在制備用于通過把眼用組合物局部給藥到眼睛來拮抗眼睛中組胺受體的藥物中的應(yīng)用，其中所述眼用組合物包含一定量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物或其混合物和賦形劑。20.權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中組胺受體的拮抗減輕了肥大細(xì)胞降解，減輕了血管滲漏，增強(qiáng)了結(jié)膜上皮緊密接合的完整性或其任何組合。21.權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中組胺受體的拮抗減輕了肥大細(xì)胞降解。22.權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中組胺受體的拮抗減輕了血管滲漏。23.權(quán)利要求14-22任一項的應(yīng)用，其中用于治療眼睛發(fā)癢或眼睛發(fā)紅的阿卡他定的量為3.5μg/kg/天至7.Iμg/kg/天。24.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中用于治療眼睛發(fā)癢或眼睛發(fā)紅的阿卡他定的量為3.57μg/kg/天。25.權(quán)利要求14-22任一項的應(yīng)用，其中所述組合物包含O.005%至10%重量的阿卡他定。26.權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中所述組合物包含O.1%至O.4%重量的阿卡他定。27.權(quán)利要求26的藥盒，其中所述組合物包含O.2%至O.35%重量的阿卡他定。28.權(quán)利要求14-22任一項的應(yīng)用，其中阿卡他定的量為O.015mg至O.25mg。29.權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中阿卡他定的量為O.03mg至O.14mg。30.權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中阿卡他定的量為O.075mg至O.125mg。31.權(quán)利要求14-22任一項的應(yīng)用，其中阿卡他定的量為I.Omg/mL至5.Omg/mL。32.權(quán)利要求31的藥盒，其中阿卡他定的量為2.5mg/mL。33.權(quán)利要求14-22任一項的應(yīng)用，其中所述組合物還包含氯化鈉、磷酸鈉、苯扎氯銨和/或依地酸二鈉。34.權(quán)利要求14-22任一項的應(yīng)用，其中所述眼用組合物為眼用溶液或混懸液的形式。35.權(quán)利要求14-22任一項的應(yīng)用，其中所述組合物是每天一次給藥。全文摘要治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)和炎癥及其癥狀的組合物、藥盒和方法，其包含阿卡他定或其可藥用鹽。文檔編號A61P27/02GK102895234SQ20121036798公開日2013年1月30日申請日期2007年3月26日優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日發(fā)明者J.帕拉斯拉姆普里亞,A.因格爾曼,F.詹森斯,A.梅根斯申請人:維斯塔肯藥品有限責(zé)任公司