專(zhuān)利名稱(chēng)：含阿霉素納米藥物微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米藥物微球，具體地說(shuō)，是含阿霉素納米藥物微球及其制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿霉素(Doxorubicin)是阻礙癌細(xì)胞中核酸合成的一種廣譜抗癌藥，具有抗菌作用和抗癌作用。它具有強(qiáng)效的抗癌活性，但臨床應(yīng)用毒副作用大，會(huì)對(duì)正常組織和器官產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷。為了提高其藥物效果，減小毒副作用，人們對(duì)其超微粒子控釋、靶向體系進(jìn)行探索，將它負(fù)載于脂質(zhì)體、納米微粒、聚合物結(jié)合體和聚合物膠束等一系列藥物載體系統(tǒng)。 中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN200510105254. 0，
公開(kāi)日2007年4月4日，公開(kāi)了含阿霉素的微球，其用途及其制備方法，發(fā)明采用w/0/w的方法，將阿霉素水溶液加入到聚乳酸-羥基乙酸的有機(jī)溶劑溶液中，制成的初乳再加到含乳化劑的水溶液中，攪拌得復(fù)乳，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶劑完全揮發(fā)，得到含阿霉素的微球，包封率為81% - 97%，微球表面呈疏水性。中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN201010568176. 9，
公開(kāi)日2012年6月6日，公開(kāi)了一種阿霉素脂質(zhì)體及其制備方法，阿霉素脂質(zhì)體由阿霉素、磷脂類(lèi)物質(zhì)、膽固醇、PEG脂質(zhì)衍生物等組成，制備的阿霉素脂質(zhì)體的包封率大于96%，提供的制備方法能使乙醇的含量得到合理控制，確保制備過(guò)程中殘留的乙醇對(duì)脂質(zhì)體性質(zhì)無(wú)顯著性影響。中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN201010120268. 0，
公開(kāi)日2010年3月9日，公開(kāi)了一種包埋藥物阿霉素的納米顆粒及其制備方法和應(yīng)用，納米藥物內(nèi)核為阿霉素，外殼為二氧化硅，發(fā)明使用催化劑氟化鈉催化正硅酸乙酯水解得到二氧化硅外殼，包埋藥物阿霉素的納米顆粒穩(wěn)定性好、生物相容性好，但是所用材料正硅酸乙酯價(jià)格較高、存在一定健康隱患。用常規(guī)的S/0、S/0/W和S/0/0方法制備的藥物微球，由于表面疏水，容易導(dǎo)致體內(nèi)組織微囊化及炎癥等副作用，且藥物突釋易造成藥物本身的毒副作用。關(guān)于納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)微球及其制備方法，目前還未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)微球，以解決現(xiàn)有技術(shù)中阿霉素制劑包封率不高，不完全釋放和突釋情況，疏水性表面會(huì)引起局部微囊化及炎癥的缺點(diǎn)。本發(fā)明的再一的目的是，提供一種納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)微球的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是
所述微球的表面自組裝有一層納米顆粒，微球中阿霉素的重量百分比為O. 01% - 40%,納米顆粒的重量百分比為O. 01% - 96%，聚合物的重量百分比為3. 65% - 99. 98%，藥用輔料的重量百分比為0% - 30%，微球的粒徑為I 一 200 Mm。所述的納米顆粒為有機(jī)納米顆?；驘o(wú)機(jī)納米顆粒，可選自聚苯乙烯納米顆粒、交聯(lián)葡聚糖納米顆粒、二氧化娃納米顆粒、二氧化鈦納米顆粒、輕基磷灰石納米顆粒、四氧化三鐵納米顆粒、三氧化二鐵顆粒、金納米顆粒、三氧化二招納米顆粒、碳酸韓納米顆粒、磷酸鈣納米顆粒、碳酸鎂納米顆粒、氫氧化鎂納米顆粒或銀納米顆粒中的一種或幾種。所述的聚合物選自聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乳酸一羥基乙酸、聚乳酸一聚乙二醇、聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇或聚己內(nèi)酯一聚乙二醇中的一種或幾種。所述的藥用輔料為注射用藥用輔料。所述微球的粒徑為10 - 100 Mm。一種含阿霉素納米藥物微球的制備方法，包括以下步驟
(1)將阿霉素和藥用輔料制備成納米藥物，所述納米藥物中，阿霉素的重量百分比為O. 1% - 90%，藥用輔料的重量百分比為0% - 20 % ； (2)將步驟(I)制備的納米藥物按照1:1一 1:10的重量比分散在重量百分比濃度為O. 5% - 80%聚合物的有機(jī)溶劑混合溶液中，形成均勻的混懸液，即油包納米藥物混懸液；
(3)將步驟(2)形成的油包納米藥物混懸液加入到含重量百分比為1%— 80%納米顆粒的水混懸液或含重量百分比為1% - 80%納米顆粒和重量百分比為O. 5% - 5%表面活性劑的水混懸液中，進(jìn)行乳化，形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶{米藥物復(fù)乳；
(4)將所述納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶{米藥物復(fù)乳轉(zhuǎn)移到含重量百分比為1%— 10%無(wú)機(jī)鹽的水溶液中固化I一 4小時(shí)；
(5)將步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并洗滌所得微球，之后凍干，得到表面自組裝有納米顆粒且內(nèi)部含有阿霉素納米藥物的微球。步驟(I)中所述的納米藥物的制備包括以下步驟
將阿霉素和藥用輔料溶解在水中，然后加入多孔納米顆粒，攪拌使得阿霉素和藥用輔料充分吸附在多孔納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌，然后凍干形成納米藥物；或?qū)⒚顾睾退幱幂o料溶解在水中形成藥物水溶液，然后將藥物水溶液轉(zhuǎn)移到聚乙二醇水溶液中，充分混勻后于冰箱中預(yù)凍，之后凍干，再用二氯甲烷溶解聚乙二醇并離心除去聚乙二醇得到納米藥物。步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑混合溶液中還添加有重量百分比為O. 1% - 20%的聚乙二醇或泊洛沙姆。步驟(2)中所述的聚合物重量百分比濃度為5% - 30%，所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中的一種或幾種。步驟(3)中所述的納米顆粒重量百分比濃度為20% — 70%，所述的表面活性劑選自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚山梨醇、乙基纖維素或吐溫中的一種或幾種。本發(fā)明的有益效果在于
I、本發(fā)明選擇了合適的聚合物材料和制備微球的方法，制備的微球包封率高達(dá)80%以上，并且這種表面自組裝有一層納米顆粒的微球具有增強(qiáng)細(xì)胞黏附的作用，以及減少局部過(guò)酸和疏水材料引起的炎癥及微囊化的作用。2、采用本發(fā)明方法制備的微球，其粒徑大小可以根據(jù)不同需要從I μ m到200 μπι進(jìn)行調(diào)控，且制備過(guò)程不污染環(huán)境。3、本發(fā)明方法制備的微球，大大降低了藥物突釋?zhuān)幬飵缀跬耆尫牛梢赃_(dá)到零級(jí)釋放，釋放的納米藥物可以局部高效被病變細(xì)胞攝取，從而減少藥物本身的毒副作用，同時(shí)可以使藥物在整個(gè)制備過(guò)程和治療過(guò)程中保持高活性即不失活。4、采用本發(fā)明方法制成的微球制劑，其微粒表面光滑圓整，顆粒規(guī)整無(wú)粘連，其凍干粉劑為白色細(xì)膩、疏松的粉體，不會(huì)塌陷、不粘連，再分散性良好，可以運(yùn)用到其它藥物緩釋或控釋微球的制備中。


附圖I是本發(fā)明實(shí)施例I制備所得微球的掃描電鏡(SEM)照片。附圖2是本發(fā)明實(shí)施例I制備所得微球的體外釋放曲線(xiàn)。附圖3是本發(fā)明實(shí)施例I制備所得微球的抗菌作用效果曲線(xiàn)。附圖4是本發(fā)明實(shí)施例I制備所得微球的抗癌作用效果曲線(xiàn)。 附圖5是本發(fā)明實(shí)施例I制備所得微球與用S/0/W方法制備微球的體內(nèi)組織相容性?huà)呙桦婄R(SEM)照片。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例并參照附圖對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)該理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。在實(shí)際應(yīng)用中本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明做出的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明技術(shù)方案中，所述的納米顆粒為有機(jī)納米顆?；驘o(wú)機(jī)納米顆粒，具體指選自聚苯乙烯納米顆粒、交聯(lián)葡聚糖納米顆粒、二氧化娃納米顆粒、二氧化鈦納米顆粒、輕基磷灰石納米顆粒、四氧化三鐵納米顆粒、三氧化二鐵顆粒、金納米顆粒、三氧化二鋁納米顆粒、碳酸鈣納米顆粒、磷酸鈣納米顆粒、碳酸鎂納米顆粒、氫氧化鎂納米顆粒或銀納米顆粒等中的一種或多種。所述的聚合物選自聚己內(nèi)酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)、聚乳酸一聚乙二醇(PLA - PEG)、聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA — PEG)或聚己內(nèi)酯一聚乙二醇(PCL - PEG)中的一種或幾種。所述的藥用輔料為注射用藥用輔料，可以是小糖類(lèi)(如蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麥芽糖或乳糖等)、多羥基類(lèi)化合物(如甘露醇、山梨醇、甘油、1，2 —丙二醇、赤鮮糖醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙烷或聚吡咯烷酮等)、多糖類(lèi)化合物(如葡聚糖、海藻酸鈉、殼聚糖、淀粉、纖維素或環(huán)糊精等)、氨基酸化合物(如甘氨酸、賴(lài)氨酸、精氨酸、谷氨酸或組氨酸等)或無(wú)機(jī)鹽類(lèi)物質(zhì)(如鋅鹽、鈣鹽、銅鹽、鎂鹽或鑰鹽等)中的一種或任意組合。制備微球的步驟(2)中，所述的聚合物有機(jī)溶劑混合溶液中還添加有重量百分比為O. 1% - 20%的聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆(Poloxamer)。所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中的一種或幾種，其中以二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈中的一種或幾種有機(jī)溶劑為佳。制備微球的步驟(3)中，所述的表面活性劑選自聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆(Poloxamer)、聚山梨醇、乙基纖維素(EC)或吐溫中的一種或幾種。制備微球的步驟(2)中，所述的分散方式可選擇乳化、渦旋或超聲等，分散時(shí)間優(yōu)選為I 一 5分鐘。制備微球的步驟(3)中，所述的加入方式可選擇滴加、一次性加入、噴霧方式加入或倒入等；所述的乳化方式可選擇乳化、渦旋或超聲等，乳化時(shí)間為O. I — 5分鐘。制備微球的步驟(4)中，所述的無(wú)機(jī)鹽可選自氯化鈉、氯化鉀、硝酸鉀或碳酸鈉等；所述的轉(zhuǎn)移方式可為滴加、一次性加入、噴霧方式加入或倒入等。制備微球的步驟(5)中，洗滌時(shí)可采用水、乙醇或乙醇一水混合液洗滌3 — 5次。實(shí)施例I
載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的制備，包括如下步驟
(1)取20mg阿霉素溶解到O. 5 ml的水中，然后和多孔二氧化娃納米顆粒20 mg攪拌 24小時(shí)，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌3次，然后凍干形成阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為20%(w/w)的PLGA的二氯甲烷溶液按照重量比1:9混合并超聲5分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到50ml濃度為10% Cw/w)的銀納米顆粒水混懸液中，攪拌5分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球。本實(shí)施例所制得的微球中，藥物的重量百分比為O. 35%，納米顆粒的重量百分比為96%，聚合物的重量百分比為3. 65%，藥用輔料的重量百分比為0%。對(duì)本實(shí)施例制備的載有阿霉素的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球進(jìn)行形貌表征、釋放曲線(xiàn)測(cè)試、抗菌測(cè)試、抗癌測(cè)試及在體內(nèi)組織相容性測(cè)試,并將其抗菌性、抗癌性及組織相容性與用S/0/W方法(詳見(jiàn)李志平，李云富，張振亞，劉燕，曲燕燕，梅興國(guó)，干擾素A-2b緩釋微球的制備及影響因素考察，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊，2007，31 (5) :451-455)制備的微球進(jìn)行對(duì)比，其中抗癌作用的測(cè)試條件為一次給藥，總劑量與對(duì)照組水溶液組每天一次的共15天的總劑量相同；組織相容性測(cè)試中，以微球注射部位出現(xiàn)纖維化的時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算時(shí)間。圖I是本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的掃描電鏡(SEM)照片，其中，A為微球的掃描電鏡圖，B為微球的表面放大圖，從圖中可以看出，所制備的微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層銀納米顆粒，粒徑在I 一 50 μπι。圖2是本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的體外釋放曲線(xiàn)，從圖中可以看出，所制備的微球幾乎達(dá)到100%的藥物釋放率，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為92. 0%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。圖3是本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的抗菌作用曲線(xiàn)，所制備微球的抗菌效果從圖中看，其抗菌作用比對(duì)照組的好。圖4是本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的抗癌作用曲線(xiàn)，所制備微球的抗癌作用效果比對(duì)照組的好，本實(shí)施例制備的微球約為100%，而對(duì)照組僅為80%。圖5是本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的相容性?huà)呙桦婄R(SEM)照片，可看出用S/0/W方法制備的微球(圖5A)在治療后的3 — 6個(gè)月出現(xiàn)纖維化組織；而本實(shí)施例用Ν/0/Ν方法制備的微球(圖5B)在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。以本實(shí)施例方法制備的小分子藥物微球可以用于需要長(zhǎng)期治療的疾病，尤其是需要局部治療的疾病如腫瘤的血管栓塞等。這種方法制備的微球包封率高，可以達(dá)到80%以上，且這種表面具有納米顆粒的微球，由于表面親水性材料的組織相容性比疏水性材料的好，具有增強(qiáng)細(xì)胞黏附、減少局部過(guò)酸和疏水材料引起的炎癥及微囊化的作用。實(shí)施例2
載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)微球的制備，包括如下步驟 (1)取20mg阿霉素溶解到O. 5 ml的水中，然后和多孔二氧化鈦納米顆粒20 mg攪拌24小時(shí)，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化鈦納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌3次，然后凍干形成阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為O.5% (w/w)的PCL的乙酸乙酯溶液按照重量比1:10混合并超聲5分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到50ml含10% (w/w)銀納米顆粒和1% (w/w)聚乙烯醇(PVA)表面活性劑的水混懸液中,攪拌5分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為1% (w/w)的氯化鉀水溶液中固化3小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)微球。本實(shí)施例所得的微球中，藥物的重量百分比為O. 47%，納米顆粒的重量百分比為83%，聚合物的重量百分比為16. 53%，藥用輔料的重量百分比為0%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層銀納米顆粒,粒徑在I 一 100 μ m。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為93. 5%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。實(shí)施例3
載有阿霉素納米藥物的聚乳酸(PLA)微球的制備，包括如下步驟
(1)取10mg阿霉素和10 mg葡聚糖溶解到O. 4 ml的水中形成藥物水溶液，然后把上述溶液轉(zhuǎn)移到3. 2 ml濃度為5% (w/w)的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混勻，然后在一 80°C冰箱預(yù)凍12小時(shí)，再用凍干機(jī)凍干，然后用二氯甲烷溶解PEG并離心除去PEG得到阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為30%(w/w)的PLA的乙腈溶液按照重量比為1:8混合，并超聲I分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液；(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到40ml濃度為20% (w/w)的輕基磷灰石納米顆粒水混懸液中并超聲O. I分鐘形成納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到濃度為10% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化4小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用乙醇洗滌5次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚乳酸(PLA)微球。本實(shí)施例中所制得微球中，藥物的重量百分比為O. 17%，納米顆粒的重量百分比為84. 45%，聚合物的重量百分比為15. 17%，藥用輔料的重量百分比為O. 21%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸(PLA)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層羥基磷灰石納米顆粒，粒徑在5 — 50 μ m。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉 素相對(duì)于其原始投加量的包封率為92. 9% (計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。由于納米顆粒在材料降解產(chǎn)生的酸可以與羥基磷灰石納米顆粒發(fā)生反應(yīng)，從而中和酸，以保證微球的內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，可以使小分子藥物在整個(gè)制備過(guò)程和治療過(guò)程中保持高活性，即不失活。實(shí)施例4
載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一聚乙二醇(PLA - PEG)微球的制備，包括如下步驟
(1)取10mg阿霉素和10 mg纖維素溶解到O. 4 ml的水中形成藥物水溶液，然后把上述溶液轉(zhuǎn)移到3. 2 ml濃度為5% (w/w)的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混勻，然后在一 80°C冰箱預(yù)凍12小時(shí)，再用凍干機(jī)凍干，然后用二氯甲烷溶解PEG并離心除去PEG得到阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為5%(w/w)的PLA - PEG的二氯甲烷溶液按照重量比為1:5混合，并超聲I分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到40ml含有20% (w/w)羥基磷灰石納米顆粒和O. 5% (w/w)聚乙二醇(PEG)表面活性劑的水混懸液中并超聲O. I分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到濃度為5% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化I小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用乙醇水溶液洗滌5次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一聚乙二醇(PLA - PEG)微球。本實(shí)施例中所制得微球中，藥物的重量百分比為O. 17%，納米顆粒的重量百分比為74. 15%，聚合物的重量百分比為25. 47%，藥用輔料的重量百分比為O. 21%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一聚乙二醇(PLA - PEG)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層羥基磷灰石納米顆粒，粒徑在2 — 180 μ m。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為94. 7% (計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。由于納米顆粒在材料降解產(chǎn)生的酸可以與羥基磷灰石納米顆粒發(fā)生反應(yīng)，從而中和酸，以保證微球的內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，可以使小分子藥物在整個(gè)制備過(guò)程和治療過(guò)程中保持高活性，即不失活。實(shí)施例5
載有阿霉素納米藥物的聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA - PEG)微球的制備，包括如下步驟
(1)將5mg阿霉素和5 mg甘氨酸溶解到O. 2 ml的水中形成藥物水溶液,然后把上述溶液轉(zhuǎn)移到3. 2 ml的濃度為5% (w/w)的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混勻，然后在一 80°C冰箱預(yù)凍12小時(shí)，再用凍干機(jī)凍干，然后用二氯甲烷溶解PEG并離心除去PEG得到阿霉素納米藥物； (2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為80%(w/w)的PLGA — PEG的乙腈溶液按照重量比為1:1混合并超聲I分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到4ml濃度為20% (w/w)的二氧化鈦納米顆粒水混懸液中并超聲2分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為10% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化4小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌4次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA - PEG)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為O. 51%，納米顆粒的重量百分比為89. 89%，聚合物的重量百分比為9. 04%，藥用輔料的重量百分比為O. 56%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA -PEG)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層二氧化鈦納米顆粒，粒徑在I 一 200 μπι。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為96.0%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。由于納米顆粒在材料降解產(chǎn)生的酸可以與二氧化鈦納米顆粒發(fā)生反應(yīng)，從而中和酸，以保證微球的內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，可以使小分子藥物在整個(gè)制備過(guò)程和治療過(guò)程中保持高活性，即不失活。實(shí)施例6
載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯一聚乙二醇(PCL - PEG)微球的制備，包括如下步驟
(1)將5mg阿霉素和5 mg甘油溶解到O. 2 ml的水中形成藥物水溶液，然后把上述溶液轉(zhuǎn)移到3. 2 ml的濃度為5% (w/w)的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混勻，然后在一80°C冰箱預(yù)凍12小時(shí)，再用凍干機(jī)凍干，然后用二氯甲烷溶解PEG并離心除去PEG得到阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為10%(w/w)的PCL - PEG的庚烷溶液按照重量比為1:8混合并超聲I分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液，庚烷溶液中還含有O. 1% (w/w)的泊洛沙姆；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到4ml含50% (w/w) 二氧化鈦納米顆粒和5% (w/w)聚乙烯吡咯烷酮表面活性劑的水混懸液中并超聲2分鐘形成納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為8% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化4小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用乙醇洗滌4次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯一聚乙二醇(PCL - PEG)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為O. 51%，納米顆粒的重量百分比為49.89 %，聚合物的重量百分比為49.04 %，藥用輔料的重量百分比為O. 56%。 本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯一聚乙二醇(PCL - PEG)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層二氧化鈦納米顆粒，粒徑在10 - 100 μ m。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為95. 8%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。由于納米顆粒在材料降解產(chǎn)生的酸可以與二氧化鈦納米顆粒發(fā)生反應(yīng)，從而中和酸，以保證微球的內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，可以使小分子藥物在整個(gè)制備過(guò)程和治療過(guò)程中保持高活性，即不失活。實(shí)施例7
載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)和聚乳酸(PLA)微球的制備，包括如下步驟
(1)將5mg阿霉素和5 mg葡聚糖溶解到O. 2 ml的水中形成藥物水溶液，然后把上述溶液轉(zhuǎn)移到3. 2 ml的濃度為5% (w/w)的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混勻，然后在一 80°C冰箱預(yù)凍12小時(shí)，再用凍干機(jī)凍干，然后用二氯甲烷溶解PEG并離心除去PEG得到阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為10%(w/w)的PCL和10% (w/w) PLA的氯仿溶液按照重量比為1:9混合并超聲I分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到5ml濃度為20% (w/w)的羥基磷灰石納米顆粒水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為1% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化I小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)和聚乳酸(PLA)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為O. 30%，納米顆粒的重量百分比為71. 79%，聚合物的重量百分比為27. 55%，藥用輔料的重量百分比為O. 36%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)和聚乳酸(PLA)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層羥基磷灰石納米顆粒，粒徑在15 — 180 μπι。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為93. 2%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。由于納米顆粒在材料降解產(chǎn)生的酸可以與羥基磷灰石納米顆粒發(fā)生反應(yīng)，從而中和酸，以保證微球的內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，可以使小分子藥物在整個(gè)制備過(guò)程和治療過(guò)程中保持高活性，即不失活。實(shí)施例8
載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)和聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA -PEG)微球的制備，包括如下步驟
(1)將5mg阿霉素和5 mg山梨醇溶解到O. 2 ml的水中形成藥物水溶液，然后把上述溶液轉(zhuǎn)移到3. 2 ml的濃度為5% (w/w)的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混勻，然后·在一 80°C冰箱預(yù)凍12小時(shí)，再用凍干機(jī)凍干，然后用二氯甲烷溶解PEG并離心除去PEG得到阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為20%(w/w)的PCL和60% (w/w)的PLGA — PEG的丙酮溶液按照重量比為1:2混合并超聲2分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到5ml含有40% (w/w)羥基磷灰石納米顆粒和5% (w/w)泊洛沙姆表面活性劑的水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為1% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)和聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA - PEG)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為O. 36%，納米顆粒的重量百分比為41. 79%，聚合物的重量百分比為57. 49%，藥用輔料的重量百分比為O. 36%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)和聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA - PEG)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層羥基磷灰石納米顆粒，粒徑在10 — 100μπι。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為89. 8%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。由于納米顆粒在材料降解產(chǎn)生的酸可以與羥基磷灰石納米顆粒發(fā)生反應(yīng)，從而中和酸，以保證微球的內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，可以使小分子藥物在整個(gè)制備過(guò)程和治療過(guò)程中保持高活性，即不失活。實(shí)施例9
載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)微球的制備，包括如下步驟
(I)將5 mg阿霉素和5 mg葡聚糖溶解到O. 2 ml的水中形成藥物水溶液，然后把上述溶液轉(zhuǎn)移到3. 2 ml的濃度為5% (w/w)的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混勻，然后在一 80°C冰箱預(yù)凍12小時(shí)，再用凍干機(jī)凍干，然后用二氯甲烷溶解PEG并離心除去PEG得到阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為20%(w/w)的PCL的乙腈溶液按照重量比為1:9混合并超聲5分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液，乙腈溶液中還含有20% (w/w)的聚乙二醇；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到Iml濃度為70% (w/w)的羥基磷灰石納米顆粒水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用乙醇洗滌3次，凍干后得到載有阿霉 素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為O. 70%，納米顆粒的重量百分比為44. 03%，聚合物的重量百分比為54. 72%，藥用輔料的重量百分比為O. 55%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯(PCL)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層羥基磷灰石納米顆粒，粒徑在10 — 190 μπι。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為91. 8%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。由于納米顆粒在材料降解產(chǎn)生的酸可以與羥基磷灰石納米顆粒發(fā)生反應(yīng)，從而中和酸，以保證微球的內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，可以使小分子藥物在整個(gè)制備過(guò)程和治療過(guò)程中保持高活性，即不失活。實(shí)施例10
載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的制備，包括如下步驟
(1)將5mg阿霉素和5 mg葡聚糖溶解到O. 2 ml的水中形成藥物水溶液，然后把上述溶液轉(zhuǎn)移到3. 2 ml的濃度為5% (w/w)的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混勻，然后在一 80°C冰箱預(yù)凍12小時(shí)，再用凍干機(jī)凍干，然后用二氯甲烷溶解PEG并離心除去PEG得到阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為20%(w/w)的PLGA的二氯甲烷-乙酸乙酯(1: 1，v/v)溶液按照重量比為1:9混合并超聲5分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液，二氯甲烷-乙酸乙酯溶液中還含有O. 1% (w/w)的聚乙二醇；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到Iml含有20% (w/w)羥基磷灰石納米顆粒和2% (w/w)聚山梨醇表面活性劑的水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為I. 70%，納米顆粒的重量百分比為43. 03%，聚合物的重量百分比為54. 12%，藥用輔料的重量百分比為I. 15%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層羥基磷灰石納米顆粒，粒徑在15 — 190 μπι。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為89. 9%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。由于納米顆粒在材料降解產(chǎn)生的酸可以與羥基磷灰石納米顆粒發(fā)生反應(yīng)，從而中和酸，以保證微球的內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，可以使小分子藥物在整個(gè)制備過(guò)程和治療過(guò)程中保持高活性，即不失活。 實(shí)施例11
載有阿霉素納米藥物的聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA - PEG)微球的制備，包括如下步驟
(1)取20mg阿霉素溶解到O. 5 ml的水中，然后和20 mg多孔二氧化娃納米顆粒攪拌24小時(shí)，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌3次，然后凍干形成阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為20%(w/w)的PLGA — PEG的二氯甲烷溶液按照重量比1:9混合并超聲5分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到50ml濃度為10% (w/w)的銀納米顆粒水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA - PEG)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為O. 35%，納米顆粒的重量百分比為96%，聚合物的重量百分比為3. 65%，藥用輔料的重量百分比為0%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA -PEG)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層銀納米顆粒，粒徑在20 - 170 μ m。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為92. 9%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。實(shí)施例12
載有阿霉素納米藥物的聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA - PEG)微球的制備，包括如下步驟(1)取45mg阿霉素溶解到O. 5 ml的水中形成藥物水溶液,然后和20 mg多孔二氧化硅納米顆粒攪拌24小時(shí)，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌3次，然后凍干形成阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為20%的PLGA- PEG的二氯甲烷溶液按照重量比I 10混合并超聲5分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液，二氯甲烷溶液中還含有20% (w/w)的泊洛沙姆；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納 米藥物(N/0)混懸液滴加到50ml含濃度為10% (w/w)銀納米顆粒和5% (w/w)乙基纖維素表面活性劑的水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA - PEG)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為14.5%，納米顆粒的重量百分比為
60.18%，聚合物的重量百分比為25. 32%，藥用輔料的重量百分比為0%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇(PLGA -PEG)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層銀納米顆粒，粒徑在I 一 190 μπι。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為92. 6%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另夕卜，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。實(shí)施例13
載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯一聚乙二醇(PCL - PEG)微球的制備，包括如下步驟
(1)取20mg阿霉素溶解到O. 5 ml的水中，然后和20 mg多孔二氧化娃納米顆粒攪拌24小時(shí)，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌3次，然后凍干形成阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為30%(w/w)的PCL - PEG的二氯甲烷溶液按照重量比為1:9混合并超聲I. 5分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液；
(3)把步驟(2)的油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到Iml濃度為60% (w/w)羥基磷灰石納米顆粒和1% (w/w)吐溫表面活性劑的水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鉀水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌5次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯一聚乙二醇(PCL - PEG)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為I. 29%，納米顆粒的重量百分比為51. 72%，聚合物的重量百分比為46. 99%，藥用輔料的重量百分比為0%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯一聚乙二醇(PCL - PEG)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層羥基磷灰石納米顆粒，粒徑在10 - 190 μπι。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為94. 1%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。由于納米顆粒在材料降解產(chǎn)生的酸可以與羥基磷灰石納米顆粒發(fā)生反應(yīng)，從而中和酸，以保證微球的內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，可以使小分子藥物在整個(gè)制備過(guò)程和治療過(guò)程中保持高活性，即不失活。實(shí)施例14
載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯一聚乙二醇(PCL - PEG)微球的制備，包括如下步驟
(1)將5mg阿霉素和10 mg葡聚糖溶解到O. 2 ml的水中形成藥物水溶液，然后把多孔三氧化鋁納米顆粒20 mg加入上述溶液中攪拌24小時(shí)，使得阿霉素及葡聚糖充分吸附在多孔的三氧化鋁納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌3次，然后凍干形成阿霉素納米 藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和含有濃度為15%(w/w)的PCL - PEG的二氯甲烷溶液按照重量比為1:1混合并超聲I. 5分鐘形成均勻混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液，二氯甲烷溶液中還含有10% (w/w)的泊洛沙姆；
(3)把步驟(2)的油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到Iml含有濃度為80% (w/w)交聯(lián)葡聚糖納米顆粒和O. 5% (w/w)聚乙烯醇(PVA)表面活性劑的水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用乙醇洗滌5次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯一聚乙二醇(PCL - PEG)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為6. 15%，納米顆粒的重量百分比為
61.54%，聚合物的重量百分比為7. 69%，藥用輔料的重量百分比為24. 62%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯一聚乙二醇(PCL - PEG)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層交聯(lián)葡聚糖納米顆粒，粒徑在5 — 170 μ mo微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為91. 8%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。實(shí)施例15
載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)和聚乳酸(PLA)微球的制備，包括如下步驟
(I)取20 mg阿霉素溶解到O. 5 ml的水中，然后和20 mg多孔二氧化娃納米顆粒攪拌24小時(shí)，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌3次，然后凍干形成阿霉素納米藥物；(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為12.5% (w/w)的PLGA的二氯甲烷溶液按照重量比為1:4混合并攪拌2. 5分鐘，形成均勻的混懸液，再把I. 6 ml濃度為12. 5% (w/w)的PLA的乙酸乙酯溶液加到上述混懸液中，再攪拌2分鐘形成均勻混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液；
(3)把步驟(2)的油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到2ml含濃度為10% (w/w)羥基磷灰石納米顆粒和2% (w/w)聚乙二醇表面活性劑的水混懸液中并超聲O. 5分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鉀水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)和聚乳酸(PLA)微球。 本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為I. 58%，納米顆粒的重量百分比為60. 20%，聚合物的重量百分比為38. 22%，藥用輔料的重量百分比為0%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚己內(nèi)酯一聚乙二醇(PCL - PEG)和聚乳酸(PLA)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層羥基磷灰石納米顆粒，粒徑在5 — 160 μπι。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為93. 8% (計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。由于納米顆粒在材料降解產(chǎn)生的酸可以與羥基磷灰石納米顆粒發(fā)生反應(yīng)，從而中和酸，以保證微球的內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，可以使小分子藥物在整個(gè)制備過(guò)程和治療過(guò)程中保持高活性，即不失活。實(shí)施例16
載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的制備，包括如下步驟
(1)取0.5mg阿霉素溶解到0.5 ml的水中形成藥物水溶液，然后和20 mg多孔二氧化硅納米顆粒攪拌24小時(shí)，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌3次，然后凍干形成阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為20%(w/w)的PLGA的二氯甲烷溶液按照重量比1:9混合并超聲5分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液，二氯甲烷溶液中還含有10% (w/w)的聚乙二醇；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到50ml含有10% (w/w)銀納米顆粒和2% (w/w)聚乙烯吡咯烷酮表面活性劑的水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為4. 17%，納米顆粒的重量百分比為35. 71%，聚合物的重量百分比為60. 12%，藥用輔料的重量百分比為0%。
本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層銀納米顆粒，粒徑在I 一 150 μπι。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為90. 9% (計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。實(shí)施例17
載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的制備，包括如下步驟
(1)取O.01 mg阿霉素溶解到O. I ml的水中形成藥物水溶液,然后和20 mg多孔二氧化硅納米顆粒攪拌24小時(shí)，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌3次，然后凍干形成阿霉素納米藥物； (2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為10%(w/w)的PLGA的二氯甲烷溶液按照重量比I 10混合并超聲5分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液，二氯甲烷溶液中還含有1% (w/w)的聚乙二醇；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到O.I ml濃度為1% (w/w)銀納米顆粒和2% (w/w)乙基纖維素表面活性劑的水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆粒混懸液包油一油包阿霉素納米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用乙醇洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為O. 01%，納米顆粒的重量百分比為
O.01%，聚合物的重量百分比為99. 98%，藥用輔料的重量百分比為0%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層銀納米顆粒，粒徑在10 — 90 μ m。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為92. 7% (計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。實(shí)施例18
載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的制備，包括如下步驟
(1)取4mg阿霉素溶解到O. 2 ml的水中形成藥物水溶液,然后和20 mg多孔二氧化娃納米顆粒攪拌24小時(shí)，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌3次，然后凍干形成阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為1%(w/w)的PLGA的乙腈溶液按照重量比1:1混合并超聲5分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液，乙腈溶液中還含有1% (w/w)的泊洛沙姆；(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到O.Iml濃度為4% (w/w)銀納米顆粒和1% (w/w)聚乙烯醇(PVA)表面活性劑和1% (w/w)聚山梨醇表面活性劑的水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為40%，納米顆粒的重量百分比為 40%，聚合物的重量百分比為20%，藥用輔料的重量百分比為0%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層銀納米顆粒，粒徑在12 - 195 μπι。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為94. 1%(計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。實(shí)施例19
載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的制備，包括如下步驟
(1)取3mg阿霉素和3 mg聚乙二醇溶解到O. 2 ml的水中形成藥物水溶液,然后和20mg多孔二氧化硅納米顆粒攪拌24小時(shí)，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅納米顆粒里，離心去上清液，再充分洗滌3次，然后凍干形成阿霉素納米藥物；
(2)把上述阿霉素納米藥物和濃度為5%(w/w)的PLGA的二氯甲烷溶液按照重量比1:3混合并超聲5分鐘形成均勻的混懸液，即油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液，二氯甲烷溶液中還含有5% (w/w)的聚乙二醇；
(3)把步驟(2)所得油包阿霉素納米藥物(N/0)混懸液滴加到O.I ml含20% (w/w)銀納米顆粒和2% (w/w)聚乙烯醇(PVA)表面活性劑的水混懸液中并攪拌5分鐘形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳；
(4)把步驟(3)所得的納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶⒚顾丶{米藥物(Ν/0/Ν)復(fù)乳滴加到1000 ml濃度為5% (w/w)的氯化鈉水溶液中固化2小時(shí)；
(5)把步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并用水洗滌3次，凍干后得到載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球。本實(shí)施例中所得微球中，藥物的重量百分比為30%，納米顆粒的重量百分比為20%，聚合物的重量百分比為20%，藥用輔料的重量百分比為30%。本實(shí)施例中載有阿霉素納米藥物的聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球形態(tài)好，其表面自組裝有一層銀納米顆粒，粒徑在I 一 190 μπι。微球的藥物體外釋放率幾乎達(dá)到100%，突釋非常小，幾乎完全釋放，基本可以達(dá)到零級(jí)釋放，其體外釋放性能符合要求。微球中阿霉素相對(duì)于其原始投加量的包封率為92. 9% (計(jì)算方法為實(shí)際包封在微球的藥/投入的藥量X 100%=藥物的包封率)。所制備微球的抗菌、抗癌效果較好，另外，采用Ν/0/Ν方法制備的微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)，即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，從而克服了微囊化的產(chǎn)生。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員，在不脫離本發(fā)明方法的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和補(bǔ)充，這些改進(jìn)和補(bǔ)充也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種含阿霉素納米藥物微球，其特征在于，所述微球的表面自組裝有一層納米顆粒，微球中阿霉素的重量百分比為O. 01% - 40%，納米顆粒的重量百分比為O. 01% - 96%，聚合物的重量百分比為3. 65% - 99. 98%，藥用輔料的重量百分比為0% — 30%,微球的粒徑為I 一200 μιη。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含阿霉素納米藥物微球，其特征在于，所述的納米顆粒為有機(jī)納米顆粒或無(wú)機(jī)納米顆粒，可選自聚苯乙烯納米顆粒、交聯(lián)葡聚糖納米顆粒、二氧化娃納米顆粒、二氧化鈦納米顆粒、輕基磷灰石納米顆粒、四氧化三鐵納米顆粒、三氧化二鐵顆粒、金納米顆粒、三氧化二鋁納米顆粒、碳酸鈣納米顆粒、磷酸鈣納米顆粒、碳酸鎂納米顆粒、氫氧化鎂納米顆?；蜚y納米顆粒中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含阿霉素納米藥物微球，其特征在于，所述的聚合物選自聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乳酸一羥基乙酸、聚乳酸一聚乙二醇、聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇或聚己內(nèi)酯一聚乙二醇中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含阿霉素納米藥物微球，其特征在于，所述的藥用輔料為注射用藥用輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含阿霉素納米藥物微球，其特征在于，所述微球的粒徑為10 — 100 μιη。
6.一種權(quán)利要求I所述的含阿霉素納米藥物微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將阿霉素和藥用輔料制備成納米藥物，所述納米藥物中，阿霉素的重量百分比為O.1% - 90%，藥用輔料的重量百分比為0% - 20 % ； (2)將步驟(I)制備的納米藥物按照1:1一 1:10的重量比分散在重量百分比濃度為O.5% - 80%聚合物的有機(jī)溶劑混合溶液中，形成均勻的混懸液，即油包納米藥物混懸液； (3)將步驟(2)形成的油包納米藥物混懸液加入到含重量百分比為1%— 80%納米顆粒的水混懸液或含重量百分比為1% - 80%納米顆粒和重量百分比為O. 5% - 5%表面活性劑的水混懸液中，進(jìn)行乳化，形成納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶{米藥物復(fù)乳； (4)將所述納米顆?；鞈乙喊鸵挥桶{米藥物復(fù)乳轉(zhuǎn)移到含重量百分比為1%— 10%無(wú)機(jī)鹽的水溶液中固化I 一 4小時(shí)； (5)將步驟(4)所得樣品進(jìn)行離心，收集微球，并洗滌所得微球，之后凍干，得到表面自組裝有納米顆粒且內(nèi)部含有阿霉素納米藥物的微球。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述的納米藥物的制備包括以下步驟 將阿霉素和藥用輔料溶解在水中，然后加入多孔納米顆粒，攪拌使得阿霉素和藥用輔料充分吸附在多孔納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌，然后凍干形成納米藥物；或 將阿霉素和藥用輔料溶解在水中形成藥物水溶液，然后將藥物水溶液轉(zhuǎn)移到聚乙二醇水溶液中，充分混勻后于冰箱中預(yù)凍，之后凍干，再用二氯甲烷溶解聚乙二醇并離心除去聚乙二醇得到納米藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑混合溶液中還添加有重量百分比為O. 1% - 20%的聚乙二醇或泊洛沙姆。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的聚合物重量百分比濃度為5% - 30%，所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的納米顆粒重量百分比濃度為20% - 70%，所述的表面活性劑選自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚山梨醇、乙基纖維素或吐溫中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含阿霉素納米藥物微球，它包含阿霉素、納米顆粒、聚合物和藥用輔料。本發(fā)明還提供了微球的制備方法，該方法將阿霉素和藥用輔料制備成納米藥物，將所述納米藥物加到含有聚合物的有機(jī)溶劑混合溶液中進(jìn)行乳化，然后將油包納米藥物混懸液加到含納米顆?；蚝{米顆粒和表面活性劑的水混懸液中進(jìn)行乳化得到納米顆?；鞈乙喊停桶{米藥物復(fù)乳，最后將所得復(fù)乳固化，離心收集微球。本發(fā)明選擇了合適的聚合物材料和微球制備方法，制備的微球包封率高，其表面自組裝的一層納米顆粒具有增強(qiáng)細(xì)胞黏附作用，以及減少局部過(guò)酸和疏水材料引起的炎癥及微囊化的作用，本發(fā)明方法可以運(yùn)用到其它藥物緩釋或控釋微球的制備中。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102885785SQ201210361728
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月26日
發(fā)明者陳英輝, 袁偉恩, 陳碧琴 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院