專利名稱：用于加壓計(jì)量吸入器的藥物溶液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種溶液制劑用于制備預(yù)防或治療嚴(yán)重氣管-肺疾病的藥物中的用途，所述溶液制劑是用于加壓計(jì)量吸入器(PMDI)的，能夠向肺提供治療劑量的兩種或更多活性藥學(xué)物質(zhì)，其中在所述吸入器啟動(dòng)時(shí)噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)，所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)的所述預(yù)定比例，和兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。
背景技術(shù)：
因?yàn)橹苯幼饔糜诜?，使用吸入氣溶膠藥品對(duì)氣管一肺疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治療給出了超過系統(tǒng)性治療的優(yōu)點(diǎn)，包括更快起效和降低的副作用。加壓計(jì)量吸入器(pMDI)是眾所周知的用于通過吸入向呼吸道施用藥劑的裝置。計(jì)量吸入器(MDI)使用推進(jìn)劑以向呼吸道排出包含藥物產(chǎn)品的液滴作為氣溶膠。用于經(jīng)計(jì)量吸入器氣溶膠給藥的制劑可以是溶液或混懸液。溶液制劑提供了均勻的優(yōu)點(diǎn)，活性成分和賦性劑完全溶解于推進(jìn)劑載體或其與適當(dāng)?shù)墓踩軇├缫掖嫉幕旌衔镏?。溶液制劑還避免了與混懸液制劑有關(guān)的物理穩(wěn)定性問題，因此確保了以更一致均勻的劑量給藥。通常通過吸入給予的用于治療氣管一肺疾病的藥物包括在氫氟代烷推進(jìn)劑(HFA)中的短效和長效β 2激動(dòng)劑、抗膽堿能/抗毒蕈堿藥劑和皮質(zhì)類固醇類。特別是，長效β 2激動(dòng)劑(LABA)例如福莫特羅和沙美特羅以及抗毒蕈堿劑例如選擇性毒蕈堿受體3Μ拮抗劑，和吸入皮質(zhì)類固醇(ICS) —起被建議用于預(yù)防和/或治療所述疾病。然而，盡管有現(xiàn)代維持治療，當(dāng)氣管一肺疾病處于嚴(yán)重型時(shí)某些病人還是要借助特別的治療。因此，還是有對(duì)用于預(yù)防或治療嚴(yán)重型氣管一肺疾病的更有效藥物的未滿足的需求，特別是嚴(yán)重型哮喘和慢性阻塞性肺病。如同以下詳細(xì)描述的，通過提供兩種或多種藥學(xué)物質(zhì)的加壓溶液制劑來得到更有效的藥物，其在吸入器啟動(dòng)時(shí)以一種比例給予活性藥學(xué)物質(zhì)，所述比例基本上相同于在藥物中所述活性藥學(xué)物質(zhì)的預(yù)定比例，和活性藥學(xué)物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。以這種方法，獲得在肺內(nèi)活性藥學(xué)物質(zhì)組合的共沉淀，其導(dǎo)致比單獨(dú)給藥響應(yīng)值之和更好的肺功能臨床響應(yīng)。
發(fā)明概要本發(fā)明的一個(gè)目地是提供一種加壓溶液制劑用于制備預(yù)防和/或治療嚴(yán)重氣管一肺疾病的藥物中的用途，所述溶液制劑是用于計(jì)量吸入器的，包含兩種或多種以預(yù)定比例溶于氫氟代烷推進(jìn)劑和作為共溶劑的乙醇中的活性藥學(xué)物質(zhì)，其中在所述吸入器啟動(dòng)時(shí)噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩個(gè)和/或更多活性藥學(xué)物質(zhì)，所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩個(gè)和/或更多活性藥學(xué)物質(zhì)的所述預(yù)定比例，和兩個(gè)和/或更多活性藥學(xué)物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。本發(fā)明還指向一種預(yù)防或治療嚴(yán)重氣管一肺疾病的方法，所述方法包括通過啟動(dòng)加壓單計(jì)量吸入器向所述受試者的肺氣道施用兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)的組合，所述加壓單計(jì)量吸入器包含在預(yù)定比例，并溶解于氫氟代烷推進(jìn)劑和作為共溶劑的乙醇中的所述兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)，其中在所述吸入器啟動(dòng)時(shí)噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)，所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)的所述預(yù)定比例，和兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。本發(fā)明更進(jìn)一步指向一種用于計(jì)量吸入器的加壓溶液制劑的用途，所述加壓溶液制劑包括兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)，以預(yù)定比例溶于氫氟代烷推進(jìn)劑和不超過20%w/w的 作為共溶劑的乙醇中，其中在所述吸入器啟動(dòng)時(shí)噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)，所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)的所述預(yù)定比例，和兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予，用于改善所述藥物在病人肺氣道中的共沉淀和因此它們的協(xié)同交互作用。優(yōu)選，活性藥學(xué)物質(zhì)包含支氣管擴(kuò)張和/或抗炎化合物，更優(yōu)選長效β 2激動(dòng)劑和吸入皮質(zhì)類固醇。定義當(dāng)在本文中使用時(shí)，表述‘在所述吸入器啟動(dòng)時(shí)噴射的基本上所有的液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)，所述的比例基本上相同于在所述藥物中所述兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)的所述預(yù)定比例’意指，當(dāng)一種活性成分以包含在4和16 μ g之間的劑量給予時(shí)，按安得生級(jí)聯(lián)碰撞計(jì)(Andersen Cascade Impactor) (ACI)分級(jí)測量的藥物數(shù)量比例的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)小于5. 0%，優(yōu)選小于3. 5%，更優(yōu)選小于2. 0%，而當(dāng)至少一種活性成分以高于O. 5但低于4μ g的劑量給予時(shí),相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于15%,優(yōu)選小于12%。相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)是通過如下公式計(jì)算的(標(biāo)準(zhǔn)偏差/平均值)*100。在本文中使用時(shí)，表述‘兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)被以基本上相同的粒度給予’意指按安得生級(jí)聯(lián)碰撞計(jì)(ACI)分級(jí)測量的藥物粒度分布在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著差異(ρ〈0· 05)。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“劑量”意指通過單次啟動(dòng)吸入器給予的活性成分?jǐn)?shù)量。在本文中使用時(shí)，表達(dá)‘%w/w’意指相對(duì)于組合物的總重量，組分的重量百分?jǐn)?shù)。根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)，嚴(yán)重持續(xù)的哮喘被定義為一種類型，其特征在于每日有癥狀、頻繁惡化、頻繁夜間哮喘癥狀、限制身體活動(dòng)、第一秒用力呼氣量(FEVl)等于或小于預(yù)定的60%和有高于30%的變異性。根據(jù)慢性阻塞性肺疾病防治創(chuàng)議(GOLD)指南，嚴(yán)重慢性阻塞性肺病是一種類型，其特征在于在第一秒用力呼氣量和用力肺活量(FVC)之間的比例低于O. 7和第一秒用力呼氣量在預(yù)定的30%和50%之間。非常嚴(yán)重的類型進(jìn)一步具有慢性呼吸衰竭的特征。根據(jù)歐洲藥典第五版2007、2. 9. 18部分、3109頁，特別是根據(jù)在實(shí)施例I中詳細(xì)描述的方法，利用安得生級(jí)聯(lián)碰撞計(jì)(ACI)已經(jīng)獲得了加壓計(jì)量吸入器制劑的粒度分布(PSD)數(shù)據(jù)?？梢酝ㄟ^一種閃爍法研究來監(jiān)測共沉淀的水平，所述閃爍法研究允許評(píng)價(jià)活性物質(zhì)沿各個(gè)肺區(qū)域的分布，即中央至周圍氣管。制劑，當(dāng)啟動(dòng)加壓計(jì)量吸入器、蒸發(fā)推進(jìn)劑混合物時(shí)，形成的兩種活性成分等于或小于I. I微米的平均粒度也同時(shí)被指為是超細(xì)的。


圖I顯示了如同在實(shí)施例I中測量的樣品的二丙酸倍氯米松(BDP)和福莫特羅富 馬酸鹽(FF)篩下物的質(zhì)量分布累積％ ;和圖2顯示了如同在實(shí)施例2中測量的長效β 2激動(dòng)劑(LABA)和吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)的安得生級(jí)聯(lián)碰撞計(jì)逐級(jí)沉淀的(計(jì)量量的)百分率(條形圖代表平均值土標(biāo)準(zhǔn)差；(η=6)Χ

發(fā)明內(nèi)容
通過提供兩種或多種藥學(xué)物質(zhì)的溶液制劑來得到本發(fā)明的藥物，所述溶液制劑被用于加壓計(jì)量吸入器(pMDI)，其在吸入器啟動(dòng)時(shí)以一種比例給予活性藥學(xué)物質(zhì)，所述比例基本上相同于在藥物中所述活性藥學(xué)物質(zhì)的預(yù)定比例，和在步驟中活性藥學(xué)物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。事實(shí)上，其允許在肺內(nèi)獲得活性藥學(xué)物質(zhì)組合的共沉淀，其導(dǎo)致比單獨(dú)給藥響應(yīng)值之和更好的肺功能臨床響應(yīng)。在相同肺區(qū)域的共沉淀實(shí)際上最大化了協(xié)同效應(yīng)，對(duì)病人的肺功能有很大的改善。被用于本發(fā)明加壓計(jì)量吸入器的溶液制劑(以下稱加壓溶液制劑)，包括一種基于乙醇/氫氟代烷推進(jìn)劑的、用于氣溶膠給藥的、包含兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)組合的溶液制劑，其中所述活性藥學(xué)物質(zhì)被全部溶解于制劑中，在計(jì)量吸入器霧化過程期間產(chǎn)生的每個(gè)液體粒子都包含與產(chǎn)物溶液制劑的液體性質(zhì)相一致的藥物濃度。這種一致性隨著賦形劑的蒸發(fā)被剩余粒子所保持。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，啟動(dòng)吸入器噴射的氣溶膠中的每個(gè)液滴干燥給出恰當(dāng)比例的有相同粒徑分布的活性物質(zhì)顆粒，所述液滴包含不同活性藥學(xué)物質(zhì)的溶液。在整個(gè)吸入器裝置的壽命期間都維持有這種特征。還出人意料的發(fā)現(xiàn)，上述制劑特別可用于預(yù)防和/或治療嚴(yán)重的氣管一肺疾病，尤其是嚴(yán)重持續(xù)哮喘和嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病。優(yōu)選，溶液制劑適合于在一次或兩次啟動(dòng)中給予每日治療劑量的活性成分。有益地，溶液制劑適合于在低于20 μ g的劑量給予至少一個(gè)活性成分。特別是，在某些具體方案中，被給予的至少一個(gè)活性成分的劑量將是包含在4和16 μ g之間，優(yōu)選6或12 μ g，更優(yōu)選6 μ g。在其他具體方案中，至少一個(gè)活性成分的劑量將是高于O. 5但低于4 μ g,優(yōu)選I或2 μ g,更優(yōu)選I μ g?？梢员挥糜诒景l(fā)明氣溶膠制劑的活性成分是短效和長效β2 —腎上腺素能激動(dòng)齊U，優(yōu)選長效β2腎上腺素能激動(dòng)劑例如福莫特羅、沙美特羅、茚達(dá)特羅(indacaterol)、卡莫特羅和其鹽和它們與其他活性成分的組合，優(yōu)選選自吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)或抗膽堿能阿托品樣衍生物、抗毒蕈堿M3抑制劑或磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑。優(yōu)選的吸入皮質(zhì)類固醇是二丙酸倍氯米松、布地奈德和其22R —差向異構(gòu)體、羅氟奈德、環(huán)索奈德、氟替卡松丙酸鹽、糠酸莫米松或曲安西龍和其酯例如曲安奈德。在一個(gè)優(yōu)選具體方案中，吸入皮質(zhì)類固醇是布地奈德或其差向異構(gòu)體。在另一個(gè)優(yōu)選具體方案中，吸入皮質(zhì)類固醇是二丙酸倍氯米松。優(yōu)選的抗膽堿能阿托品樣衍生物是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨或格隆溴銨。優(yōu)選的長效β 2激動(dòng)劑是福莫特羅、卡莫特羅和沙美特羅和其鹽。更優(yōu)選，第一活性成分是一種屬于如下分子式示意圖的長效β 2激動(dòng)劑·
u OH
CH3其中R是I —甲酰氨一2—羥基一苯一5-基(福莫特羅)或8—羥基一2 (IH)-喹啉一 5-基(TA 2005)或它們鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或立體異構(gòu)體的一種。在一個(gè)特定的具體方案中，溶液制劑將適合于給予6或12 μ g/劑量的福莫特羅富馬酸鹽，更優(yōu)選6 μ g，單獨(dú)或者組合使用。在另一個(gè)具體方案中，溶液制劑將有益的適合于給予O. 5至4 μ g/劑量，優(yōu)選O. 5至2 μ g/劑量，更優(yōu)選I μ g/劑量的卡莫特羅鹽酸鹽(TA2005 )，單獨(dú)或者組合使用?？梢员挥糜谌芤褐苿┑摩?2激動(dòng)劑和另一個(gè)活性藥學(xué)物質(zhì)的比例可以改變。依賴于選擇的活性藥學(xué)物質(zhì)，可以被用于本發(fā)明范圍內(nèi)的重量比可以根據(jù)各種物質(zhì)的不同分子量和它們的不同效力來改變。有益地，根據(jù)本發(fā)明的加壓溶液可以包含重量比從I :2至I :3200的β 2激動(dòng)劑和
另一個(gè)活性藥學(xué)物質(zhì)。在某些具體方案中，其中另一個(gè)活性物質(zhì)是吸入皮質(zhì)類固醇，如果β 2激動(dòng)劑以包含在4和16μ g之間的劑量給予，則比例將在I :3和I :100的范圍之間，優(yōu)選在I :8和I 40之間。在另一個(gè)具體方案中，如果β 2激動(dòng)劑以高于O. 5但低于4yg的劑量給予，則重量比將在I :12. 5和I :800的范圍之間，優(yōu)選在I :25和I :400之間。當(dāng)另一個(gè)存在于溶液制劑中的活性藥學(xué)物質(zhì)是布地奈德時(shí)，所述制劑將適合于給予50至400 μ g/劑量、優(yōu)選100至200 μ g/劑量、更優(yōu)選100或200 μ g/劑量的所述藥學(xué)物質(zhì)。當(dāng)另一個(gè)活性藥學(xué)物質(zhì)是二丙酸倍氯米松時(shí)，制劑將適合于給予50至200 μ g/劑量，優(yōu)選100或200 μ g/劑量。氫氟烴化合物推進(jìn)劑優(yōu)選選自HFA 134a、HFA 227和它們的混合物。有益地，溶液制劑中的乙醇數(shù)量包含在5%和20%w/w之間，更有益地在6%和18%w/W之間，優(yōu)選包含在8和16%w/w之間，更優(yōu)選乙醇的數(shù)量是12%或15%。本發(fā)明的溶液制劑可以進(jìn)一步包含少量的無機(jī)酸，以調(diào)整表觀pH至2. 5和5. O之間，其中表觀被定義在EP 1157689中。優(yōu)選，本發(fā)明的溶液制劑能夠在啟動(dòng)吸入器時(shí)給予平均粒組等于或小于I. I微米的活性成分粒子，允許藥物達(dá)到小的周圍氣道區(qū)域，在那里它們發(fā)揮它們的藥理作用。具有這些特征的制劑將在此被定義為是超細(xì)的。本發(fā)明的溶液制劑可以包含在加壓計(jì)量吸入器中，所述加壓計(jì)量吸入器具有由陽極化鋁、不銹鋼或用惰性有機(jī)涂層襯鑲制成的全部內(nèi)部金屬表面部分。優(yōu)選的涂層的實(shí)例是環(huán)氧一酹樹脂、全氟燒氧基燒烴(perf Iuoroalkoxyalkane)、全氟燒氧基亞燒基(perf luoroalkoxyalky Iene)、全氟亞燒基(perf luoroalky Ienes)例如聚四氟乙烯、氟化一乙烯一丙烯、聚醚砜和氟化一乙烯一丙烯和聚醚砜的混合物。其他合適的涂層可以是聚酰胺、聚酰亞胺、聚酰胺亞胺、聚苯硫醚或它們的組合。 根據(jù)一個(gè)特定的具體方案，本發(fā)明提供一種由充滿制劑的鋁容器組成的加壓計(jì)量吸入器，所述制劑由在作為推進(jìn)劑的HFA 134a中福莫特羅富馬酸鹽與二丙酸倍氯米松組合的超細(xì)溶液組成，所述HFA 134a中還包含12% w/w的乙醇作為共溶劑，所述溶液的表觀PH通過添加適當(dāng)數(shù)量的鹽酸被調(diào)節(jié)到在3. O和5. O之間。根據(jù)進(jìn)一步特別的具體方案，本發(fā)明提供一種由充滿制劑的被涂蓋的容器組成的加壓計(jì)量吸入器，所述制劑由在作為推進(jìn)劑的HFA134a中的8 —羥基一 5 — [(IR)-I-羥基-2-[[(IR)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2 (IH)-喹啉鹽酸鹽(TA2005)與布地奈德組合的超細(xì)溶液組成，所述HFA 134a還包含15%w/w的乙醇作為共溶劑，所述溶液的表觀PH通過添加適當(dāng)數(shù)量的磷酸被調(diào)節(jié)到在3. O至5. O之間。有益地，本發(fā)明的所有加壓溶液制劑被充填入一種裝置中，例如氣溶膠吸入器，依據(jù)包括如下步驟的方法(a)制備在一種或多種共溶劑中的一種或多種活性成分的溶液；(b)用所述溶液填充裝置；(c)任選地添加預(yù)定數(shù)量的強(qiáng)無機(jī)酸；(d)添加包含氫氟代烷(HFA)的推進(jìn)劑；和(e)卷緊閥門并充氣。制劑通過計(jì)量閥來啟動(dòng),所述計(jì)量閥能夠給予在50:1和100:1之間的體積。裝配有由基于氯丁二烯橡膠制成的墊圈的計(jì)量閥，優(yōu)選可以被用于減少水分的進(jìn)入，如前所述，水分可以不利地影響藥物在存儲(chǔ)期間的穩(wěn)定性。任選地，通過將產(chǎn)品包裝在密封鋁小袋中可以提供進(jìn)一步的防護(hù)。具有本發(fā)明描述特征的加壓液體制劑，特別是包含長效β 2激動(dòng)劑(LABA)支氣管擴(kuò)張藥和吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)的那些，對(duì)預(yù)防和/或治療嚴(yán)重氣管一肺疾病是有效的，特別是嚴(yán)重持續(xù)哮喘和嚴(yán)重和非常嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病(C0PD)。本發(fā)明的其他特征將在下面典型具體方案的描述過程中更加明確，其是用于說明本發(fā)明而不是意圖限制它。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例I通過安得生級(jí)聯(lián)碰撞計(jì)(ACI)來測量在基于乙醇的溶液氫氟代烷(HFA)加壓計(jì)量吸入器中福莫特羅富馬酸鹽和二丙酸倍氯米松的粒度分布。溶液制劑包含二丙酸倍氯米松(100 μ g/劑量)和福莫特羅富馬酸鹽(6 μ g/劑量)，在有12%w/w乙醇作為共溶劑和O. 024%w/w鹽酸(1M)作為穩(wěn)定劑的HFA 134a推進(jìn)劑載體中。制劑被包裝在裝配有50 μ I閥的罐中，并利用O. 30mm的啟動(dòng)器噴射。在來自兩批的每一個(gè)罐使用壽命的開始和結(jié)束時(shí)，利用裝配有USP進(jìn)氣口的安得生級(jí)聯(lián)碰撞計(jì)來進(jìn)行氣體動(dòng)力學(xué)粒度評(píng)定。通過在樣品流速28. 31/min采樣連續(xù)15個(gè)劑量來獲得每個(gè)測量結(jié)果。對(duì)于測試的每一個(gè)罐，利用DUSA方法(Dose Unit Spray Apparatus,劑量單位噴霧裝置)在罐使用壽命的開始、中間和結(jié)束時(shí)來測量遞送劑量。利用HPLC方法來進(jìn)行測試樣品內(nèi)部的二丙酸倍氯米松和福莫特羅富馬酸鹽定量。每個(gè)碰撞計(jì)的測量數(shù)據(jù)都被計(jì)算計(jì)量、遞送劑量、細(xì)粒劑量、細(xì)粒部分、質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD )、和幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD )。來源于碰撞計(jì)測量數(shù)據(jù)的氣溶膠性能被概括在表I中。分別對(duì)于二丙酸倍氯米松和福莫特羅富馬酸鹽，獲得自碰撞計(jì)測量數(shù)據(jù)的平均遞送劑量值95至100%和在利用DUSA方法獲得的平均值為91至101%范圍之內(nèi)。對(duì)于二丙酸倍氯米松和福莫特羅富馬酸鹽，在 細(xì)粒部分(< 5 μ m和< I μ m兩者)、質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑和幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差的一致性是類似于兩種藥物的粒度分布的結(jié)果，如圖I所示(沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異)。表I :氣溶膠性能的摘要給出的數(shù)據(jù)為平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差；(η = 4)
藥物二丙酸倍氯米松—福莫特羅富馬酸it —計(jì)量，MD (pg)94. 5 + 2. 35. 4 ± O. 3
遞送劑量 Ug)87. O ± 2.24.9 土 0.3
細(xì)粒劑量 < 5 μ m (μ g)34. 5 ± 1.1I. 9 土 < O. I
細(xì)粒部分 <5μιη (1039. 7 ± 2. 238, 6 土 2.2
細(xì)粒劑量 < I μη Ug)11. I 士 0.20.6 土 <0.1
細(xì)粒劑量 < I μηι (%)12. 8 ±0.411. 8 ± 0.5
質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑(μι ) 1.4 ± <0.11.5 ± <0.1
幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差2. O ± O. I2. O ± O. I
每一噴重量(mg)54. O ±1.3表2給出了對(duì)于包含> 5%計(jì)量樣品的平均藥物沉淀,總計(jì)是表示94. 5±5. 4%的總的計(jì)量藥物質(zhì)量。二丙酸倍氯米松對(duì)福莫特羅富馬酸鹽的比例存在于表2中，表示為平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，為17. 6±0. 3，其一致于計(jì)量二丙酸倍氯米松和福莫特羅富馬酸鹽的比例(17. 6±0. 6)。在粒度分?jǐn)?shù)上的藥物質(zhì)量的一致比例暗示，在霧化過程期間產(chǎn)生的每個(gè)粒子都包含一致于產(chǎn)物溶液制劑的液體性質(zhì)的藥物濃度，和這種一致性隨著賦形劑的蒸發(fā)維持于剩余粒子中，因此對(duì)于兩種剩余藥物的測量粒度分布是相同的。表2 安得生級(jí)聯(lián)碰撞計(jì)逐級(jí)的沉淀。數(shù)據(jù)代表平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差；(n=4)
權(quán)利要求
1.一種加壓溶液制劑用于制備預(yù)防和/或治療嚴(yán)重氣管一肺疾病的藥物的用途，所述加壓溶液制劑用于計(jì)量吸入器，其包括兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)，以預(yù)定比例溶于氫氟代烷推進(jìn)劑和共溶劑中，其中在所述吸入器啟動(dòng)時(shí)噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)，所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)的所述預(yù)定比例，和兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其中一種活性藥物物質(zhì)是β2激動(dòng)劑。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中β2激動(dòng)劑選自福莫特羅、卡莫特羅、茚達(dá)特羅、沙美特羅、其立體異構(gòu)體、其鹽、其溶劑化物、其鹽的溶劑化物和它們的混合物。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中β2激動(dòng)劑是福莫特羅富馬酸鹽。
5.如權(quán)利要求3所述的用途，其中β2激動(dòng)劑是卡莫特羅鹽酸鹽。
6.如權(quán)利要求I至5任一所述的用途，其中藥物還包括一種吸入皮質(zhì)類固醇。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述皮質(zhì)類固醇選自二丙酸倍氯米松、氟替卡松丙酸鹽、布地奈德、布地奈德的22R—差向異構(gòu)體、羅氟奈德、環(huán)索奈德、糠酸莫米松、曲安西龍、曲安西龍的酯和它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中皮質(zhì)類固醇是二丙酸倍氯米松或布地奈德。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的用途，其中藥物還包括抗膽堿能阿托品樣衍生物或抗毒蕈堿M3抑制劑。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中抗膽堿能阿托品樣衍生物是選自由異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、格隆溴銨和它們的混合物中的至少一個(gè)。
11.如前述任一權(quán)利要求所述的用途，其中共溶劑是乙醇，和其數(shù)量是包含在5%和20%w/w 之間。
12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的用途，其中氣管一肺疾病是嚴(yán)重持續(xù)哮喘。
13.如權(quán)利要求I至12任一所述的用途，其中氣管一肺疾病是嚴(yán)重或非常嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病(COPD)。
14.一種用于計(jì)量吸入器的加壓溶液制劑的用途，所述加壓溶液制劑包括兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)，以預(yù)定比例溶于氫氟代烷推進(jìn)劑和不超過20%w/w的作為共溶劑的乙醇中，其中在所述吸入器啟動(dòng)時(shí)噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)，所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)的所述預(yù)定比例，和兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布遞送，用于改善所述藥物在病人肺氣道中的共沉淀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于加壓計(jì)量吸入器的溶液制劑制備預(yù)防或治療嚴(yán)重氣管－肺疾病的藥物的用途，能夠向肺提供治療劑量的兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)，其中所有的活性藥學(xué)物質(zhì)完全溶解于制劑中，以及兩種或多種活性藥學(xué)物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。
文檔編號(hào)A61K45/06GK102908308SQ20121035377
公開日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2007年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者D·A·劉易斯, B·J·米金, G·布拉姆比拉 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司