專利名稱：7-芳(甲)胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物及制備與用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬有機化合物制備，主要涉及7-芳(甲)胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
細胞周期的健康運行，依賴于完善的細胞周期調控機制對眾多細胞周期事件順次完成的精密監(jiān)控，從而推進細胞周期各時相的穩(wěn)定運作和有序轉換。其中，作為細胞周期調控機制的核心調控者，周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinases, CDKs)在眾多參與細胞周期調控的蛋白激酶中脫穎而出，受到抗腫瘤藥物研發(fā)人員的密切關注；同時哺乳動物實驗表明，分裂間期⑶Ks (⑶K2，⑶K4和⑶K6)之間存在著代償性互補現象，而其中只有CDKl在細胞周期調節(jié)中表現出一定程度的功能唯一性及不可替代性，其主要通過與 Cyclin B蛋白結合形成復合物進而調節(jié)細胞周期中G2期的進行以及向M期(有絲分裂期)的過渡。此外，近期研究證明，對CDKl激酶的抑制將有效誘導腫瘤細胞凋亡，同時只引起正常細胞的短時可逆性周期停滯。上述多項研究結果皆有力地證實了 CDKl激酶作為腫瘤治療靶點將在提高藥物選擇性、降低毒副作用等方面表現出顯著優(yōu)勢。對腫瘤細胞中過度表達的CDKl激酶進行抑制，從而有效遏制腫瘤細胞增生將成為一項極具潛力的腫瘤治療策略。迄今為止，國內外研究中已報道的⑶Kl小分子抑制劑皆為ATP競爭性抑制劑，而作為最早出現的CDKl抑制劑之一，嘌呤類衍生物一直是設計新型強效CDK小分子抑制劑的研究熱點，在目前進入Π/ΙΙΙ期臨床試驗及臨床前試驗的CDK小分子抑制劑結構類型中占據較大比例，受到研發(fā)人員的廣泛關注，是極具開發(fā)潛力的CDKl抑制劑結構類型之一。如目前已進入臨床II期試驗的嘌呤類⑶K小分子抑制劑R-roscovitine(Seliciclib 或 CYC202, CDKl/cyclin B IC50 = O. 45 μ M, CDK2/cyclin E IC50 = 0.7μ M)及目前剛剛進入臨床II期研究的嘌呤類⑶K小分子抑制劑SCH 727965(Figure 1-1,CDKl/cyclin B IC50= 3 nM, CDK2/cyclin E IC50= I nM)等，都顯示了較強的抑制腫瘤細胞增殖活性及顯著的CDKl激酶抑制活性，為嘌呤類似物在該領域的后續(xù)研究提供了堅實基礎與新的方向。

發(fā)明內容
本發(fā)明的第一個目的是提供一類結構新穎的未見文獻報道的7-芳(甲)胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物及其藥用鹽。所述衍生物具有以下結構通式
權利要求
1.一種7-芳(甲)胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物，其特征在于，結構通式為
2.一種7-芳(甲)胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物及其藥用鹽的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現 (1)在極性溶劑中，于堿性條件及50-80°C反應溫度下，化合物I與相應的胺類化合物發(fā)生烷基化反應生成化合物II，所得產物經柱層析可得純品，極性溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇及二甲亞砜等，堿性物質可選用碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種； (2)在化合物II的無水四氫呋喃溶液中，于氮氣保護、-78V反應溫度下滴加乙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液，并在_20°C條件下反應16-24小時生成化合物III，反應結束后在溶液中加入20%的氯化銨溶液進行淬滅，所得產物經柱層析可得純品； (3)化合物III在鹽酸飽和的乙酸乙酯溶液中脫除Boc保護基，反應時間12-24小時，生成化合物IV的二鹽酸鹽，經抽濾即可得到目標化合物純品； 合成路線
3.根據權利要求I所述的一種7-芳(甲)胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
4.根據權利要求2所述方法制備的一種7-芳(甲)胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物及其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。
5.根據權利要求4所述應用，其特征在于，所述的藥用鹽選用鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯 磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽和草酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一類7-芳(甲)胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物及其藥用鹽。通過相應的氨甲基芳雜環(huán)與2，6-二氯-3-硝基吡啶反應，并經由Boc保護，在四氫呋喃溶液中以二甲氨基吡啶為催化劑，于室溫下與二碳酸二叔丁酯反應9小時后制得。本發(fā)明提供的合成方法所需原料易得，制備便捷，適宜于工業(yè)化生產。藥理實驗發(fā)現它們對多種腫瘤細胞株，包括人結腸癌細胞，人白血病細胞，人肺癌細胞，人卵巢癌細胞等均有較好的體外抑制增殖作用，普遍顯示了更佳的體外抑制增殖作用和初步的抑酶活性，可在制備抗腫瘤藥物中的應用。所述衍生物的結構通式如下。
文檔編號A61K31/4545GK102875549SQ20121034035
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月14日 優(yōu)先權日2012年9月14日
發(fā)明者劉滔, 胡永洲, 董曉武, 嚴晶穎, 何俏軍, 楊波, 羅沛華 申請人:浙江大學