專利名稱：三雜環(huán)衍生物、制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及蛋白激酶抑制劑化合物、制備方法、以及含有這類化合物的藥物組合物和應(yīng)用；具體涉及一種新型的三雜環(huán)衍生物及其制備方法，以及包含有該三雜環(huán)衍生物的藥物組合物，和它們?cè)谧鳛榧っ敢种苿┓矫娴尼t(yī)學(xué)用途。
背景技術(shù)：
蛋白激酶是一種大家族蛋白質(zhì)，在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程中發(fā)揮了舉足輕重的作用，可維持細(xì)胞功能的控制。蛋白酪氨酸激酶可分為生長因子受體(如VEGFR，EGFR，PDGFR, FGFR和erbB2)或者非受體激酶(如c_src和bcr_abl)。受體酪氨酸激酶(RTKs)在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝、遷移和生存時(shí)發(fā)揮了關(guān)鍵作用。配體結(jié)合后，它們?cè)诎|(zhì)尾部特定的殘留基上發(fā)生酪氨酸磷酸化。這導(dǎo)致蛋白質(zhì)底物結(jié)合和/或?qū)游稽c(diǎn)的確立，銜接蛋白與RTK介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。未調(diào)節(jié)時(shí)，受體酪氨酸激酶可以促進(jìn)疾病的增加，與異常的激酶活性相關(guān)。Flt3 (FMS-樣受體酪氨酸激酶-3)是III類酪氨酸激酶受體家族的成員，主要在造血祖細(xì)胞中表達(dá)，在急性髓細(xì)胞性白血病(AML)的發(fā)病中起著重要作用。Flt3在大部分白血病患者的母細(xì)胞中都有表達(dá)，包括野生型和2種突變形式的Flt3。在AML患者中確定的這兩種突變?yōu)閮?nèi)部串聯(lián)復(fù)制(ITD)突變，位于近膜域，以及點(diǎn)突變(TKD)，位于TKD的的活性帶Ryan J.Mattison et al,Reviews in Reviews on Recent Clinical Trials,2007,2,135-141。與沒有Flt3突變的AML患者相比，AML患者具有Flt3/ITD突變的復(fù)發(fā)率顯著增加，總存活率降低。因此，開發(fā)一種藥物能夠抑制FU3/ITD突變激酶即可提供一種治療這類白血病的有效途徑。目前已經(jīng)有超過十種已知的Flt3抑制劑正在開發(fā)，其中一些已顯示出可喜的治療這類白血病的臨床效果。DCs的很大一部分是來自造血祖細(xì)胞，可表達(dá)Flt3受體(⑶135)，并通過Flt3配基在體內(nèi)或體外刺激該受體，已知該受 體的刺激可使這些原始體(progenitors)向DC顯型伸展和分化。由于樹突狀細(xì)胞是中央抗原遞呈細(xì)胞，用于T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的起始反應(yīng)，包括自體反應(yīng)性免疫反應(yīng)，因此抑制Flt3信號(hào)傳遞，可以產(chǎn)生抑制DC誘導(dǎo)的T細(xì)胞刺激的作用，從而抑制自身免疫反應(yīng)。一項(xiàng)研究顯示Flt3抑制劑CEP-701，是一種已知可以阻斷促進(jìn)生長Flt3基因活性的藥物，對(duì)于模擬多發(fā)性硬化癥(MS模型)的小鼠模型有效。多發(fā)性硬化癥是一種疾病，可引起T細(xì)胞破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)的髓磷脂蛋白鞘。這項(xiàng)研究表明Flt3抑制劑CEP-701可有效地減少在MS小鼠模型中的髓磷脂損失Whartenbyet al, PNAS(2005) 102:16741-16746。研究還顯示，造血細(xì)胞因子如Flt3配體(一種樹突狀細(xì)胞活動(dòng)因子)和M-CSF，在朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血清中顯著升高。相關(guān)的細(xì)胞因子水平較高，患者也有更廣泛的疾病。Flt3和M-CSF血清的最聞水平，與患者廣泛的皮膚和/或多系統(tǒng)相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，從而進(jìn)一步顯不Flt3在自身免疫性疾病中對(duì)于樹突狀細(xì)胞的祖細(xì)胞失調(diào)顯示信號(hào)Rolland et al, J Immunol,(2005) 174:3067-3071。研究者們對(duì)于開發(fā)激酶抑制劑用于癌癥的治療有相當(dāng)大的興趣，其中已經(jīng)有報(bào)道脲衍生物可以作為選擇性Flt3抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種新型的三雜環(huán)衍生物、制備方法，以及含有該三雜環(huán)衍生物的藥物組合物，和它們?cè)谧鳛榧っ敢种苿┓矫娴闹扑幱猛?。試?yàn)表明:本發(fā)明的三雜環(huán)衍生物顯示出對(duì)于FU3/ITD突變型MV4-11細(xì)胞增殖活性抑制水平有驚人的增加，和/或該三雜環(huán)衍生物的溶解度(在水性介質(zhì)和/或磷酸鹽緩沖液)有驚人的增加，增加的溶解度可能會(huì)在該三雜環(huán)衍生物的制劑中有用，例如，通過IV給藥(靜脈給藥)，或兒科使用的口服制劑(如液體和小片劑形式)。從而使包含有本發(fā)明三雜環(huán)衍生物的藥物制劑的口服生物利用度增強(qiáng)，并且，該藥物制劑對(duì)細(xì)胞中MDRl活性不太敏感。本發(fā)明的第一方面目的在于提供一種如下所示的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: Ar 為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: Ar 為
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: Ar 為
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所示化合物選自以下物質(zhì):
9.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1、任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、載體、助劑、賦形劑或稀釋劑。
10.權(quán)利要求f8任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備Flt3激酶抑制劑藥劑中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1、任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備調(diào)節(jié)FLT3介導(dǎo)的疾病藥劑中的應(yīng)用，其中，所述藥劑包含給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物，或前體藥物。
12.權(quán)利要求廣8任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制Flt3激酶活性以治療細(xì)胞增殖紊亂方面疾病藥劑中的應(yīng)用，其中，所述疾病包括:急性髓細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、腦癌，或淋巴癌；所述藥劑包含給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求f 8任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制Flt3激酶活性以治療炎癥和自身免疫性疾病藥劑中的應(yīng)用，其中，所述疾病包括:哮喘、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎性腸道疾病，或克羅恩?。凰鏊巹┌o予治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。`
全文摘要
本發(fā)明公開了一種三雜環(huán)衍生物、制備方法及應(yīng)用，具體公開了一種結(jié)構(gòu)如式(I)的三雜環(huán)衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法，以及包含該三雜環(huán)衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，和它們?cè)谧鳛榧っ敢种苿┓矫娴尼t(yī)學(xué)用途。
文檔編號(hào)A61K31/444GK103172648SQ20121033710
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者高大新, 楊和平, 俞亞鈞 申請(qǐng)人:上海迪諾醫(yī)藥科技有限公司