一種pH敏感的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng)及制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于高分子材料及藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種pH敏感的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng)及制備方法和應(yīng)用。該納米遞藥系統(tǒng)將具有腦靶向功能材料、pH敏感的腫瘤細(xì)胞靶向功能材料與兩親性聚合物材料和抗腫瘤藥物組成納米遞藥系統(tǒng)，在跨越血-腦屏障入腦后，可對腦部腫瘤微酸環(huán)境響應(yīng)而發(fā)生腫瘤細(xì)胞靶向功能材料分子向外伸展，進(jìn)一步對腦部腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向。經(jīng)體內(nèi)外活性評價結(jié)果表明，本系統(tǒng)可特異地遞送抗腫瘤藥物至腦部腫瘤部位，能顯著提高藥物在腦部腫瘤組織的蓄積，具有明顯的抗腦部腫瘤效果；本系統(tǒng)還具有對病理環(huán)境智能響應(yīng)而實現(xiàn)特異靶向藥物遞送的特點(diǎn)，應(yīng)用前景廣闊。
【專利說明】一種pH敏感的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng)及制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于高分子材料及藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種pH敏感的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng)及制備方法和應(yīng)用，尤其涉及一種新型的集腦靶向和PH敏感的腫瘤細(xì)胞靶向于一體的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng)及制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]腦部腫瘤包括腦部原發(fā)腫瘤和腦部轉(zhuǎn)移腫瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的惡性疾??；由于腫瘤部位接近患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一般手術(shù)難以完全清除而易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，因此，臨床上通常采用手術(shù)切除腦部腫瘤結(jié)合化療用于腫瘤復(fù)發(fā)的防治。
[0003]迄今為止，針對腦部腫瘤治療的靶向遞藥系統(tǒng)多采用腦靶向或腫瘤靶向(一級靶向)納米遞藥系統(tǒng)；該類靶向納米遞藥系統(tǒng)是利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞特異表達(dá)的受體，或腦部腫瘤組織新生血管內(nèi)皮細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞特異表達(dá)的受體與納米遞藥系統(tǒng)的特異識別與結(jié)合，以實現(xiàn)抗腫瘤藥物的靶向遞送；然而，一級靶向納米遞藥系統(tǒng)不能同時跨越腦部存在的血 _ 腦屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)和血-腦腫瘤屏障(Blood-Brain TumorBarrier, BBTB)，特異地將抗腫瘤藥物遞送到腦部腫瘤區(qū)域，加之抗腫瘤藥物自身存在的毒副作用，因而該類靶向遞藥系統(tǒng)的安全性和有效性都有待進(jìn)一步提高。
[0004]近年來有研究表明，腫瘤部位存在的缺氧微環(huán)境導(dǎo)致了該部位的pH較正常組織偏低的現(xiàn)象，通常為6.5-7.2左右，因而利用正常組織與腫瘤組織之間的pH差異，有助于進(jìn)一步提高靶向遞藥系統(tǒng)靶向腫瘤組織的效率，避免抗腫瘤藥物對正常組織的損傷；其中，具有PH敏感的組氨酸類衍生物在生理環(huán)境下(pH 7.4)呈疏水性而在偏酸環(huán)境下呈親水性，可實現(xiàn)隨PH變化鏈段在空間位置上的伸展或收縮。當(dāng)前已有研究利用該類聚合物親水性和疏水性互相轉(zhuǎn)變的特性，調(diào)節(jié)藥物在腫瘤組織的釋放(Chang G.，et al.MacromolBiosc1.2010，10 (10): 1248-56)`，或?qū)崿F(xiàn)外周腫瘤組織(如乳腺癌等)的靶向遞藥(ZhaoBX, et al.Biomaterials.2012, 33(8):2508-20)。
[0005]迄今為止，尚無關(guān)于pH敏感的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng)的制備方法和應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種新型的pH敏感的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng)，尤其涉及一類集腦靶向和PH感應(yīng)腫瘤細(xì)胞靶向的雙級靶向功能于一體的抗腫瘤化療藥物或基因蛋白藥物的聚合物膠束遞藥系統(tǒng)。
[0007]本發(fā)明采用兩種祀向功能材料(I)和(II),將所述兩種祀向功能材料按一定比例與兩親性聚合物材料(III )、抗腫瘤藥物一起組裝制成納米遞藥系統(tǒng)。
[0008]具體而言，本發(fā)明的pH敏感的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，由腦靶向功能材料(I)、PH敏感的腫瘤細(xì)胞靶向功能材料(II)、兩親性聚合物材料(III)和抗腫瘤藥物構(gòu)建成所述納米遞藥系統(tǒng)，
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種pH敏感的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，由具有腦靶向功能材料(I)、pH敏感的腫瘤細(xì)胞靶向功能材料(II)、兩親性聚合物材料(III)和抗腫瘤藥物組成納米遞藥系統(tǒng)，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述腦靶向功能材料(I)由兩親性聚合物材料AB和腦祀向分子Rl以共價鍵連接而成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述腦靶向分子Rl為小分子配體、多肽配體或核酸適體；其中，小分子配體為脂肪酸類化合物，多肽配體為源自于Kunitz序列的angiopep多肽家族,核酸適體為AlOPSMAApt。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述PH敏感的腫瘤細(xì)胞靶向功能材料(II)由兩親性聚合物材料AC、pH敏感分子E和腫瘤細(xì)胞靶向分子R2以共價鍵連接rfu 。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述pH敏感分子E為聚組氨酸類衍生物，由10-50個重復(fù)的組氨酸基團(tuán)以肽鍵連接而成，其pH響應(yīng)范圍介于5.5-7.4之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述腫瘤細(xì)胞靶向分子R2為多肽配體或小分子配體；其中，多肽配體為整合素受體的配基RGD或iRGD類多肽，小分子配體為葉酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述腦靶向功能材料(I)和PH敏感的腫瘤細(xì)胞靶向功能材料(II)中，兩親性聚合物材料AB或AC的疏水片段A為聚酯類聚合物或磷脂類化合物，親水片段B或C為聚乙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的兩親性聚合物材料AB或AC中聚乙二醇B或C分子量可相同也可不同，其分子量在1000-8000之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述兩親性聚合物材料(III)中的聚合物疏水片段A為聚酯類或磷脂類聚合物，親水片段D為甲氧基封端的聚乙二醇，其分子量在1000-5000之間。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求9所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述兩親性聚合物材料的疏水片段A為聚DL-丙交酯類、聚e -己內(nèi)酯、聚丙烯酸酯、磷脂酰乙醇胺中的任一聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物為化療藥物、基因藥物或蛋白藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的化療藥物選自紫杉醇、多烯紫杉醇，喜樹堿、羥基喜樹堿、9-硝基喜樹堿，阿霉素，順鉬，長春新堿，醋酸奧曲多肽中的一種或兩種及以上藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的基因藥物或蛋白藥物選自腫瘤特異性凋亡因子TRAIL基因或引起腫瘤凋亡的小干擾SiRNA或發(fā)卡shRNA。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的納米遞藥系統(tǒng)為聚合物膠束。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述納米遞藥系統(tǒng)中腦靶向功能材料(I)和PH敏感的腫瘤細(xì)胞靶向功能材料(II)占兩親性聚合物材料(III)的2%-20%。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，腦祀向功能材料(I)和pH敏感的腫瘤細(xì)胞靶向功能材料(II)的比例相同或不同。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的納米遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述聚合物膠束采用薄膜水化法制備:分別將腦靶向功能材料(I)、PH敏感的腫瘤細(xì)胞靶向功能材料(II)、兩親性聚合物材料(III)和抗腫瘤藥物共溶于有機(jī)溶劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜后，再加入水化介質(zhì)水化制備得到。
18.權(quán)利要求1所述的pH敏感的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，其包括步驟: (1)制備祀向功能材料 ①制備腦祀向功能材料(I) 采用固相合成法合成腦靶向多肽，在多肽端基部位連接半胱氨酸，得到巰基化的腦靶向多肽分子Rl ;將上述腦靶向分子Rl與馬來酰亞胺-AB兩親性聚合物混合，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的PH至堿性，反應(yīng)過夜后，透析除去未反應(yīng)的雜質(zhì)，將所得產(chǎn)物冷凍干燥后，得到腦靶向功能材料(I); ②制備PH敏感的腫瘤細(xì)胞靶向功能材料(II) 采用固相合成法合成腫瘤細(xì)胞靶向多肽，在腫瘤細(xì)胞靶向多肽R2端基連接pH敏感分子E,即巰基化的聚組氨酸類衍生物poly (histidine)n,其中η為10、15、20或30 ;將得到巰基化E-R2序列與馬來酰亞胺-CA兩親性聚合物混合，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至堿性，反應(yīng)過夜后，透析除去未反應(yīng)的雜質(zhì)，所得產(chǎn)物冷凍干燥后，得到PH敏感的腫瘤細(xì)胞靶向功能材料(II)； (2)制備pH敏感的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng) 將步驟(1)制得的靶向功能材料(I)和(II)與兩親性聚合物材料(III)和抗腫瘤藥物按一定比例，溶于有機(jī)溶劑，37°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜，除去有機(jī)溶劑后，加入水化介質(zhì)水化10-40min,制得粒徑為20_200nm的pH敏感的腦部腫瘤雙級祀向納米遞藥系統(tǒng)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自乙睛或二氯甲烷；所述水化介質(zhì)選自生理鹽水、磷酸鹽緩沖液或5%葡萄糖溶液。
20.權(quán)利要求1所述的pH敏感的腦部腫瘤雙級靶向納米遞藥系統(tǒng)在制備治療腦部腫瘤疾病藥物中的用途。`
【文檔編號】A61K47/32GK103656650SQ201210320417
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月2日
【發(fā)明者】陸偉躍, 沈潔, 謝操, 魏曉麗, 占昌友, 李翀 申請人:復(fù)旦大學(xué)