專利名稱：一種丙泊酚脂肪乳注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種脂肪乳制劑。具體而言，本發(fā)明涉及一種丙泊酚脂肪乳注射液及其制備方法。
背景技術：
丙泊酹(propofol)是目前臨床上普遍用于麻醉誘導、麻醉維持、I⑶危重病人鎮(zhèn)靜的一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。它具有麻醉誘導起效快、蘇醒迅速且功能恢復完善，術后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點。丙泊酚的化學名為2，6-雙異丙基苯酚，極難溶于水。因此，目前丙泊酚的給藥劑型為脂肪乳劑。CN102366404A公開了一種丙泊酚中/長鏈脂肪乳劑，由下述重量份的組分 構成10-20份丙泊酚、50-100份大豆油、50-100份中鏈甘油三酸酯、20-25份甘油、6_12份卵磷脂、O. 02-0. 05份氫氧化鈉、O. 3-0. 6份油酸、余量的注射用水。該技術雖然穩(wěn)定性較好，但是脂肪乳粒徑太大，易于破乳。CN101032468A公開了一種長循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑，有效組分的原料為(I)丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物，⑵作為藥物溶劑的植物油，(3)作為乳劑表面活性劑的卵磷脂，(4)作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物，(5)作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽，(6)作為抗氧化劑的維生素E，(7)作為控制金屬離子的絡合物。該技術通過在處方中引入聚乙二醇磷脂衍生物對脂肪乳表面的修飾解決了普通脂肪乳穩(wěn)定性差的問題，然而處方成分復雜，脂肪乳粒徑較大，制備成本高。綜上所述，目前文獻披露的丙泊酚脂肪乳劑的粒徑均在300nm左右，易于破乳，同時容易造成注射時的疼痛感。另外，普通脂肪乳劑為非均相液體制劑，屬于熱力學和動力學不穩(wěn)定體系，長期放置過程中乳滴粒子易于合并，出現粒徑增大等現象，限制了丙泊酚脂肪乳劑的穩(wěn)定性和安全性。

發(fā)明內容
鑒于現有技術的不足，本發(fā)明通過對丙泊酚脂肪乳劑的處方及工藝進行研究，提供了一種丙泊酚脂肪乳注射液及其制備方法。本發(fā)明制備的丙泊酚脂肪乳粒徑一般在110-150nm，有利于提高制劑的穩(wěn)定性，同時降低注射時的疼痛感，增加了患者用藥的依存性。本發(fā)明的目的是這樣實現的—種丙泊酚脂肪乳注射液，由如下質量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油6-8%、大豆卵磷脂I. 5-2. 0%、甘油3-5%、吐溫-800. 1-0. 8%、磷酸O. 05-0. 1%，ρΗ調節(jié)劑適量，余量為注射用水；所述PH調節(jié)劑的用量為使所述注射液pH=7. 5-8. O。優(yōu)選地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，由如下質量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油7%、大豆卵磷脂I. 8%、甘油4%、吐溫-800. 3-0. 5%、磷酸O. 05-0. 1%，ρΗ調節(jié)劑適量，余量為注射用水。
優(yōu)選地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，由如下質量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油8%、大豆卵磷脂I. 6%、甘油4%、吐溫-800. 4%、磷酸O. 08%, pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水。優(yōu)選地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，由如下質量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油6%、大豆卵磷脂2. 0%、甘油5%、吐溫-800. 5%、磷酸O. 1%，pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水。 進一步優(yōu)選地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其中的pH調節(jié)劑為O. lmol/L氫氧化鈉溶液或O. lmol/L氫氧化鈉溶液和O. lm ol/L鹽酸溶液。一種根據上述丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法，包括如下步驟(I)將大豆油與大豆卵磷脂在氮氣保護下，加熱至78_80°C，邊攪拌邊加入丙泊酚溶解，然后加入吐溫-80混勻，得油相；(2)在部分注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相；(3)在氮氣保護下，同時1500-2000rpm高速攪拌，將步驟(I)的油相加入步驟(2)的水相中，維持攪拌3-5min，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH=7. 5-8. 0，補加注射用水定容，攪拌，得較為均勻的初乳；(4)在氮氣保護下，將初乳加入高壓均質機中，設定壓力為880bar，溫度45±2°C的條件下，高壓循環(huán)3次，得乳劑；(5)將乳劑過5 μ m濾膜過濾，充氮氣，灌封，121°C旋轉水浴滅菌15min，得丙泊酚
脂肪乳注射液。所述丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法，其中的pH調節(jié)劑為O. lmol/L氫氧化鈉溶液或O. lmol/L氫氧化鈉溶液和0. lmol/L鹽酸溶液。需要說明的是，油相對于丙泊酚脂肪乳制劑是必不可少的組分之一。油相可促進藥物在體內的轉運，增強人體的吸收，提高藥物的生物利用度。一定范圍內，油相分子體積越大，對藥物的溶解力越強，但油相分子體積過大不能形成脂肪乳。為了增加藥物溶解度，增大脂肪乳形成區(qū)域，應選擇與藥物相適應的油相。大豆卵磷脂和吐溫-80作為乳化劑，是本發(fā)明丙泊酚脂肪乳制劑必不可少的組分之一。乳化劑一般為具有表面活性的物質及它們的混合物，可以是離子的、非離子的或兩性離子的表面活性劑，其具有降低界面張力形成界面膜，促使脂肪乳形成。并不是所有的表面活性劑都適合作為本發(fā)明脂肪乳的組分。由于自然形成，熱力學穩(wěn)定，丙泊酚的脂肪乳制劑制備過程簡單，為水包油型(0/W型)脂肪乳制劑。與現有技術相比，本發(fā)明涉及的丙泊酚脂肪乳注射液具有如下優(yōu)點和顯著的進
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少(I)將本發(fā)明制備的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3離心機中離心30min，脂肪乳仍為澄清透明，未產生沉淀，不出現分層、混濁現象。這說明其物理穩(wěn)定性良好，可間接說明自然靜置較長時間后仍可保持較好的穩(wěn)定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液適量，用激光粒度測定儀測定其粒徑和粒度分布。結果為丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒徑124nm，多分散系數為0. 139 ;可見制備的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀釋液的粒徑較小，分布范圍窄且均勻。(2)將本發(fā)明實制備的丙泊酚脂肪乳注射液置于40°C、75%RH條件下進行加速試驗，并于第1、2、3、6月取樣，用激光粒度測定儀進行粒徑檢測，結果發(fā)現本發(fā)明制備的丙泊酚脂肪乳注射液具有很好的穩(wěn)定性，尤其實施例I制備的丙泊酚脂肪乳注射液的穩(wěn)定性更好，同時粒徑更小?？傊?，本發(fā)明的丙泊酚脂肪乳注射液改善了藥物的傳遞，降低了粒徑大小，增強了粒徑均勻度，從而提高了制劑的穩(wěn)定性，同時降低了注射時的疼痛感，增加了患者用藥的依存性。
具體實施例方式以下是本發(fā)明的具體制備例和效果例，對本發(fā)明的技術方案做進一步作描述，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于這些實施例。凡是不背離本發(fā)明構思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護范圍之內。實施例I處方丙泊酚500g、大豆油3500g、大豆卵磷脂900g、甘油2000g、吐溫_80220g、磷酸40g，pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水，全量為50L。 制備工藝(I)將大豆油與大豆卵磷脂在氮氣保護下，加熱至78_80°C，邊攪拌邊加入丙泊酚溶解，然后加入吐溫-80混勻，得油相；(2)在40L注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相；(3)在氮氣保護下，同時1800rpm高速攪拌，將步驟(I)的油相加入步驟(2)的水相中，維持攪拌3-5min，用O. lmol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)pH=7. 5-8. 0，補加注射用水定容，攪拌，得較為均勻的初乳；(4)在氮氣保護下，將初乳加入高壓均質機中，設定壓力為880bar，溫度45±2°C的條件下，高壓循環(huán)3次，得乳劑；(5)將乳劑過5 μ m濾膜過濾，充氮氣，灌封，121°C旋轉水浴滅菌15min，得丙泊酚
脂肪乳注射液。將制備的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3離心機中離心30min，脂肪乳仍為澄清透明，未產生沉淀，不出現分層、混濁現象。這說明其物理穩(wěn)定性良好，可間接說明自然靜置較長時間后仍可保持較好的穩(wěn)定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液適量，用激光粒度測定儀測定其粒徑和粒度分布。結果為丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒徑112nm，多分散系數為O. 127 ；可見制備的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀釋液的粒徑較小，分布范圍窄且均勻。實施例2處方丙泊酚500g、大豆油4000g、大豆卵磷脂800g、甘油2000g、吐溫_80200g、磷酸40g，pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水，全量為50L。制備工藝同實施例I。將制備的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3離心機中離心30min，脂肪乳仍為澄清透明，未產生沉淀，不出現分層、混濁現象。這說明其物理穩(wěn)定性良好，可間接說明自然靜置較長時間后仍可保持較好的穩(wěn)定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液適量，用激光粒度測定儀測定其粒徑和粒度分布。結果為丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒徑135nm，多分散系數為O. 142 ；可見制備的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀釋液的粒徑較小，分布范圍窄且均勻。實施例3
處方丙泊酚200g、大豆油1200g、大豆卵磷脂400g、甘油1000g、吐溫_80100g、磷酸20g，pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水，全量為20L。(I)將大豆油與大豆卵磷脂在氮氣保護下，加熱至78_80°C，邊攪拌邊加入丙泊酚溶解，然后加入吐溫-80混勻，得油相；(2)在16L注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相；(3)在氮氣保護下，同時1800rpm高速攪拌，將步驟(I)的油相加入步驟(2)的水相中，維持攪拌3-5min，用O. lmol/L氫氧化鈉溶液和O. lmol/L鹽酸溶液調節(jié)pH=7. 5-8. 0，補加注射用水定容，攪拌，得較為均勻的初乳；(4)在氮氣保護下，將初乳加入高壓均質機中，設定壓力為880bar，溫度45±2°C的條件下，高壓循環(huán)3次，得乳劑；(5)將乳劑過5 μ m濾膜過濾，充氮氣，灌封，121°C旋轉水浴滅菌15min，得丙泊酚
脂肪乳注射液。將制備的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3離心機中離心30min，脂肪乳仍為澄清透明，未產生沉淀，不出現分層、混濁現象。這說明其物理穩(wěn)定性良好，可間接說明自然靜置較長時間后仍可保持較好的穩(wěn)定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液適量，用激光粒度測定儀測定其粒徑和粒度分布。結果為丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒徑124nm，多分散系數為0. 139 ；可見制備的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀釋液的粒徑較小，分布范圍窄且均勻。實施例4丙泊酚脂肪乳注射液的穩(wěn)定性考察試驗將實施例1-3制備的丙泊酚脂肪乳注射液置于40°C 75%RH條件下進行加速試驗，并于第1、2、3、6月取樣，用激光粒度測定儀進行粒徑檢測，結果見表I。由表I可以看出，本發(fā)明制備的丙泊酚脂肪乳注射液具有很好的穩(wěn)定性，尤其實施例I制備的丙泊酚脂肪脂肪乳注射液的穩(wěn)定性更好，同時粒徑更小。表I丙泊酚脂肪乳注射液粒徑變化結果(單位nm)
權利要求
1.一種丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下質量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油6-8%、大豆卵磷脂I. 5-2. 0%、甘油3-5%、吐溫-800. 1-0. 8%、磷酸O. 05-0. 1%，pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水；所述pH調節(jié)劑的用量為使所述注射液pH=7. 5-8. O。
2.根據權利要求I所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下質量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油7%、大豆卵磷脂I. 8%、甘油4%、吐溫-800. 3-0. 5%、磷酸O.05-0. 1%，pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水。
3.根據權利要求I所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下質量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油8%、大豆卵磷脂I. 6%、甘油4%、吐溫-800. 4%、磷酸O.08%，pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水。
4.根據權利要求I所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下質量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油6%、大豆卵磷脂2. 0%、甘油5%、吐溫-800. 5%、磷酸O.1%，pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水。
5.根據權利要求1-4任一項所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于所述pH調節(jié)劑為O. lmol/L氫氧化鈉溶液或O. lmol/L氫氧化鈉溶液和O. lmol/L鹽酸溶液。
6.一種根據權利要求1-4任一項所述丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)將大豆油與大豆卵磷脂在氮氣保護下，加熱至78-80°C，邊攪拌邊加入丙泊酚溶解，然后加入吐溫-80混勻，得油相； (2)在部分注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相； (3)在氮氣保護下，同時1500-2000rpm高速攪拌，將步驟(I)的油相加入步驟(2)的水相中，維持攪拌3-5min，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH=7. 5-8. O,補加注射用水定容，攪拌，得較為均勻的初乳； (4)在氮氣保護下，將初乳加入高壓均質機中，設定壓力為880bar，溫度45±2°C的條件下，高壓循環(huán)3次，得乳劑； (5)將乳劑過5μ m濾膜過濾，充氮氣，灌封，121°C旋轉水浴滅菌15min，得丙泊酚脂肪乳注射液。
7.根據權利要求6所述丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于所述pH調節(jié)劑為O. lmol/L氫氧化鈉溶液或O. lmol/L氫氧化鈉溶液和0. lmol/L鹽酸溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丙泊酚脂肪乳注射液及其制備方法，該注射液由如下質量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油6-8%、大豆卵磷脂1.5-2.0%、甘油3-5%、吐溫-80 0.1-0.8%、磷酸0.05-0.1%，pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水；所述pH調節(jié)劑的用量為使所述注射液pH=7.5-8.0。本發(fā)明的丙泊酚脂肪乳注射液改善了藥物的傳遞，降低了粒徑大小，增強了粒徑均勻度，從而提高了制劑的穩(wěn)定性，同時降低了注射時的疼痛感，增加了患者用藥的依存性。
文檔編號A61K47/24GK102805728SQ20121029896
公開日2012年12月5日 申請日期2012年8月22日 優(yōu)先權日2012年8月22日
發(fā)明者張振乾, 馮艷 申請人:南京正大天晴制藥有限公司