專利名稱：Dpp iv 抑制劑的用途的制作方法
DPPIV抑制劑的用途本申請是中國發(fā)明申請(發(fā)明名稱DPP IV抑制劑的用途；申請日2007年05月03 H ;申請?zhí)?200780020753. 7)的分案申請。本說明書描述了選定的DPP IV抑制劑在治療生理功能性病癥及降低處于危險(xiǎn)中的患者群出現(xiàn)這些功能性病癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途。此外，本說明書描述了上述DPP IV抑制劑組合其它活性物質(zhì)的用途，由此可實(shí)習(xí)改善的治療結(jié)果。這些應(yīng)用可用以制備相應(yīng)藥物。亦稱為CD26的酶DPP-IV為促進(jìn)在N末端具有脯氨酸或丙氨酸基團(tuán)的蛋白質(zhì)中二肽裂解的絲氨酸蛋白酶。DPP-IV抑制劑由此影響生物活性肽(包括肽GPG-1)的血漿含量且為用于治療糖尿病的極具價(jià)值的分子。主要發(fā)生在30歲以下的青少年的I型糖尿病歸類為自身免疫疾病。在相應(yīng)遺傳 因素下及在多種因素影響下，出現(xiàn)胰島炎，隨后破壞B細(xì)胞，以使得胰腺不再能產(chǎn)生大量胰島素(若能產(chǎn)生)。II型糖尿病并不歸類為自身免疫疾病且本身顯示空腹血糖含量超過每分升血漿125毫克葡萄糖；血糖值的測量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)程序。若空腹血糖含量超過每分升血漿99毫克葡萄糖的最大正常含量，但不超過每分升血漿125毫克葡萄糖的臨限值(其與糖尿病有關(guān))，則疑為前驅(qū)糖尿病。此亦稱為病理性空腹葡萄糖(空腹葡萄糖異常)。前驅(qū)糖尿病的另一指征為葡萄糖耐受性異常，亦即在口服葡萄糖耐受性測試范疇內(nèi)在空腹攝取75毫克葡萄糖后2小時血糖含量為每分升血漿140-199毫克葡萄糖。若進(jìn)行葡萄糖耐受性測試，則空腹攝取75克葡萄糖后2小時，糖尿病患者的血糖含量將超過每分升血漿199毫克葡萄糖。在葡萄糖耐受性測試中，在空腹10-12小時之后向測試患者經(jīng)口給予75克葡萄糖且在即將攝取葡萄糖之前及在攝取葡萄糖之后I及2小時記錄血糖含量。在健康受檢者體內(nèi)，血糖含量在攝取葡萄糖之前應(yīng)介于每分升血漿60毫克至99毫克之間，在攝取葡萄糖之后I小時小于每分升200毫克且在2小時之后小于每分升140毫克。若在2小時之后，該值介于140毫克至199毫克之間，則將其視為葡萄糖耐受性異?；蛟谀承顩r下視為葡萄糖耐受不良。在監(jiān)測糖尿病的治療時，血紅蛋白B鏈的非酶促糖化產(chǎn)物，HbAlc值尤其重要。由于其形成主要視血糖含量及紅血球壽命而定，因此HbAlc在“血糖記憶”意義上反映先前
4-12周的平均血糖含量。HbAlc水平已受較強(qiáng)化糖尿病治療良好控制較長時間(即試樣中總血紅蛋白〈6. 5%)的糖尿病患者受到顯著較好的保護(hù)而免于糖尿病微血管病。糖尿病的有效治療可給予糖尿病患者HbAlc水平約I. 0%-1. 5%的平均改善。此HbAlc水平降低并不足以使所有糖尿病患者處于〈6. 5%且優(yōu)選的<6%HbAlc的所要目標(biāo)范圍內(nèi)。若可檢測到胰島素抵抗，則此為存在前驅(qū)糖尿病的復(fù)合代謝病癥的尤其有力的指征。因此，為維持葡萄糖體內(nèi)平衡，某人可能需要多達(dá)他人2-3倍的胰島素。測定胰島素抵抗的最可靠的方法為正常葡萄糖-高血胰島素鉗測試(euglycaemic-hyperinsulinaemicclamp test)。胰島素與葡萄糖的比率是在經(jīng)組合的胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)的范疇內(nèi)測定。若葡萄糖吸收低于所探查背景群體的25個百分點(diǎn)，則存在胰島素抵抗(WHO定義)。與鉗測試相比較方便的為所謂的最小模型，其中在靜脈葡萄糖耐受性測試期間，血液中的胰島素及葡萄糖濃度是以固定時間間隔測量且由此計(jì)算胰島素抵抗。另一種測量方法為數(shù)學(xué)HOMA模型。胰島素抵抗通過空腹血漿血糖濃度及空腹胰島素濃度來計(jì)算。在此方法中，不可能區(qū)別肝臟胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。這些方法并不真正適于在日常實(shí)踐中評估胰島素抵抗。通常，日常臨床實(shí)踐中使用其它參數(shù)來評估胰島素抵抗。優(yōu)選地，例如，使用患者的甘油三酯濃度，這是由于甘油三酯含量增加與存在胰島素抵抗顯著相關(guān)。為略微簡化，實(shí)務(wù)上假定若某人具有以下特征中的至少2個，則其具有胰島素抵抗I)超重或肥胖2)高血壓3)血脂障礙(血液中總脂質(zhì)含量改變) 4)至少一位近親已經(jīng)確認(rèn)葡萄糖耐受性異?；騃I型糖尿病。超重指體重指數(shù)(BMI)介于25kg/m2與30kg/m2之間的情況，BMI為體重(公斤)與身高(米)的平方的商。在顯性肥胖癥中，BMI為30kg/m2或更高。根據(jù)上述胰島素抵抗的定義，明顯地若發(fā)現(xiàn)患者患有高血壓，則降血壓劑是適合的且表明用于治療胰島素抵抗。前驅(qū)糖尿病的類似指征為是否滿足代謝綜合征的病狀，其主要特點(diǎn)為胰島素抵抗。根據(jù) ATP IHINCEP 準(zhǔn)則(Journal of the American Medical Association 285 2486-2497,2001 中的 Executive Summary of the Third Report of the NationalCholesterol Education Program(NCEP))，若患者具有以下特征中的至少3個,貝U存在代謝綜合征I)腹部肥胖，定義為男性腰圍>40英寸或102厘米且女性>35英寸或94厘米2)甘油三酯含量>150毫克/分升3)男性的HDL-膽固醇含量〈40毫克/分升4)高血壓 >130/>85mm Hg5)空腹血糖>110毫克/分升。此代謝綜合征的定義直接表明若發(fā)現(xiàn)患者患有高血壓，則降血壓劑適于治療代謝綜合征。甘油三酯血液含量超過150毫克/分升也表示存在前驅(qū)糖尿病。此推測通過HDL膽固醇的低血液含量證實(shí)。在女性體內(nèi)，低于每分升血漿55毫克的含量視為過低，而在男性體內(nèi)，低于每分升血漿45毫克的含量視為過低。血液中甘油三酯及HDL膽固醇也可通過醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)方法來測定且描述于例如Thomas L(編者)“Labor und Diagnose”，TH-Books mbH, Frankfurt Main 2000中。若空腹血糖含量也超過每分升血衆(zhòng)99毫克葡萄糖，則前驅(qū)糖尿病的推測進(jìn)一步得以證實(shí)。術(shù)語奸娠件糖尿病(懷孕糖尿病)表示在妊娠期間發(fā)展且通常在分娩之后又立即停止的一種糖疾病形式。妊娠性糖尿病通過在妊娠第24周至第28周之間進(jìn)行的篩檢測試來確認(rèn)。其通常為在給予50克葡萄糖溶液之后一小時測量血糖含量的簡單測試。若此I小時含量超過140毫克/分升，則疑為妊娠性糖尿病。可通過用75克葡萄糖的標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖耐受性測試來獲得最終確認(rèn)。筒血糖癥描述在空腹?fàn)顟B(tài)下(與〈100暈克/分升的正常含量相比，100-125暈克/分升的高葡萄糖含量或>125毫克/分升的糖尿病-高血糖含量)或在非空腹?fàn)顟B(tài)下(>180毫克/分升的高葡萄糖含量)，在血液中測量到極高葡萄糖含量的功能性病癥。臨床醫(yī)師對于腎上腺素能餐后綜合征(反應(yīng)性低血糖)指不相稱的高胰島素含量導(dǎo)致由在餐后快速消化的糖類與持續(xù)高胰島素含量之間的不平衡所引起的血糖含量下降(低血糖)的功能性病癥。術(shù)語糖尿病足是指由糖尿病引起的足損傷，其主要原因?yàn)榭蓺w因于不充分代謝控制的多發(fā)性神經(jīng)病。糖尿病足通過在現(xiàn)有糖尿病情況下出現(xiàn)常見損傷(例如潰瘍)來確診。術(shù)語糖尿病相關(guān)潰瘍是指糖尿病患者的潰瘍性發(fā)炎性皮膚缺陷。糖尿病相關(guān)潰瘍通過典型既往病歷(anamnesis)及身體檢查(例如檢查足)來確診。若糖尿病患者經(jīng)受總膽固醇增加或更通常在糖尿病性高脂血癥中血漿甘油三酯 增加，伴以或不伴以HDL膽固醇降低，則使用術(shù)語糖尿病性高脂血癥。若總膽固醇并不升高，但HDL-膽固醇及LDL-膽固醇的分布改變，即患者的HDL膽固醇含量過低(例如女性〈55毫克/分升及男性〈45毫克/分升)，則使用術(shù)語糖尿病性血脂障礙。若主觀癥狀或客觀檢查表明心臟不能進(jìn)行必要的射血輸出，則使用術(shù)語心力衰遏。主觀癥狀可為例如在應(yīng)激狀態(tài)下或在靜止?fàn)顟B(tài)下呼吸困難?？陀^檢查包括根據(jù)超聲的心臟的射血輸出減少(射血量減少)、根據(jù)X射線的肺充血，及/或步行距離減少。一些選定的DPP IV抑制劑尤其適于制備用于治療性處理已經(jīng)確診患有選自下列病癥的醫(yī)學(xué)或生理功能性病癥的患者的藥物前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐受不良(葡萄糖耐受性異常)、病理性空腹葡萄糖(空腹葡萄糖異常)、糖尿病足、糖尿病相關(guān)潰瘍、糖尿病性高脂血癥、糖尿病性血脂障礙、新診斷的I型糖尿病(以維持胰島素自胰腺的殘余分泌)、妊娠性糖尿病(懷孕糖尿病)、高血糖癥、腎上腺素能餐后綜合征(反應(yīng)性低血糖)或心力衰竭。這些藥物也可用于降低如下風(fēng)險(xiǎn)盡管進(jìn)行治療，患者仍經(jīng)受葡萄糖代謝受損、HbAlc值升高、空腹葡萄糖值異常、顯性II型糖尿病(manifest type2 diabetes)、糖尿病足、糖尿病相關(guān)潰瘍、糖尿病性高脂血癥或糖尿病性血脂障礙，且盡管治療，胰島素治療仍會變得必需或會出現(xiàn)大血管并發(fā)癥。此類大血管并發(fā)癥的實(shí)例為心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、出血性中風(fēng)或缺血性中風(fēng)、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、左心功能不全、右心功能不全、全心衰、心律失常及血管再狹窄。這些大血管并發(fā)癥為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知且詳細(xì)描述于標(biāo)準(zhǔn)教科書中。此外,這些物質(zhì)適于在胰島(islets of Langerhans)或β細(xì)胞移植之后增強(qiáng)細(xì)胞的生活力及分泌能力，且由此確保移植后的有利結(jié)果。這些物質(zhì)也可用于胰島或β細(xì)胞的分離及移植期間，通過將特定物質(zhì)以lnmol/1至1μηιο1/1的合適濃度,優(yōu)選以lnmol/1至lOOnmol/1的濃度添加至常規(guī)分離或儲存培養(yǎng)基中。這使得待移植物質(zhì)的品質(zhì)升高。品質(zhì)升高尤其是與GLP-I (高血糖素樣肽I)的量增加(優(yōu)選的以1-lOOnmol/l的濃度)組合獲得。本發(fā)明的另一目標(biāo)為相應(yīng)分離或儲存培養(yǎng)基及通過將DPP IV抑制劑添加至所用培養(yǎng)基中來增強(qiáng)胰島或β細(xì)胞的生活力及分泌能力的相應(yīng)方法。最后，上述抑制劑適于治療多種形式的關(guān)節(jié)炎，但尤其為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明選定的DPP IV抑制劑可由式⑴或式(II)來描述
權(quán)利要求
1.式(I)或式(II)的DPPIV抑制劑及其鹽之ー在制備用于治療性處理已經(jīng)確診患有選自前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐受不良、病理性空腹葡萄糖、糖尿病足、糖尿病相關(guān)潰瘍、糖尿病性高脂血癥、糖尿病性血脂障礙、新診斷的I型糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖癥、腎上腺素能餐后綜合征及心力衰竭的生理功能性病癥的患者，或用于治療性處理移植胰島或β細(xì)胞的患者的藥物中的用途，
2.式(I)或式(II)的DPPIV抑制劑及鹽之一在制備用于治療已經(jīng)確診患有前驅(qū)糖尿病或顯性II型糖尿病的患者的藥物中的用途，其特征在于通過使用該藥物，降低如下的風(fēng)險(xiǎn)盡管治療仍存在的葡萄糖代謝受損、盡管治療仍存在的HbAlc值升高、盡管治療仍存在的空腹葡萄糖值損害、胰島素治療的需求、顯性II型糖尿病、糖尿病足、糖尿病相關(guān)潰瘍、糖尿病性高脂血癥、糖尿病性血脂障礙或大血管并發(fā)癥，
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于該大血管并發(fā)癥選自心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、出血性中風(fēng)或缺血性中風(fēng)、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、左心功能不全、右心功能不全、全心衰、心律失常及血管再狹窄。
4.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于該藥物組合物用于治療性處理已經(jīng)確診前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐受不良或病理性空腹葡萄糖的患者。
5.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于該藥物組合物是用于治療性處理已經(jīng)確診糖尿病性高脂血癥或糖尿病性血脂障礙的患者。
6.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于該藥物組合物是用于治療性處理妊娠性糖尿病。
7.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于該藥物組合物是用于治療性處理高血糖癥或腎上腺素能餐后綜合征。
8.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于該藥物組合物是用于治療性處理心カ衰竭。
9.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于通過使用藥物組合物，降低了HbAlc值進(jìn)一歩升高、空腹葡萄糖惡化及對胰島素治療的需求的風(fēng)險(xiǎn)。
10.式(I)或式(II)的DPPIV抑制劑及其鹽之ー在制備與選自下列的活性物質(zhì)的藥物組合中的用途其它的抗糖尿病的活性物質(zhì)；降低血糖水平的活性物質(zhì)；降低血液中脂質(zhì)水平的活性物質(zhì)；升高血液中HDL水平的活性物質(zhì)；降低血壓的活性物質(zhì)；及用于治療動脈粥樣硬化或肥胖的活性物質(zhì)，
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于制備DPPIV抑制劑與其它抗糖尿病活性物質(zhì)或降血壓活性物質(zhì)的藥物組合。
12.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于制備DPPIV抑制劑與ニ甲雙胍、米格列醇、阿托伐他汀、纈沙坦或替米沙坦的藥物組合。
13.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于該藥物組合用于治療性處理已經(jīng)確診生理功能性病癥的患者，所述的生理功能性病癥選自前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐受不良、病理性空腹葡萄糖、糖尿病足、糖尿病相關(guān)潰瘍、糖尿病性高脂血癥、糖尿病性血脂障礙、新診斷的I型糖尿病、妊娠性糖尿病、心カ衰竭、高血糖癥及腎上腺素能餐后綜合征。
14.用于胰島或β細(xì)胞的分離或儲存的培養(yǎng)基，其特征在于該培養(yǎng)基含有l(wèi)nmol/1至lumol/l的DPP IV抑制劑以用于增強(qiáng)這些細(xì)胞的生活力及分泌能力。
15.如權(quán)利要求14所述的培養(yǎng)基，其特征在于該DPPIV抑制劑的結(jié)構(gòu)為式(I)或式(II)所示及其鹽之一，
16.增強(qiáng)胰島或β細(xì)胞的生活力及分泌能力的方法，其特征在于這些胰島或β細(xì)胞的分離和移植期間，將DPP IV抑制劑以lnmol/1至I μ mol/1的濃度添加至該分離及儲存培養(yǎng)基中。
17.使用DPPIV抑制劑治療患者的方法，其特征在于所述患者診斷為生理功能病癥，所述病癥選自前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐受不良、病理性空腹葡萄糖、糖尿病足、糖尿病相關(guān)潰瘍、糖尿病性高脂血癥、糖尿病性血脂障礙、新診斷的I型糖尿病、妊娠性糖尿病、心カ衰竭、高血糖癥和腎上腺素能餐后綜合征，或治療移植胰島或β細(xì)胞的患者。
18.使用DPPIV抑制劑治療前驅(qū)糖尿病或II型糖尿病患者的方法，其特征在于所述治療降低了盡管治療但葡萄糖代謝仍受損的風(fēng)險(xiǎn)、盡管治療但HbAlc值仍升高的風(fēng)險(xiǎn)、盡管治療但空腹葡萄糖值仍損害的風(fēng)險(xiǎn)、對胰島素治療的需求、顯性II型糖尿病、糖尿病足、糖尿病相關(guān)的潰瘍、糖尿病性高脂血癥、糖尿病性血脂障礙或大血管并發(fā)癥。
19.使用DPP IV抑制劑治療患者的方法，其特征在于所述患者患有心力衰竭。
全文摘要
本說明書公開了選定DPP IV抑制劑治療生理功能性病癥及降低風(fēng)險(xiǎn)患者群體發(fā)展這些功能性病癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途。此外，本說明書海公開了上述DPP IV抑制劑組合其它藥物的用途，由此可實(shí)現(xiàn)升高的治療結(jié)果。所述用途可用以制備相應(yīng)的藥物。
文檔編號A61K31/4985GK102846619SQ20121027415
公開日2013年1月2日 申請日期2007年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月4日
發(fā)明者克勞斯.達(dá)吉, 弗蘭克.希梅爾斯巴赫, 邁克爾.馬克 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司