藥物可控釋放的藥物洗脫醫(yī)療器械及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種藥物可控釋放的藥物洗脫醫(yī)療器械及其制備方法，本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械由醫(yī)療器械本體、底部涂層和載藥層組成。本發(fā)明的醫(yī)療器械大大增加了醫(yī)療器械本體、底部涂層和載藥層的連接強度、完整性、穩(wěn)定性和牢固性，實現(xiàn)了精密地控制載藥層的厚度和所載藥物的含量，同時保證了藥物均勻地從醫(yī)療器械表面可控釋放。
【專利說明】藥物可控釋放的藥物洗脫醫(yī)療器械及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種藥物可控釋放的藥物洗脫醫(yī)療器械及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)不斷革新，藥物洗脫醫(yī)療器械也被越來越多地應(yīng)用于心臟、顱內(nèi)和外周血管等領(lǐng)域的治療。但同時藥物洗脫醫(yī)療器械也暴露出藥物載藥層穩(wěn)定性差，藥物釋放不可控等問題。
[0003]以冠狀動脈藥物洗脫支架為例，冠狀動脈藥物洗脫支架可用于治療動脈粥樣硬化引起的管腔狹窄或阻塞而造成的缺血性冠心病。支架植入到狹窄或阻塞的動脈血管，通過支架的徑向機械支撐力撐開狹窄或閉塞的動脈血管，恢復(fù)血流暢通。但由于支架在通過球囊輸送器擴張、撐開的過程中可能造成血管內(nèi)膜的損傷，從而刺激血管內(nèi)膜組織或平滑肌細(xì)胞的增生，引起血管再狹窄。因此冠脈藥物洗脫支架上常負(fù)載有免疫抑制劑類藥物來抑制此類細(xì)胞的增生，防止血管再次狹窄。
[0004]在平滑肌細(xì)胞增殖過程結(jié)束后，同時需要冠脈藥物洗脫支架上的藥物釋放完畢，從而能夠使內(nèi)皮細(xì)胞的愈合-內(nèi)皮化進(jìn)程順利進(jìn)行。因此就需要一種載藥層穩(wěn)定性良好、藥物釋放可精確控制的冠狀動脈藥物洗脫支架醫(yī)療器械。
[0005]目前選擇了各種藥物來抑制內(nèi)膜增生，例如免疫抑制劑、抗炎藥物、抗血小板藥物等，選擇了可降解或非可降解聚合物來試圖控制治療藥物在血管內(nèi)的釋放。但現(xiàn)有的涂層技術(shù)多采用物理沉積或化學(xué)沉積的方法制備涂層，涂層的穩(wěn)定性較差，在支架形變的過程中容易造成涂層的玻璃和破裂，從而使藥物不能夠穩(wěn)定、均勻、可控的釋放。往往是需要藥物抑制內(nèi)膜增生的時候，藥物已經(jīng)大部分釋放掉了，不能起到抑制內(nèi)膜增生的目的。或是需要內(nèi)皮細(xì)胞愈合的時候又發(fā)現(xiàn)有藥物殘留，使得內(nèi)皮化進(jìn)程不能夠順利進(jìn)行。
[0006]如何制造出這樣一種支架，其能夠解決支架內(nèi)再狹窄，同時藥物載藥層穩(wěn)定性良好且藥物釋放可精確控制，成為冠心病介入治療的發(fā)展方向和重點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的一個目的在于提供一種真正實現(xiàn)藥物可控釋放的藥物洗脫醫(yī)療器械。
[0008]本發(fā)明的另一個目的在于提供本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械的制備方法。
[0009]針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案:
[0010]一方面，本發(fā)明提供一種藥物洗脫醫(yī)療器械，該藥物洗脫醫(yī)療器械由醫(yī)療器械本體、底部涂層和載藥層組成，其中:
[0011]所述底部涂層為采用電化學(xué)方法在醫(yī)療器械本體表面制備的生物相容性良好的底部涂層，該底部涂層和醫(yī)療器械本體之間通過共價鍵或金屬鍵連接；
[0012]所述底部涂層和所述載藥層之間通過高分子聚合物的溶脹作用形成較強的交錯對插作用，保證可降解的載藥層可以均勻的降解，從而達(dá)到藥物釋放可控。[0013]另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械的制備方法，該方法包括:
[0014]制備底部涂層，采用電化學(xué)方法在醫(yī)療器械本體表面制備生物相容性良好的底部涂層，該底部涂層和醫(yī)療器械本體之間通過共價鍵或金屬鍵結(jié)合；和
[0015]制備載藥層，所述底部涂層和所述載藥層之間通過高分子聚合物的溶脹作用形成較強的交錯對插作用，保證可降解的載藥層可以均勻的降解，從而達(dá)到藥物釋放可控。
[0016]本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過電化學(xué)方法在醫(yī)療器械本體表面制備一層生物相容性能良好的底部涂層，再在底部涂層表面制備一層載藥層，能夠使得載藥層穩(wěn)定性良好且藥物釋放可精確控制。在一個實施方案中，本發(fā)明的載藥層包含可降解聚合物和藥物，藥物隨著可降解聚合物的降解而釋放，達(dá)到可控緩釋釋放的目的。載藥層與底部涂層之間通過高分子鏈間的交錯對插效應(yīng)連接，底部涂層和醫(yī)療器械本體表面通過金屬鍵或共價鍵進(jìn)行連接，保證了醫(yī)療器械本體、底部涂層和載藥層的穩(wěn)定性和完整性，從而使藥物均勻地從醫(yī)療器械表面可控釋放。
[0017]在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供藥物洗脫醫(yī)療器械的制備方法，所述方法包括以下步驟:
[0018]1.制備底部涂層:
[0019]所述底部涂層溶液由一種或多種高分子單體和相應(yīng)的有機溶劑組成，高分子單體含量一般為0.5%-80% (v/v)，有機溶劑含量一般為20%-99.5% (v/v);底部涂層溶液中可以加入部分電解質(zhì)以增強底部涂層溶液的導(dǎo)電率，電解質(zhì)的濃度可以在1.0X 10_4M-5.0X IO-1M的范圍；所述的電解質(zhì)例如可以為氯化鈉、氯化鉀、硝酸鈉、硝酸鉀等。
[0020]將高分子單體溶解在有機溶劑中，可選地加入電解質(zhì)載體，配制成底部涂層溶液；
[0021]將醫(yī)療器械浸沒在底部涂層溶液中，在溶液中通入0.l-5bar的惰性氣體，優(yōu)選l-4bar，更優(yōu)選1.5-3bar的惰性氣體，在醫(yī)療器械表面形成惰性氣體保護(hù)，在醫(yī)療器械和電極之間通入3-30V的電壓，優(yōu)選10-25V的電壓，更優(yōu)選15-25V的電壓，通過電子極化反應(yīng)將底部涂層溶液中的高分子單體均勻連接到醫(yī)療器械表面，底部涂層與醫(yī)療器械本體表面通過金屬鍵或共價鍵進(jìn)行連接。經(jīng)過引發(fā)的單體將通過自由基聚合的方式連接到醫(yī)療器械本體表面，反應(yīng)時間為30-270分鐘，優(yōu)選為60-200分鐘，更優(yōu)選為90-150分鐘，最終形成底部涂層；
[0022]2.底部涂層的干燥:底部涂層制備完后，在室溫或者高溫條件下，在空氣、氮氣或其它氣氛或真空環(huán)境下進(jìn)行干燥；
[0023]3.制備載藥層:所述載藥層溶液包含一種或多種可降解聚合物、一種或多種目標(biāo)藥物和適宜的有機溶劑，其中可降解聚合物的含量為0.5% -30% (wt% )，藥物的含量為
0.1% -10% (wt% )，其余部分為有機溶劑；
[0024]將所述藥物和可降解聚合物與適合的溶劑混合，形成載藥層溶液；
[0025]將前述的涂有底部涂層的醫(yī)療器械放置到器械臺上，使該涂有底部涂層的醫(yī)療器械沿其長度方向軸向勻速旋轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)速一般為500~3500轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選為1500~3500轉(zhuǎn)/分鐘，更優(yōu)選為2500~3500轉(zhuǎn)/分鐘。在噴涂設(shè)備中通入0.5~lObar，優(yōu)選0.5-5bar,更優(yōu)選0.5-2bar的惰性氣體將載藥層溶液霧化，控制噴霧流速在10-100微升/秒，優(yōu)選20-80微升/秒，更優(yōu)選40-60微升/秒，噴霧體積在100-800微升。噴嘴到醫(yī)療器械的距離控制在5-70mm，優(yōu)選為10_40mm。噴涂圈數(shù)控制在5_50圈，優(yōu)選在10-50圈。將所述載藥層溶液通過上述方法涂覆至所述底部涂層之上，載藥層溶液中的溶劑對載藥層中的可降解聚合物和底部涂層中的聚合物均形成高分子溶脹作用，使得底部涂層和載藥層的高分子聚合物間形成良好的交錯對插作用，從而有效地增加底部涂層和載藥層之間的連接強度；
[0026]在噴涂過程中，選用“少量多次”的原則，即每次噴涂少量的聚合物和藥物在底部涂層上，等待其溶劑揮發(fā)完畢，載藥層干燥后，再噴涂第二層載藥層。其優(yōu)點是能更加精密地控制載藥層的厚度和所載藥物的含量，同時使得載藥層更加的均勻和牢固；和
[0027]4.載藥層干燥:載藥層制備完后，在室溫或者高溫條件下，在空氣、氮氣或其它氣氛或真空環(huán)境下進(jìn)行干燥，以使得載藥層中的溶劑成分能夠迅速揮發(fā)，從而使涂層更加穩(wěn)定。 [0028]優(yōu)選地，在本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械制備方法中，所述高分子單體選自丙烯腈、甲基丙烯腈、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸羥基丙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯和丙烯酰胺中的一種或多種，所述有機溶劑可以選自丙酮、氯仿、DMF( 二甲基甲酰胺)、四氫呋喃、甲醇和乙醇中的一種或多種，所述電解質(zhì)選自氯化鈉、氯化鉀、硝酸鈉、硝酸鉀等。
[0029]本發(fā)明中使用的噴涂設(shè)備，沒有特殊的要求，可以商購獲得。
[0030]在優(yōu)選的實施方案中，在本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械制備方法中，所述高分子單體的濃度為10-50% (v/v)，所述有機溶劑的濃度為50-90% (v/v)，所述電解質(zhì)的濃度在
1.0X 10_3M-1.0X ΚΜ。在本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械制備方法中，所述高分子單體的濃度更優(yōu)選地為20-40% (v/v)，進(jìn)一步優(yōu)選地為20-30% (v/v)。在本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械制備方法中，所述有機溶劑的濃度更優(yōu)選地為60-80% (v/v)，進(jìn)一步優(yōu)選地為70-80% (v/v) 0在本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械制備方法中，所述電解質(zhì)的濃度優(yōu)選地為1.0X 10-2Μ-8.0X 10-2Μ，進(jìn)一步優(yōu)選地為 3.0X 10-2Μ_6.0X 10-2Μ。
[0031]在本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械制備方法中，所述載藥層中包含的可降解聚合物可選自聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸、聚己酸內(nèi)酯、聚甘油葵二酸酯、聚碳酸酯、生物聚酯、及它們的衍生物，所述載藥層中的有機溶劑可以選自丙酮、氯仿、DMF、四氫呋喃、甲醇和乙醇，所述藥物可選自選自抗腫瘤藥物、抗生素藥物、抗炎癥藥物、基因治療藥物、抗血小板藥物、抗增
殖藥物等。
[0032]通過以上方法制備的本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械，大大增加了醫(yī)療器械本體、底部涂層和載藥層的連接強度、完整性、穩(wěn)定性和牢固性，實現(xiàn)了精密地控制載藥層的厚度和所載藥物的含量，同時保證了藥物均勻地從醫(yī)療器械表面可控釋放。
[0033]在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種藥物可控釋放的藥物洗脫醫(yī)療器械，其由以下部分組成:
[0034](I)醫(yī)療器械本體； [0035](2)底部涂層:采用電化學(xué)方法在醫(yī)療器械本體表面制備一層生物相容性良好的底部涂層，底部涂層和醫(yī)療器械本體之間通過共價鍵或金屬鍵進(jìn)行連接；和
[0036](3)載藥層:底部涂層和載藥層之間通過高分子聚合物的溶脹作用形成較強的交錯對插作用，保證可降解的載藥層均勻的降解，從而達(dá)到藥物釋放可控；且[0037]該藥物可控釋放的藥物洗脫醫(yī)療器械通過以下方法制備:
[0038](I)制備底部涂層:底部涂層溶液由一種或多種高分子單體和相應(yīng)的有機溶劑組成，高分子單體含量為0.5%-80% (v/v)，有機溶劑含量為20%-99.5% (v/v);底部涂層溶液中可以加入電解質(zhì)以增強底部涂層溶液的導(dǎo)電率，電解質(zhì)的濃度在
1.0Χ10-4Μ-5.0XKT1M 的范圍內(nèi) ；
[0039]將高分子單體溶解在有機溶劑中，可選地加入電解質(zhì)載體，配制成所述底部涂層溶液；
[0040]將醫(yī)療器械浸沒在底部涂層溶液中，在溶液中通入0.l-5bar的惰性氣體，在醫(yī)療器械表面形成惰性氣體保護(hù)，在醫(yī)療器械和電極之間通入3-30V的電壓，通過電子極化反應(yīng)將底部涂層溶液中的高分子單體均勻連接到醫(yī)療器械表面，底部涂層與醫(yī)療器械表面通過金屬鍵或共價鍵進(jìn)行連接，經(jīng)過引發(fā)的單體將通過自由基聚合的方式連接到醫(yī)療器械表面，反應(yīng)時間為30-270分鐘，最終形成底部涂層；
[0041](2)底部涂層干燥:底部涂層制備完后，在室溫或者高溫條件下，在空氣、氮氣或其它氣氛或真空環(huán)境下進(jìn)行干燥；
[0042](3)制備載藥層:
[0043]載藥層溶液包含一種或多種可降解聚合物、一種或多種目標(biāo)藥物和相應(yīng)的有機溶劑，其中可降解聚合物的含量為0.5%-30% (wt% )，藥物的含量為0.1%-10% (wt% ),其余部分為有機溶劑；
[0044]將所述藥物和可降解聚合物與適合的有機溶劑混合，形成所述載藥層溶液；
[0045]通過以下步驟將所述載藥層溶液涂覆至所述底部涂層之上:
[0046]將步驟(2)制備的涂有底部涂層的醫(yī)療器械放置到器械臺上，使所述涂有底部涂層的醫(yī)療器械沿其長度方向軸向勻速旋轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)速為500~3500轉(zhuǎn)/分鐘；在噴涂設(shè)備中通入0.5~IObar的惰性氣體將載藥層溶液霧化，控制噴霧流速在10-100微升/秒，噴霧體積在100-800微升，噴嘴到醫(yī)療器械的距離控制在5-70mm，噴涂圈數(shù)控制在5_50圈；載藥層溶液中的溶劑對載藥層中的可降解聚合物和底部涂層中由高分子單體聚合而成的聚合物均形成高分子溶脹作用，使得底部涂層和載藥層的高分子聚合物間形成良好的交錯對插作用，從而有效地增加底部涂層和載藥層之間的連接強度；和
[0047](4)載藥層干燥:載藥層制備完后，在室溫或者高溫條件下，在空氣、氮氣或其它氣氛或真空環(huán)境下進(jìn)行干燥。
[0048]在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物可控釋放的藥物洗脫醫(yī)療器械包括醫(yī)療器械本體、底部涂層和載藥層，其中底部涂層是通過電化學(xué)方法制備的含有一種或多種聚合物且生物相容性良好的涂層；載藥層中含有一種或多種藥物用于治療作用并含有一種或多種可降解聚合物，通過可降解聚合物的降解來控制其中包含的藥物的釋放速率。優(yōu)選地，在本發(fā)明所述的藥物洗脫醫(yī)療器械中，所述載藥層中的藥物選自抗腫瘤藥物、抗生素藥物、抗炎癥藥物、基因治療藥物、抗血小板藥物、抗增殖藥物等。
[0049]優(yōu)選地，在本發(fā)明所述的藥物洗脫醫(yī)療器械中，所述底部涂層聚合物選自聚丙烯腈、聚甲基丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、聚甲基丙烯酸羥基丙酯、聚甲基丙烯酸縮水甘油酯、聚丙烯酰胺、及它們的衍生物。[0050]優(yōu)選地，在本發(fā)明所述的藥物洗脫醫(yī)療器械中，所述載藥層中可降解聚合物可選自聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸、聚己酸內(nèi)酯、聚甘油葵二酸酯、聚碳酸酯、生物聚酯、及它們的衍生物。
[0051]優(yōu)選地，在本發(fā)明所述的藥物洗脫醫(yī)療器械中，所述底部涂層或載藥層中的有機溶劑可以選自丙酮、氯仿、DMF、四氫呋喃、甲醇和乙醇。
[0052]在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明所述的底部涂層厚度為IOnm-1Oym微米,所述的載藥層厚度為500nm-20 μ m。
[0053]另一方面，本發(fā)明還提供一種藥物可控釋放的藥物洗脫醫(yī)療器械，其由以下部分組成:
[0054](I)醫(yī)療器械本體；
[0055](2)底部涂層:采用電化學(xué)方法將底部涂層溶液施用在醫(yī)療器械本體表面從而制備一層生物相容性良好的底部涂層，底部涂層和醫(yī)療器械本體之間通過共價鍵或金屬鍵進(jìn)行連接，其中所述底部涂層溶液由一種或多種高分子單體和有機溶劑組成，高分子單體含量為0.5^-80% (v/v)，有機溶劑含量為20^-99.5% (v/v)，底部涂層溶液中可以加入電解質(zhì)以增強底部涂層溶液的導(dǎo)電率，電解質(zhì)的濃度在1.0X 10_4M-5.0X KT1M的范圍內(nèi)；和
[0056](3)載藥層:通過將載藥層溶液施用在底部涂層上，使載藥層和底部涂層之間通過高分子聚合物的溶脹作用形成較強的交錯對插作用，保證可降解的載藥層均勻的降解，從而達(dá)到藥物釋放可控，其中所述載藥層溶液包含一種或多種可降解聚合物、一種或多種目標(biāo)藥物和相應(yīng)的有機溶劑，其中可降解聚合物的含量為0.5% -30% (wt% )，藥物的含量為0.1% -10% (wt% )，其余部分為有機溶劑。
[0057]優(yōu)選地，在上述本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械中，所述底部涂層中的由高分子單體聚合而成的聚合物選自聚丙烯腈、聚甲基丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、聚甲基丙烯酸羥基丙酯、聚甲基丙烯酸縮水甘油酯和聚丙烯酰胺中的一種或多種；所述載藥層中的可降解聚合物選自聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸、聚己酸內(nèi)酯、聚甘油葵二酸酯、聚碳酸酯和生物聚酯中的一種或多種；所述藥物選自抗腫瘤藥物、抗生素藥物、抗炎癥藥物、基因治療藥物、抗血小板藥物和抗增殖藥物中的一種或多種；所述底部涂層或載藥層中的有機溶劑選自丙酮、氯仿、DMF、四氫呋喃、甲醇和乙醇的一種或多種。優(yōu)選地，在本發(fā)明的藥物洗脫醫(yī)療器械中，所述底部涂層厚度為10納米到10微米，所述載藥層厚度為500納米-20微米。
[0058]本發(fā)明所述的醫(yī)療器械可以是球囊、支架、導(dǎo)管導(dǎo)絲等，但不限于這些。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0059]以下結(jié)合附圖和實施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，在附圖中:
[0060]圖1是再狹窄發(fā)生期間隨時間推移出現(xiàn)的不同反應(yīng)階段的示意圖。
[0061]圖2是本發(fā)明的冠脈藥物洗脫支架產(chǎn)品SAMP和美國強生公司生產(chǎn)的冠脈藥物洗脫支架產(chǎn)品Cypher、美國美敦力公司生產(chǎn)的冠脈藥物洗脫支架產(chǎn)品Endeavor三種支架的藥物釋放量隨時間的變化圖 。
【具體實施方式】[0062]通過實施例的方式對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但是本發(fā)明并不僅僅局限于以下實施例。
[0063]制備方法
[0064]通過電化學(xué)的方法在醫(yī)療器械本體表面上制備一層生物相容性良好的底部涂層，底部涂層由一種或多種高分子聚合物組成，通過電子極化的方式均勻覆蓋在醫(yī)療器械本體表面，底部涂層與醫(yī)療器械本體表面通過金屬鍵或共價鍵進(jìn)行連接。
[0065]底部涂層制備完畢后，需要在室溫或者高溫條件下，在空氣、氮氣或其它氣氛條件下進(jìn)行干燥，也可在真空環(huán)境下進(jìn)行干燥，其目的是使底部涂層中的溶劑成分能夠迅速揮發(fā)，使涂層能夠更加的穩(wěn)定。
[0066]藥物和可降解聚合物可以與適合的溶劑混合，形成載藥層溶液。所述的載藥層包含一種或多種可降解聚合物和一種或多種藥物。所選擇溶劑應(yīng)與藥物和可降解聚合物均有良好的相溶性。
[0067]載藥層溶液可以通過噴霧、浸潰、涂抹或刷涂的方法涂覆至底部涂層之上，載藥層溶液中的溶劑對載藥層中的可降解聚合物和底部涂層中的聚合物均形成高分子溶脹作用，使得底部涂層和載藥層的高分子聚合物間形成良好的交錯對插作用，可有效地增加底部涂層和載藥層之間的連接強度。
[0068]載藥層制備完畢后，需要在室溫或者高溫條件下，在空氣、氮氣或其它氣氛條件下進(jìn)行干燥，也可在真空環(huán)境下進(jìn)行干燥，其目的是使載藥層中的溶劑成分能夠迅速揮發(fā)，使涂層能夠更加的穩(wěn)定。
[0069]醫(yī)療器械本 體和底部涂層間通過共價鍵或金屬鍵進(jìn)行連接，載藥層和底部涂層之間通過高分子間交錯對插作用連接，這使得整個醫(yī)療器械的涂層和醫(yī)療器械本體之間結(jié)合的非常穩(wěn)固。在醫(yī)療器械發(fā)生形變的過程中可以保持涂層的均勻性和完整性。其載藥層的均勻和完整可保證可控、穩(wěn)定的藥物釋放。
[0070]下述以冠脈藥物洗脫支架為例進(jìn)行實施例闡述:
[0071]1.底部涂層溶液的配制
[0072]2.底部涂層的制備
[0073]3.底部涂層支架的干燥
[0074]4.載藥層溶液的制備
[0075]5.載藥層的制備
[0076]6.載藥支架的干燥
[0077]7.體外藥物釋放動力學(xué)的實例
[0078]8.體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)的實例
[0079]9.載藥層的降解周期
[0080]實施例1:底部涂層溶液配制
[0081]將甲基丙烯酸正丁酯單體溶解于丙酮溶劑中，加入NaCl作為電解質(zhì)載體，增加溶液的電導(dǎo)率。均勻攪拌120分鐘。
[0082]表1:底部涂層溶液配制
[0083]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物洗脫醫(yī)療器械的制備方法，所述方法包括以下步驟: (1)制備底部涂層:底部涂層溶液由一種或多種高分子單體和相應(yīng)的有機溶劑組成，高分子單體含量為0.5^-80% (v/v)，有機溶劑含量為20%-99.5% (v/v);底部涂層溶液中可以加入電解質(zhì)以增強底部涂層溶液的導(dǎo)電率，電解質(zhì)的濃度在1.0X10_4M-5.0XKT1M的范圍內(nèi)； 將高分子單體溶解在有機溶劑中，可選地加入電解質(zhì)載體，配制成所述底部涂層溶液； 將醫(yī)療器械浸沒在底部涂層溶液中，在溶液中通入0.l-5bar的惰性氣體，在醫(yī)療器械表面形成惰性氣體保護(hù)，在醫(yī)療器械和電極之間通入3-30V的電壓，通過電子極化反應(yīng)將底部涂層溶液中的高分子單體均勻連接到醫(yī)療器械表面，底部涂層與醫(yī)療器械表面通過金屬鍵或共價鍵進(jìn)行連接，經(jīng)過引發(fā)的單體將通過自由基聚合的方式連接到醫(yī)療器械表面，反應(yīng)時間為30-270分鐘，最終形成底部涂層； (2)底部涂層干燥:底部涂層制備完后，在室溫或者高溫條件下，在空氣、氮氣或其它氣氛或真空環(huán)境下進(jìn)行干燥； (3)制備載藥層: 載藥層溶液包含一種或多種可降解聚合物、一種或多種目標(biāo)藥物和相應(yīng)的有機溶劑，其中可降解聚合物的含量為0. 5^-30% (wt %)，藥物的含量為0.1 %-10% (wt%)，其余部分為有機溶劑； 將所述藥物和可降解聚合物與適合的有機溶劑混合，形成所述載藥層溶液； 通過以下步驟將所述載藥層溶液涂覆至所述底部涂層之上: 將步驟(2)制備的涂有底部涂層的醫(yī)療器械放置到器械臺上，使所述涂有底部涂層的醫(yī)療器械沿其長度方向軸向勻速旋轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)速為500~3500轉(zhuǎn)/分鐘；在噴涂設(shè)備中通入0.5~IObar的惰性氣體將載藥層溶液霧化，控制噴霧流速在10-100微升/秒，噴霧體積在100-800微升，噴嘴到醫(yī)療器械的距離控制在5-70mm，噴涂圈數(shù)控制在5-50圈；載藥層溶液中的溶劑對載藥層中的可降解聚合物和底部涂層中的聚合物均形成高分子溶脹作用，使得底部涂層和載藥層的高分子聚合物間形成良好的交錯對插作用，從而有效地增加底部涂層和載藥層之間的連接強度；和 (4)載藥層干燥:載藥層制備完后，在室溫或者高溫條件下，在空氣、氮氣或其它氣氛或真空環(huán)境下進(jìn)行干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物洗脫醫(yī)療器械的制備方法，其中所述載藥層溶液通過噴霧的方式施用，每次噴霧少量的載藥層溶液在底部涂層表面上，等待溶劑揮發(fā)完畢，載藥層干燥后，再噴霧第二層載藥層，從而更加精密地控制載藥層的厚度和所載藥物的含量，同時使得載藥層更加的均勻和牢固。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物洗脫醫(yī)療器械的制備方法，其中所述底部涂層溶液中的高分子單體選自丙烯腈、甲基丙烯腈、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸羥基丙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯和丙烯酰胺中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物洗脫醫(yī)療器械的制備方法，其中所述載藥層中可降解聚合物選自聚乳酸，聚乳酸羥基乙酸，聚己酸內(nèi)酯、聚甘油葵二酸酯、聚碳酸酯和生物聚酯中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物洗脫醫(yī)療器械的制備方法，其中所述載藥層中的藥物選自抗腫瘤藥物、抗生素藥物、抗炎癥藥物、基因治療藥物、抗血小板藥物和抗增殖藥物中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物洗脫醫(yī)療器械的制備方法，其中所述底部涂層或載藥層中的有機溶劑選自丙酮、氯仿、DMF、四氫呋喃、甲醇和乙醇中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物洗脫醫(yī)療器械的制備方法，其中所述底部涂層厚度為10納米到10微米。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物洗脫醫(yī)療器械的制備方法，其中所述載藥層厚度為500納米-20微米。
9.一種藥物可控釋放的藥物洗脫醫(yī)療器械，其由權(quán)利要求1至8之任一項所述的方法制備，由以下部分組成: (1)醫(yī)療器械本體； (2)底部涂層:采用電化學(xué)方法在醫(yī)療器械本體表面制備一層生物相容性良好的底部涂層，底部涂層和醫(yī)療器械本體之間通過共價鍵或金屬鍵進(jìn)行連接；和 (3)載藥層:底部涂層和載藥層之間通過高分子聚合物的溶脹作用形成較強的交錯對插作用，保證可降解的載藥層均勻的降解，從而達(dá)到藥物釋放可控。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物洗脫醫(yī)療器械，其中所述底部涂層厚度為10納米到10微米，所述載藥層厚度為500納米-20微米。
11.一種藥物可控釋放的藥物洗脫醫(yī)療器械，由以下部分組成: (1)醫(yī)療器械本體； (2)底部涂層:采用電化學(xué)方法將底部涂層溶液施用在醫(yī)療器械本體表面從而制備一層生物相容性良好的底部涂層，底部涂層和醫(yī)療器械本體之間通過共價鍵或金屬鍵進(jìn)行連接，其中所述底部涂層溶液由一種或多種高分子單體和相應(yīng)的有機溶劑組成，高分子單體含量為0.5^-80% (v/v)，有機溶劑含量為20%-99.5% (v/v)，底部涂層溶液中可以加入電解質(zhì)以增強底部涂層溶液的導(dǎo)電率，電解質(zhì)的濃度在1.0X Kr4MUXKT1M的范圍內(nèi)；和 (3)載藥層:通過將載藥層溶液施用在底部涂層上，使載藥層和底部涂層之間通過高分子聚合物的溶脹作用形成較強的交錯對插作用，保證可降解的載藥層均勻的降解，從而達(dá)到藥物釋放可控，其中所述載藥層溶液包含一種或多種可降解聚合物、一種或多種目標(biāo)藥物和相應(yīng)的有機溶劑，其中可降解聚合物的含量為0.5% -30% (wt% )，藥物的含量為0.1% -10% (wt% )，其余部分為有機溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物洗脫醫(yī)療器械，其中所述底部涂層中由高分子單體聚合而成的聚合物選自聚丙烯腈、聚甲基丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、聚甲基丙烯酸羥基丙酯、聚甲基丙烯酸縮水甘油酯和聚丙烯酰胺中的一種或多種；所述載藥層中的可降解聚合物選自聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸、聚己酸內(nèi)酯、聚甘油葵二酸酯、聚碳酸酯和生物聚酯中的一種或多種；所述藥物選自抗腫瘤藥物、抗生素藥物、抗炎癥藥物、基因治療藥物、抗血小板藥物和抗增殖藥物中的一種或多種；所述底部涂層或載藥層中的有機溶劑選自丙酮、氯仿、DMF、四氫呋喃、甲醇和乙醇的一種或多種。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的藥物洗脫醫(yī)療器械，其中所述底部涂層厚度為10納米到10微米，所述載藥層厚度為5 00納米-20微米。
【文檔編號】A61L31/10GK103536971SQ201210239898
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年7月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月12日
【發(fā)明者】孫箭華, 李天竹, 馬劍翔 申請人:賽諾醫(yī)療科學(xué)技術(shù)有限公司