專利名稱：一種阿立哌唑藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿立哌唑藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿立哌唑化學(xué)名7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1_哌嗪基]丁氧基]_3，4_ 二氫_2 (I氫)-喹啉酮，屬于喹啉酮衍生物，于2002年11月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療精神分裂 癥。阿立哌唑是水難溶性藥物，只有使其達(dá)到一定的細(xì)度，才能保證制得的制劑迅速溶出，以保證吸收率和生物利用度。如采用萬(wàn)能粉碎機(jī)對(duì)阿立哌唑進(jìn)行機(jī)械粉碎處理，粒徑一般只能達(dá)到100微米左右，制得的制劑的溶出特性尚不理想。另外，采用機(jī)械粉碎處理還存在粉塵多、污染環(huán)境和損耗大等缺陷。并且，阿立哌唑的藥物活性比較高，容易發(fā)生操作人員吸入阿立哌唑粉末引起不良反應(yīng)的問(wèn)題。目前，有文獻(xiàn)報(bào)道了非機(jī)械處理減小阿立哌唑粒徑的方法。如中國(guó)專利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)CN1871007)公開(kāi)了一種利用撞擊噴射結(jié)晶法制備平均粒度小于100微米的無(wú)菌散粒阿立哌唑的方法，該方法制得的無(wú)菌散粒阿立哌唑用于制備無(wú)菌冷凍干燥的阿立哌唑制齊U，也可用于制備注射用阿立哌唑水混懸液制劑。中國(guó)專利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)CN101172966A)公開(kāi)了一種制備阿立哌唑I型晶微晶的方法，阿立哌唑粗品與約10倍量的乙醇加熱至回流溶解，在攪拌條件下加入低溫水和迅速降溫，析出的結(jié)晶再抽濾洗滌后干燥，之后可將所得阿立哌唑微晶與輔料混合制得制劑。但上述操作較繁瑣，損耗較大，成本較高，在于輔料進(jìn)行混合制備制劑時(shí)，仍然存在粉塵多和對(duì)勞動(dòng)保護(hù)要求高等問(wèn)題。此外，對(duì)于制劑，還需考慮多項(xiàng)性能指標(biāo)是否優(yōu)異，例如制劑的穩(wěn)定性、溶出性、有關(guān)物質(zhì)含量等等。因此，針對(duì)阿立哌唑藥物制劑，亟待尋求一種既可現(xiàn)有制備方法的上述缺陷，又能保證各種性能優(yōu)良的阿立哌唑制劑的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的阿立哌唑藥物制劑制備方法粉塵多，存在安全隱患，操作較繁瑣，成本較高，污染和損耗較大的缺陷，而提供一種無(wú)安全隱患，操作簡(jiǎn)便，污染損耗小，成本低，工藝可控性好，且能獲得具有優(yōu)異的溶出特性、穩(wěn)定性、更低的有關(guān)物質(zhì)含量的阿立哌唑藥物制劑的方法，及由該方法制得的產(chǎn)品。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明人獨(dú)特地采用“酸-堿溶析分散技術(shù)”(Acid-BaseSolventing-out Dispersion, A-B SoD),用酸性溶液溶解阿立哌唑,之后將所得含藥酸性溶液，與堿化劑和包含抗氧劑在內(nèi)的輔料進(jìn)行濕法制粒，使阿立哌唑在制粒過(guò)程中回復(fù)固體狀態(tài)，將難溶性藥物的微晶、載體分散過(guò)程與濕法制?；蚧鞈乙褐苽淙诤显谝黄?。該方法不僅能避免現(xiàn)有方法的前述諸多缺陷，并且值得一提的是，由該方法制得的阿立哌唑制劑具有優(yōu)異的溶出性、穩(wěn)定性、尤其是比現(xiàn)有制劑更低的有關(guān)物質(zhì)含量。本發(fā)明人還意外發(fā)現(xiàn)，該方法具有優(yōu)異的可控性，可利用所得產(chǎn)品中阿立哌唑粒徑與該方法條件的規(guī)律性變化，人為控制制備所需粒徑的阿立哌唑制劑，從而更利于保證和控制阿立哌唑制劑的溶出性。具體的，本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)效果本發(fā)明的涉及一種阿立哌唑藥物制劑的制備方法，其包括如下步驟將阿立哌唑溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性溶液；之后，將所得含藥酸性溶液與堿化劑和輔料進(jìn)行濕法制粒或制備混懸液，得到阿立哌唑制劑；所述的輔料包括抗氧劑。本發(fā)明中，所述的阿立哌唑?yàn)樗y溶性弱堿性活性藥物，其用量根據(jù)阿立哌唑在制劑中的常規(guī)含量選擇。若通過(guò)濕法制粒工藝制得的固體制劑，阿立哌唑的質(zhì)量一般為濕法制粒干物料質(zhì)量的1% 20%，較佳地為2% 15%。若為混懸液，阿立哌唑的質(zhì)量一般為混懸液質(zhì)量的O. 01% 1%，較佳地為O. 05% O. 2%。根據(jù)需要，除阿立哌唑外，還可 加入其他藥物活性成分，制備為阿立哌唑復(fù)方制劑。所述的其它活性成分為對(duì)阿立哌唑的藥效沒(méi)有不良影響可聯(lián)合使用的其他活性成分。本發(fā)明中，所述的酸化劑是指能使阿立哌唑完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的酸性試劑。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，所述的酸化劑應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，且與阿立哌唑相配伍的試劑。本發(fā)明中，所述的配伍是指可共存，無(wú)不良影響。所述的酸化劑可為單一的酸化劑，也可為兩種以上成分組成的復(fù)合酸化劑，可選自各種酸，如無(wú)機(jī)強(qiáng)酸、無(wú)機(jī)中強(qiáng)酸和有機(jī)弱酸中的一種或多種，較佳地選自鹽酸、枸櫞酸、蘋(píng)果酸、乳酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、富馬酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、醋酸和磷酸中的一種或多種，更佳地為鹽酸、枸櫞酸、乳酸和蘋(píng)果酸中的一種或多種，最佳地為鹽酸，或鹽酸與枸櫞酸。所述的酸化劑的用量至少為能使阿立哌唑完全溶解的最小量，較佳地為此最小量的I I. 2倍，更佳地為I I. 05倍。所述的最小量是指，在同一溶劑和含藥酸性溶液配制條件下，某種酸化劑可將阿立哌唑完全溶解的最小量。通過(guò)簡(jiǎn)單的常規(guī)方法即可確定該最小量在同一溶劑和含藥酸性溶液配制條件下，采用逐漸增大該酸化劑的用量溶解阿立哌唑，剛好完全溶解時(shí)，即為最小量。經(jīng)實(shí)驗(yàn)摸索，當(dāng)酸化劑為鹽酸時(shí)，鹽酸與阿立哌唑的摩爾比值一般為0.9 I. 2，較佳地為O. 95 I. I，更佳地為O. 98 I. 05。當(dāng)酸化劑為鹽酸和枸櫞酸時(shí)，鹽酸和枸櫞酸，與阿立哌唑的摩爾比值一般為O. 9 I. 2，較佳地為O. 95 I. 1，更佳地為O. 98 I. 05。本發(fā)明中，所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑可為有機(jī)溶劑、或水和有機(jī)溶劑的混合液，優(yōu)選水和有機(jī)溶劑的混合液。所述的有機(jī)溶劑根據(jù)其對(duì)阿立哌唑的溶解性優(yōu)于水的原則在藥劑領(lǐng)域可接受的溶劑中進(jìn)行選擇，較佳地為能與水混溶的有機(jī)溶劑，如藥劑領(lǐng)域常用的水溶性醇類溶劑，如乙醇、丙二醇、丙三醇、異丙醇和叔丁醇等，優(yōu)選乙醇、丙二醇和丙三醇中的一種或多種，特別優(yōu)選乙醇。水與有機(jī)溶劑的混合液中，有機(jī)溶劑的用量可任意選擇。使用乙醇水溶液時(shí)，乙醇的濃度較佳地為質(zhì)量百分比40%以上，更佳為質(zhì)量百分比60%以上。本發(fā)明中對(duì)于所述含酸化劑的酸性溶液中的溶劑的用量無(wú)特殊要求，以其至少能使阿立哌唑完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中，并且能夠進(jìn)行后續(xù)的濕法制?；蛑苽浠鞈乙簽闇?zhǔn)，一般為阿立哌唑質(zhì)量的2倍以上，較佳地為3 4倍。在加入堿化劑之前還可添加一些其他輔料，如表面活性劑、增溶劑、水溶性載體和崩解劑等中的一種或多種，然后將所得的含藥酸性溶液或含藥酸性溶液與上述輔料的混合物進(jìn)行后續(xù)步驟，即與堿化劑和輔料進(jìn)行濕法制?；蛑苽浠鞈乙?。這些輔料可在制備含藥酸性溶液時(shí)添加也可在制得含藥酸性溶液后添加，添加順序與這些輔料和所述含藥酸性溶液的互溶性有關(guān)，凡是能夠與含藥酸性溶液互溶的輔料，即能夠使含藥酸性溶液保持溶液狀態(tài)而不形成懸濁液或粘稠液的輔料既可在制備含藥酸性溶液時(shí)添加也可在制得含藥酸性溶液后添加，對(duì)于不能與含藥酸性溶液互溶的輔料，即添加后會(huì)使含藥酸性溶液從溶液狀態(tài)變成懸濁液或粘稠液的輔料通常需在制得含藥酸性溶液后添加。一般而言，所述表面活性劑和/或增溶劑既可在含藥酸性溶液制備時(shí)，也可在制備后添加；所述水溶性載體和/或崩解劑需在制得含藥酸性溶液后添加，除了能溶于含藥酸性溶液的水溶性載體(如聚乙二醇和羥丙基β環(huán)糊精)以外。若在制備含藥酸性溶液時(shí)添加所述水溶性載體，水溶性載體的量需控制在能保證阿立哌唑完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的量以下，此時(shí)加入所述量的水溶性載體后還可以再向該溶液中加入水溶性載體和/或崩解劑，當(dāng)加入量較大時(shí)，所得含藥酸性溶液與輔料的混合物可能為懸濁液或粘稠液形式。本發(fā)明中優(yōu)選加入的表面活性劑和/或增溶劑選自聚維酮、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種，更佳地為聚維酮、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆和吐溫80中的一種或多種。本發(fā)明中優(yōu)選加入的水溶性載體是乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇 (優(yōu)選聚乙二醇400-8000)、羥丙基β環(huán)糊精、β環(huán)糊精和麥芽糖醇中的一種或多種，更佳地為乳糖、甘露醇、聚乙二醇6000、羥丙基β環(huán)糊精和蔗糖中的一種或多種。本發(fā)明優(yōu)選加入的崩解劑為羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，更佳地為羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. 01 2倍，更佳地為O. 02 I倍。所述的水溶性載體的加入量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的I 10倍。按上述操作加入表面活性劑和/或增溶劑，可增加阿立哌唑在酸性溶液中的溶解度，減少溶劑用量，利于后續(xù)制粒步驟的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性劑、增溶劑和水溶性載體中的一種或多種，尤其是水溶性載體可使所得阿立哌唑藥物制劑的溶出特性更佳。較佳地，在制備含藥酸性溶液時(shí)，還可以通過(guò)加熱(如采用熱水浴的方式)，適當(dāng)升高溫度，以利于阿立哌唑的溶解，一般可升溫至30°C 85°C。當(dāng)使用乙醇水溶液時(shí)，較佳地升溫至30°C 70°C，更佳的為40 65°C。本發(fā)明中，所述的堿化劑是指能使堿化劑與含藥酸性溶液的混合液的酸性相對(duì)于含藥酸性溶液的酸性降低的試劑，例如無(wú)機(jī)強(qiáng)堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，弱酸強(qiáng)堿鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀和磷酸氫二鈉)。所述的堿化劑可為單一的堿化劑，也可為兩種以上成分組成的復(fù)合堿化劑，所述的堿化劑最優(yōu)選氫氧化鈉和/或碳酸鈉。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，所述的堿化劑都應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，且與阿立哌唑相配伍的試劑。所述的堿化劑的量為至少能使堿化劑與含藥酸性溶液的混合液的酸性相對(duì)于含藥酸性溶液的酸性降低的量。為了防止所述堿化劑加入體系后導(dǎo)致體系的PH值局部劇烈提高，所述的堿化劑尤其是無(wú)機(jī)強(qiáng)堿如氫氧化鈉較佳地以含堿化劑的溶液形式加入，所述的堿化劑如碳酸鈉以含堿化劑的溶液形式或?qū)⑵渚鶆蚍植加谄渌o料后加入。所述含堿化劑的溶液中堿化劑的濃度較佳地為5 20wt%。所述含堿化劑的溶液中的溶劑可為水或水和有機(jī)溶劑的混合液。所述的有機(jī)溶劑同含藥酸性溶液中的有機(jī)溶劑。當(dāng)后續(xù)步驟需進(jìn)行濕法制粒時(shí)，所述含藥酸性溶液中溶劑的用量以及所述含堿化齊U的溶液中溶劑的用量之和以至少為濕法制粒所需制粒液最小量為準(zhǔn)，一般為濕法制粒干物料質(zhì)量的5 100%，較佳地為10 75%。本發(fā)明一較佳實(shí)施方式中，采用下述任一種酸化劑和堿化劑的組合類型I :所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿，如鹽酸和氫氧化鈉。氫氧化鈉和鹽酸的摩爾比較佳地為O. 95 I. 05,更佳地為O. 99 I. 01。此時(shí)，為了更好的控制加入堿化劑后體系的酸堿度并提高制劑穩(wěn)定性，在配制含藥酸性溶液后，在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)，加入能在加入堿化劑后起PH緩沖作用的試劑，所述的試劑應(yīng)為藥學(xué)上可接受的。所述的試劑可以是有機(jī)弱酸如枸櫞酸、甘氨酸、酒石酸、蘋(píng)果酸和醋酸等中的一種或多種，也可以是各類酸式鹽如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和有機(jī)弱酸的共軛堿如枸櫞酸鈉等中的一種或多種。所述試劑的加入量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. I 4%，更佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. 5 2%。類型2 :所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為弱酸強(qiáng)堿鹽，如鹽酸和碳酸鈉，或鹽酸和磷酸氫二鈉，優(yōu)選鹽酸和碳酸鈉。碳酸鈉和鹽酸的摩爾比或磷酸氫二鈉和鹽酸的摩爾比較佳地為O. 75 I. 05，更佳地為O. 90 I. 01。類型3 :所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿，如乳酸和氫氧化鈉。氫氧化鈉和乳酸的摩爾比較佳地為O. 95 I. 05,更佳地為O. 99 I. 01。類型4 :所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸和有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿和弱酸強(qiáng)堿鹽中的一種或兩種。當(dāng)酸化劑為鹽酸和枸櫞酸時(shí)，所述的堿化劑優(yōu)選氫氧化鈉，或氫氧化鈉和碳酸鈉組合。當(dāng)酸化劑為鹽酸和枸櫞酸，堿化劑為氫氧化鈉時(shí)，氫氧化鈉和酸化劑的摩爾比較佳地為O. 95 I. 05，更佳地為O. 99 I. 01。當(dāng)酸化劑為鹽酸和枸櫞酸，堿化劑為氫氧化鈉和碳酸鈉時(shí)，堿化劑與酸化劑的摩爾比較佳地為O. 95 I. 05,更佳地為O. 99 I. 01。本發(fā)明中，所述的抗氧劑可按照本領(lǐng)域常識(shí)進(jìn)行選擇，可以是但不限于焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫脲、硫代硫酸鈉、L-半胱氨酸、維生素C鈉、水溶性有機(jī)弱酸、該水溶性有機(jī)弱酸的共軛堿、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸棕櫚 酸酯和沒(méi)食子酸丙酯等中的一種或多種。所述的水溶性有機(jī)弱酸較佳地為枸櫞酸、酒石酸和蘋(píng)果酸中的一種或多種。所述的水溶性有機(jī)弱酸的共軛堿較佳地為枸櫞酸鈉和/或酒石酸鈉。其中，所述的抗氧劑較佳地包括能夠在酸化劑或堿化劑過(guò)量的情況下起緩沖作用的抗氧劑，如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和亞硫酸鈉等中的一種或多種能夠在酸化劑或堿化劑過(guò)量的情況下起PH緩沖作用，枸櫞酸等水溶性有機(jī)弱酸能夠在堿化劑過(guò)量的情況下起PH緩沖作用。本發(fā)明中優(yōu)選的抗氧劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉與所述水溶性有機(jī)弱酸的組合，或與所述水溶性有機(jī)弱酸和該水溶性有機(jī)弱酸的共軛堿的組合。所述的組合優(yōu)選亞硫酸鈉與所述水溶性有機(jī)弱酸的組合，或亞硫酸氫鈉、所述水溶性有機(jī)弱酸和該水溶性有機(jī)弱酸的共軛堿的組合，特別優(yōu)選亞硫酸鈉與枸櫞酸的組合，或亞硫酸氫鈉、枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合。所述抗氧劑較佳地在制得所述含藥酸性溶液之后，在加入所述堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)加入。所述的抗氧劑的加入量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. I 100%。當(dāng)用濕法制粒制備固體制劑時(shí),所述抗氧劑的加入量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. I 10%，更佳地為阿立哌唑質(zhì)量的I 5%。當(dāng)制備混懸液時(shí)，所述抗氧劑的加入量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的10 100%。本發(fā)明中，所述的濕法制?？砂凑毡绢I(lǐng)域?qū)儆跐穹ㄖ屏７懂牭母鞣N制粒方法的常規(guī)步驟和條件進(jìn)行，如擠壓制粒(如搖擺機(jī)擠壓、螺旋擠壓和旋轉(zhuǎn)擠壓等)、攪拌制粒、流化噴霧制粒和離心噴霧制粒等。優(yōu)選攪拌制粒和擠壓制粒。較佳地按下述方式中的任一種進(jìn)行具體操作方式(I)將含藥酸性溶液與，堿化劑或含堿化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再將該制粒液與輔料進(jìn)行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制?；螂x心噴霧制粒等得固體制劑；方式(2)將含藥酸性溶液與輔料均勻地混合，之后再與堿化劑或含堿化劑的溶液均勻地混合，進(jìn)行擠壓 制?；驍嚢柚屏５霉腆w制劑；方式(3)將堿化劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性溶液均勻混合，進(jìn)行擠壓制粒或攪拌制粒得固體制劑；方式(4)將含藥酸性溶液與，1/3以下的輔料，以及堿化劑或含堿化劑的溶液均勻地混合之后再與剩余輔料混合進(jìn)行擠壓制?；驍嚢柚屏５霉腆w制劑。上述方式中，所述的固體制劑可為固體顆粒制劑，也可為片劑(包括阿立哌唑口腔崩解片)、干混懸劑或膠囊劑等其他形式的阿立哌唑固體制劑。本發(fā)明中，在用濕法制粒制備阿立哌唑固體顆粒制劑時(shí)，所述的輔料可選自本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的輔料，如填充劑。在用濕法制粒制備阿立哌唑片劑或膠囊劑時(shí)，所述的輔料可選自本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的輔料，如填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等。在用濕法制粒制備阿立哌唑干混懸劑時(shí)，所述的輔料可選自本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的輔料，如助懸劑和潤(rùn)滑劑。其中，所述的填充劑可為本領(lǐng)域中此類制劑常規(guī)使用的填充劑，較佳地為乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖、和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的崩解劑可為本領(lǐng)域中此類制劑常規(guī)使用的崩解劑，較佳地為羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤(rùn)滑劑可為本領(lǐng)域中此類制劑常規(guī)使用的潤(rùn)滑劑，較佳地為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種。所述的助懸劑可為本領(lǐng)域中此類制劑常規(guī)使用的助懸劑，較佳地選自黃原膠、阿拉伯膠、聚維酮、西黃耆膠、海藻酸鈉、丙三醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉和硅皂土等中的一種或多種。所述的輔料的含量可按照本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)進(jìn)行選擇，其中所述填充劑與前述水溶性載體的用量之和較佳地為阿立哌唑藥物制劑質(zhì)量的70 90%，即若在加入堿化劑之前不添加水溶性載體，則所述填充劑的用量為70 90%，若添加水溶性載體，則所述水溶性載體與所述填充劑之間只要滿足兩者之和為70 90%即可。所述崩解劑的總用量較佳地為阿立哌唑藥物制劑質(zhì)量的I 10%，此處所述崩解劑的總用量為濕法制粒的輔料中崩解劑的用量以及在加入堿化劑之前所添加的崩解劑的用量之和。所述潤(rùn)滑劑的用量較佳地為阿立哌唑藥物制劑質(zhì)量的O. 2 3%。所述助懸劑的用量較佳地為干混懸劑質(zhì)量的85 95%。在本發(fā)明一較佳的實(shí)施方式中，在用濕法制粒制備阿立哌唑固體顆粒制劑、片劑或膠囊劑時(shí)按下述步驟進(jìn)行(I)將阿立哌唑溶于含鹽酸的乙醇水溶液中，制得含藥酸性溶液；(2)加入水溶性載體、抗氧劑和堿化劑得混合物，水溶性載體和抗氧劑在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)進(jìn)行添加；(3)將所述混合物與所述輔料進(jìn)行濕法制粒得固體顆粒制劑，或進(jìn)行濕法制粒并壓片得片劑，或濕法制粒并裝膠囊得膠囊劑；其中，堿化劑為氫氧化鈉和/或碳酸鈉；當(dāng)所述堿化劑為氫氧化鈉時(shí)，所述堿化劑以氫氧化鈉水溶液的形式添加；鹽酸與阿立哌唑的摩爾比為O. 95 I. I，較佳地為I. O I. 05 ;堿化劑與鹽酸的摩爾比為O. 99 I. 02。步驟(I)中，所述的含藥酸性溶液中還包括表面活性劑和/或增溶劑，所述表面活性劑和/或增溶劑較佳地為聚維酮、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油中的一種或多種；所述表面活性劑和/或增溶劑的用量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. 02 I倍；所述含藥酸性溶液中乙醇的濃度較佳地為70wt%以上，更佳地為80wt以上；所述的含藥酸性溶液中還包括水溶性載體聚乙二醇6000和羥丙基β環(huán)糊精。步驟(2)中，所述的混合物中還包括崩解劑，所述崩解劑在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)進(jìn)行添加；所述的崩解劑較佳地為羧甲淀粉鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解劑的用量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. 6 O. 72倍；所述的水溶性載體較佳地為乳糖、甘露醇、聚乙二醇6000和羥丙基β環(huán)糊精中的一種或多種；所述水溶性載體的用量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的2 6倍；所述抗氧劑較佳地為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、維生素C鈉、L-半胱氨酸和硫代硫酸鈉中的一種或多種；所述抗氧劑的用量較佳地為阿立哌唑質(zhì) 量的I 10%，更佳地為I 5% ;所述氫氧化鈉水溶液的濃度為10 20wt% ;所述崩解齊U、抗氧劑以及水溶性載體的添加順序無(wú)特殊要求；當(dāng)堿化劑為氫氧化鈉時(shí)，在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)較佳地還添加枸櫞酸、甘氨酸和蘋(píng)果酸中的一種或多種，添加量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. 5 2%。步驟(3)中，所述的填充劑較佳地為乳糖、微晶纖維素、淀粉和甘露醇中的一種或多種，所述的填充劑與所述水溶性載體的總用量為阿立哌唑固體顆粒制劑、片劑或膠囊劑質(zhì)量的80 90% ;所述的崩解劑較佳地為羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，用量較佳地為阿立哌唑片劑或膠囊劑質(zhì)量的I 10% ;所述的潤(rùn)滑劑較佳地為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種，用量較佳地為阿立哌唑片劑或膠囊劑質(zhì)量的O. 5 3%。在本發(fā)明一較佳的實(shí)施方式中，在用濕法制粒制備阿立哌唑干混懸劑時(shí)按下述步驟進(jìn)行(1)將阿立哌唑溶于含鹽酸的乙醇水溶液中，制得含藥酸性溶液；(2)加入水溶性載體、抗氧劑和堿化劑得混合物，水溶性載體和抗氧劑在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)進(jìn)行添加；(3)將混合物與所述輔料進(jìn)行濕法制粒后得阿立哌唑干混懸劑；其中，堿化劑為氫氧化鈉和/或碳酸鈉；當(dāng)所述堿化劑為氫氧化鈉時(shí)，所述堿化劑以氫氧化鈉水溶液的形式添加；鹽酸與阿立哌唑的摩爾比為O. 95 I. I，較佳地為I. O I. 05 ;堿化劑與鹽酸的摩爾比為O. 99 I. 02。其中步驟⑴和⑵同前所述，步驟(3)中所述的助懸劑較佳地選自黃原膠、甘露醇和羥丙甲纖維素中的一種或多種；所述助懸劑的用量較佳地為干混懸劑質(zhì)量的90 96% ;所述潤(rùn)滑劑的用量較佳地為干混懸劑質(zhì)量的O. 2 O. 5%。本發(fā)明中，在制備混懸液時(shí)可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)選擇輔料，所述的輔料包括5 25%的助懸劑、O O. 5%的潤(rùn)濕劑、O O. 3%的防腐劑、O 3%的矯味劑和溶劑，百分比為相對(duì)于混懸液質(zhì)量的百分比。所述的助懸劑較佳地選自黃原膠、阿拉伯膠、聚維酮、西黃耆膠、海藻酸鈉、丙三醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉和硅皂土等中的一種或多種；所述潤(rùn)濕劑較佳地選自吐溫80、聚氧乙烯脂肪醇醚(芐澤)、聚氧乙烯脂肪酸(賣澤)、泊洛沙姆和十二烷基硫酸鈉等中的一種或多種。所述的溶劑通常為水或水與醇的混合溶液，所述的醇一般為丙二醇、苯甲醇和乙醇中的一種或多種。所述溶劑的用量為補(bǔ)足混懸液的重量百分比至100%。所述的混懸液中還可包括防腐劑和/或矯味劑，防腐劑較佳地選自苯甲酸、苯甲酸鈉、羥苯丙酯、羥苯丙酯鈉、羥苯甲酯、羥苯甲酯鈉和山梨酸等中的一種或多種，所述的矯味劑較佳地選自阿司帕坦、甜菊素和香精等中的一種或多種。本發(fā)明中，所述的制備混懸液的方法是將含藥酸性溶液與輔料和堿化劑混合，較佳地按下述方式中的任一種進(jìn)行具體操作方式(I)將含藥酸性溶液與，堿化劑或含堿化劑的溶液均勻地混合，再與助懸劑溶液混合；方式(2)將含藥酸性溶液與水溶性載體和/或崩解劑均勻地混合，之后再與堿化劑或含堿化劑的溶液均勻地混合，再與助懸劑溶液混合；方式(3)將含藥酸性溶液與水溶性載體和/或崩解劑，以及助懸劑溶液混合，再加入堿化劑或含堿化劑的溶液均勻地混合；其中所述的助懸劑溶液為將所述助懸劑與混懸液中其他輔料混合后得到的溶液。在制備過(guò)程中也可采用本領(lǐng)域制備混懸液的常規(guī)步驟，如通過(guò)膠體磨、均質(zhì)機(jī)等設(shè)備進(jìn)行分散處理。
在本發(fā)明一較佳的實(shí)施方式中，在制備混懸液時(shí)按下述步驟進(jìn)行(1)將阿立哌唑溶于含酸化劑的溶劑中，制得含藥酸性溶液；(2)加入所述水溶性載體、所述抗氧劑和所述堿化劑得混合物，水溶性載體和抗氧劑在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)進(jìn)行添加；(3)將混合物與所述助懸劑溶液混合；其中，所述堿化劑為氫氧化鈉，所述氫氧化鈉以濃度為5 20 〖％的氫氧化鈉水溶液的形式添加；所述酸化劑為鹽酸和/或乳酸，鹽酸與阿立哌唑的摩爾比較佳地為I. O I. I，乳酸與阿立哌唑的摩爾比為一般為I. 8 2. 5，較佳為2 2. I ;所述堿化劑與鹽酸的摩爾比為O. 99 I. 02 ;步驟(I)中所述含藥酸性溶液中溶劑為下述醇中的一種或多種，或下述醇的水溶液中的一種或多種乙醇、丙二醇、丙三醇和苯甲醇。其中，步驟⑴中所述的含藥酸性溶液中較佳地還包括表面活性劑和/或增溶劑，所述表面活性劑和/或增溶劑較佳地為聚維酮、吐溫80和泊洛沙姆中的一種或多種；所述表面活性劑和/或增溶劑的用量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. 25 2. 5倍；所述醇的水溶液中醇的濃度較佳地為70wt%以上；所述的含藥酸性溶液中較佳地還包括水溶性載體聚乙二醇6000 ;步驟(2)中，所述的水溶性載體較佳地為蔗糖、甘露醇和聚乙二醇6000中的一種或多種；所述水溶性載體的總用量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的7 10倍；所述抗氧劑較佳地為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、維生素C鈉、L-半胱氨酸和硫代硫酸鈉中的一種或多種；所述抗氧劑的用量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的10 100% ;步驟(3)中，所述的助懸劑較佳地為黃原膠、羥丙甲纖維素、蔗糖和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述助懸劑的用量較佳地為混懸液質(zhì)量的I 15. 5%。在本發(fā)明中的制備方法中，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)處方配比和操作條件控制阿立哌唑的粒徑大小，所述處方配比尤其是指配制含藥酸性溶液的溶劑配比，以及在加入堿化劑前，在含藥酸性溶液中加入的固體分散體的水溶性載體和其他試劑的品種和配比。在操作時(shí)的攪拌速度和堿化劑的加入方式等也影響制劑中阿立哌唑的粒徑大小。因此本發(fā)明的制備方法可以根據(jù)需要來(lái)調(diào)節(jié)制劑中阿立哌唑的粒徑，也為保證和控制制劑溶出特性提供了有效的方法。當(dāng)本發(fā)明的溶劑為乙醇水溶液時(shí)，該溶劑濃度影響粒徑的大小，當(dāng)濃度達(dá)到95%時(shí)粒徑為最小。阿立哌唑粒徑與攪拌速度之間有下述規(guī)律粒徑隨著攪拌速度的升高呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)。當(dāng)在含藥酸性溶液中添加表面活性劑、增溶劑和水溶性載體中的一種時(shí)，粒徑隨所述輔料的添加量的升高而減小。當(dāng)在含藥酸性溶液中添加表面活性劑、增溶劑和水溶性載體中的兩種以上時(shí)，在其中一種輔料的添加量不變的情況下，粒徑隨其他輔料添加量的升高而減小。在阿立哌唑乳糖為I : 6和阿立哌唑吐溫_80(或泊洛沙姆或十二烷基硫酸鈉)為I : O. 2時(shí)，加入吐溫-80減小粒徑的效果優(yōu)于加入泊洛沙姆，而泊洛沙姆優(yōu)于十二烷基硫酸鈉。當(dāng)在含藥酸性溶液中添加甘露醇、乳糖、麥芽糖醇和蔗糖中的一種時(shí)，粒徑隨所述輔料的添加量的升高而減小。進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種由上述方法制得的阿立哌唑藥物制劑。本發(fā)明中，上述各優(yōu)選條件，可在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上任意組合， 即可得本發(fā)明各較佳實(shí)例。本發(fā)明中，所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于(I)本發(fā)明的制備方法得到的阿立哌唑藥物制劑中有關(guān)物質(zhì)的量能夠顯著降低，溶出特性和穩(wěn)定性好，生物利用度高，個(gè)體差異小。(2)本發(fā)明的制備方法將難溶性的阿立哌唑高度分散于合適的輔料，改變了微晶的表面性質(zhì)，提高了難溶性藥物的潤(rùn)濕性和含量均勻度。(3)本發(fā)明的制備方法將難溶性藥物的微晶、分散等過(guò)程與制粒融合在一起，操作簡(jiǎn)便、成本低，無(wú)需特殊設(shè)備，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。(4)本發(fā)明的制備方法消除了原料藥形態(tài)對(duì)制劑質(zhì)量的影響，避免了預(yù)處理阿立哌唑所帶來(lái)的污染嚴(yán)重、損耗大和安全隱患嚴(yán)重的缺陷。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。下述實(shí)施例中，劑型規(guī)格以阿立哌唑含量計(jì)，如5mg/片，是指每片中含阿立哌唑5mg。用量單位為克，百分比為質(zhì)量百分比。在含藥酸性溶液中加入水溶性輔料和堿化劑時(shí)的攪拌線速度不注明的是指160米/分。實(shí)施例中含藥酸性溶液溶劑指制備得到的含藥酸性溶液中的溶劑，溶劑指在制備藥物制劑時(shí)加入的全部溶劑。以實(shí)施例I為例，其含藥酸性溶液的制備工藝為聚維酮、15. 2g無(wú)水乙醇、10%鹽酸水溶液4. 3g和阿立哌唑5g攪拌配制成含藥酸性溶液。該含藥酸性溶液的溶劑為乙醇水溶液，該乙醇水溶液的質(zhì)量為15. 2g無(wú)水乙醇+3. 87g水(4. 3-4. 3*10% ) = 19. Igo 該乙醇水溶液的濃度為(15. 2/19. I)*100%= 80%。所述溶劑的質(zhì)量為19. 2g含藥酸性溶液的溶劑+氫氧化鈉水溶液中的水(2. 36-2. 36*20% )=19. 2+1. 888 = 21. 0g，溶劑的濃度為(15. 2/21)*100%= 72%。下文中[I]為阿立哌唑占濕法制粒干物料質(zhì)量的百分比。[2]為溶劑占濕法制粒干物料質(zhì)量的百分比。[3]為阿立哌唑占混懸液質(zhì)量的百分比。
權(quán)利要求
1.ー種阿立哌唑藥物制劑的制備方法，其特征在于其包括如下步驟將阿立哌唑溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性溶液；之后，將所得含藥酸性溶液與堿化劑和輔料進(jìn)行濕法制粒或制備混懸液，得到阿立哌唑藥物制劑；所述的輔料包括抗氧劑。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的抗氧劑為焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫脲、硫代硫酸鈉、L-半胱氨酸和維生素C鈉、水溶性有機(jī)弱酸、該水溶性有機(jī)弱酸的共軛堿、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、ニ丁基羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯和沒(méi)食子酸丙酯中的ー種或多種；所述的水溶性有機(jī)弱酸較佳地為枸櫞酸、酒石酸和蘋(píng)果酸中的ー種或多種；所述的水溶性有機(jī)弱酸的共軛堿較佳地為枸櫞酸鈉和/或酒石酸鈉； 其中，所述的抗氧劑優(yōu)選為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉與所述水溶性有機(jī)弱酸，或與所述水溶性有機(jī)弱酸和該水溶性有機(jī)弱酸的共軛堿的組合；所述的組合優(yōu)選亞硫酸鈉與所述水溶性有機(jī)弱酸的組合，或亞硫酸氫鈉、所述水溶性有機(jī)弱酸和該水溶性有機(jī)弱酸的共軛堿的組合，特別優(yōu)選亞硫酸鈉與枸櫞酸的組合，或亞硫酸氫鈉、枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合。
3.如權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述抗氧劑在制得所述含藥酸性溶液之后，在加入所述堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)加入，所述抗氧劑的加入量為阿立哌唑質(zhì)量的O. I 100% ;當(dāng)進(jìn)行濕法制粒時(shí)，所述抗氧劑的加入量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. I 10%，更佳地為阿立哌唑質(zhì)量的I 5% ;當(dāng)制備混懸液時(shí)，所述抗氧劑的加入量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的10 100%。
4.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸、無(wú)機(jī)中強(qiáng)酸和有機(jī)弱酸中的ー種或多種，較佳地選自鹽酸、枸櫞酸、蘋(píng)果酸、乳酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、富馬酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、醋酸和磷酸中的ー種或多種；更佳地為鹽酸、枸櫞酸、乳酸和蘋(píng)果酸中的ー種或多種，最佳地為鹽酸，或鹽酸與枸櫞酸；所述酸化劑的用量為能使阿立哌唑完全溶解的最小量的I I. 2倍，更佳地為I I. 05倍。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于當(dāng)酸化劑為鹽酸時(shí)，鹽酸與阿立哌唑的摩爾比值為O. 9 I. 2，較佳地為O. 95 I. 1，更佳地為O. 98 I. 05 ;當(dāng)酸化劑為鹽酸和枸櫞酸時(shí)，鹽酸和枸櫞酸，與阿立哌唑的摩爾比值為O. 9 I. 2，較佳地為O. 95 I. 1，更佳地為O. 98 I. 05。
6.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑為有機(jī)溶劑、或水和有機(jī)溶劑的混合液；所述的有機(jī)溶劑為對(duì)阿立哌唑的溶解性優(yōu)于水的藥劑領(lǐng)域可接受的溶剤；所述的有機(jī)溶劑較佳地為こ醇、丙ニ醇、丙三醇、異丙醇和叔丁醇中的ー種或多種；所述含酸化劑的酸性溶液中溶劑的用量為阿立哌唑質(zhì)量的2倍以上，較佳地為3 4倍。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑為こ醇水溶液，其中こ醇的濃度較佳地為質(zhì)量百分比40%以上，更佳地為質(zhì)量百分比60%以上。
8.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于在加入堿化劑之前還添加表面活性剤、增溶劑、水溶性載體和崩解劑中的ー種或多種；所述的表面活性劑和/或增溶劑較佳地選自聚維酮、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧こ烯蓖麻油、吐溫80和硬脂酸聚烴氧40酯中的ー種或多種；所述的水溶性載體較佳地為乳糖、甘露醇、蔗糖、聚こニ醇、羥丙基β環(huán)糊精、β環(huán)糊精和麥芽糖醇中的ー種或多種，所述的聚こニ醇較佳地為聚こニ醇400-8000 ;所述的崩解劑較佳地為羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的ー種或多種。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述表面活性剤、所述增溶劑、聚こニ醇和羥丙基β環(huán)糊精在制備所述含藥酸性溶液時(shí)或在制得所述含藥酸性溶液后添加；所述水溶性載體和/或崩解劑除聚こニ醇和羥丙基β環(huán)糊精以外，在制得所述含藥酸性溶液后添加。
10.如權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征在于所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量為阿立哌唑質(zhì)量的O. 01 2倍，更佳地為O. 02 I倍；所述的水溶性載體的加入量為阿立哌唑質(zhì)量的I 10倍。
11.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于在制備含藥酸性溶液吋，升溫至30°C 85°C ;當(dāng)所述含藥酸性溶液中的溶劑為こ醇水溶液時(shí)，較佳地升溫至30°C 70°C，更佳地為40 65°C。
12.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿和/或弱酸強(qiáng)堿鹽，所述的無(wú)機(jī)強(qiáng)堿較佳地為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，所述的弱酸強(qiáng)堿鹽較佳地為碳酸鈉、碳酸鉀和磷酸氫ニ鈉中的ー種或多種，所述的堿化劑較佳地為氫氧化鈉和/或碳酸鈉。
13.如權(quán)利要求I或12所述的制備方法，其特征在于所述堿化劑以含所述堿化劑的溶液的形式加入，所述含堿化劑的溶液中所述堿化劑的濃度較佳地為5 20wt% ;所述含堿化劑的溶液中的溶劑為水或水和有機(jī)溶劑的混合液；所述的有機(jī)溶劑同權(quán)利要求6中所述的有機(jī)溶剤。
14.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于當(dāng)后續(xù)步驟需進(jìn)行濕法制粒時(shí)，所述含藥酸性溶液中溶劑的用量以及所述含堿化劑的溶液中溶劑的用量之和為濕法制粒干物料質(zhì)量的5 100%，較佳地為10 75%。
15.如權(quán)利要求4、5和12-14中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述酸化劑和所述堿化劑的組合為下述類型中的任ー種 類型I :所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿；較佳地為鹽酸和氫氧化鈉的組合，氫氧化鈉和鹽酸的摩爾比較佳地為O. 95 I. 05，更佳地為O. 99 I. 01 ; 類型2 :所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為弱酸強(qiáng)堿鹽，較佳地為鹽酸和碳酸鈉的組合，或鹽酸和磷酸氫ニ鈉的組合；碳酸鈉和鹽酸的摩爾比，或磷酸氫ニ鈉和鹽酸的摩爾比較佳地為O. 75 I. 05，更佳地為O. 90 I. 01 ; 類型3 :所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿，較佳地為乳酸和氫氧化鈉的組合，氫氧化鈉和乳酸的摩爾比較佳地為O. 95 I. 05，更佳地為O. 99 I. 01 ; 類型4 :所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸和有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿和弱酸強(qiáng)堿鹽中的ー種或兩種；較佳地酸化劑為鹽酸和枸櫞酸，堿化劑為氫氧化鈉，或氫氧化鈉和碳酸鈉組合；當(dāng)酸化劑為鹽酸和枸櫞酸，堿化劑為氫氧化鈉時(shí)，氫氧化鈉和酸化劑的摩爾比較佳地為O. 95 I. 05,更佳地為O. 99 I. 01 ;當(dāng)酸化劑為鹽酸和枸櫞酸,堿化劑為氫氧化鈉和碳酸鈉時(shí)，堿化劑與酸化劑的摩爾比較佳地為O. 95 I. 05，更佳地為O. 99 I. 01。
16.如權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于類型I中，在配制含藥酸性溶液后，在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)，加入下述試劑中的ー種或多種有機(jī)弱酸、酸式鹽和有機(jī)弱酸的共軛堿，所述有機(jī)弱酸較佳地為枸櫞酸、甘氨酸、酒石酸、蘋(píng)果酸和醋酸中的ー種或多種，所述酸式鹽為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、磷酸ニ氫鈉和磷酸氫ニ鈉中的ー種或多種，所述有機(jī)弱酸的共軛堿較佳地為枸櫞酸鈉；所述試劑的加入量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. I 4%，更佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. 5 2%。
17.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于在濕法制粒時(shí)，阿立哌唑的質(zhì)量為濕法制粒干物料質(zhì)量的1% 20%，較佳地為2% 15% ;在制備混懸液時(shí)，阿立哌唑的質(zhì)量為混懸液質(zhì)量的O. 01 % I %，較佳地為O. 05 % O. 2 %。
18.如權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的濕法制粒按下述方式中的任一種進(jìn)行具體操作 方式(I)將所述含藥酸性溶液與，所述堿化劑或所述含堿化劑的溶液均勻地混合，得制粒液，之后再將該制粒液與輔料進(jìn)行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制?；螂x心噴霧制粒，制備阿立哌唑固體制劑； 方式(2)將所述含藥酸性溶液與所述輔料均勻地混合，之后再與所述堿化劑或含所述堿化劑的溶液均勻地混合，進(jìn)行擠壓制?；驍嚢柚屏?，制備阿立哌唑固體制劑； 方式(3)將所述堿化劑或含所述堿化劑的溶液和所述輔料均勻混合，再與所述含藥酸性溶液均勻混合，進(jìn)行擠壓制?；驍嚢柚屏＃苽浒⒘⑦哌蚬腆w制劑； 方式(4)將所述含藥酸性溶液與，1/3以下的所述輔料，以及所述堿化劑或含所述堿化劑的溶液均勻地混合之后再與剩余輔料混合進(jìn)行擠壓制粒或攪拌制粒，制備阿立哌唑固體制劑； 所述的固體制劑為固體顆粒制劑、片劑、干混懸劑或膠囊劑。
19.如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于所述固體制劑為固體顆粒制劑時(shí)，所述的輔料為填充劑；所述固體制劑為片劑或膠囊劑吋，所述的輔料為填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑；所述制劑為干混懸劑時(shí)，所述的輔料為助懸劑和潤(rùn)滑劑；所述的填充劑較佳地為乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖和麥芽糖醇中的ー種或多種；所述的崩解劑較佳地為羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的ー種或多種；所述的潤(rùn)滑劑較佳地為膠態(tài)ニ氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的ー種或多種；所述的助懸劑較佳地為黃原膠、阿拉伯膠、聚維酮、西黃耆膠、海藻酸鈉、丙三醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉和硅皂土中的ー種或多種。
20.如權(quán)利要求18或19所述的制備方法，其特征在于所述固體制劑中，所述填充劑與所述水溶性載體的用量之和為阿立哌唑固體制劑質(zhì)量的70 90% ;所述崩解劑的總用量為阿立哌唑固體制劑質(zhì)量的I 10% ;所述潤(rùn)滑劑的用量為阿立哌唑固體制劑質(zhì)量的O.2 3% ;所述助懸劑的用量為干混懸劑質(zhì)量的85 95%。
21.如權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于在用濕法制粒制備固體顆粒制劑、干混懸劑、片劑或膠囊劑時(shí)按下述步驟進(jìn)行(I)將阿立哌唑溶于含鹽酸的こ醇水溶液中，制得含藥酸性溶液；(2)加入所述水溶性載體、所述抗氧劑和所述堿化劑得混合物，所述水溶性載體和所述抗氧劑在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)進(jìn)行添加；(3)將所述混合物與所述輔料進(jìn)行濕法制粒得固體顆粒制劑，或濕法制粒并壓片得片劑，或濕法制粒并裝膠囊得膠囊劑；或?qū)⑺龌旌衔锱c所述輔料進(jìn)行濕法制粒得阿立哌唑干混懸劑；其中，所述堿化劑為氫氧化鈉和/或碳酸鈉；當(dāng)所述堿化劑為氫氧化鈉時(shí)，所述氫氧化鈉以氫氧化鈉水溶液的形式添加；鹽酸與阿立哌唑的摩爾比為O. 95 I. 1，較佳地為I.O I. 05 ;所述堿化劑與鹽酸的摩爾比為O. 99 I. 02。
22.如權(quán)利要求21所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中，所述的含藥酸性溶液中還包括表面活性劑和/或增溶劑，所述表面活性劑和/或增溶劑較佳地為聚維酮、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫80和聚氧こ烯蓖麻油中的ー種或多種；所述表面活性劑和/或增溶劑的用量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. 02 I倍；所述含藥酸性溶液中こ醇的濃度較佳地為70wt%以上，更佳地為SOwt以上；所述的含藥酸性溶液中還包括水溶性載體聚こニ醇6000和/或羥丙基β環(huán)糊精；步驟(2)中，所述的混合物中還包括崩解劑，所述崩解劑在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)進(jìn)行添加；所述的崩解劑較佳地為羧甲淀粉鈉和/或交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮；所述崩解劑的用量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. 6 O. 72倍；所述的水溶性載體較佳地為乳糖、甘露醇、聚こニ醇6000和羥丙基β環(huán)糊精中的ー種或多種；所述水溶性載體的用量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的2 6倍；所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、維生素C鈉、L-半胱氨酸和硫代硫酸鈉中的ー種或多種；所述抗氧劑的用量為阿立哌唑質(zhì)量的I 10%，較佳地為I 5% ;所述氫氧化鈉水溶液的濃度為10 20wt% ;當(dāng)堿化劑為氫氧化鈉時(shí)，在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)較佳地添加枸櫞酸、甘氨酸和蘋(píng)果酸中的ー種或多種，添加量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. 5 2%。
23.如權(quán)利要求21和22的制備方法，其特征在干步驟(3)中，制備固體顆粒制劑、片劑或膠囊劑時(shí)，所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉和甘露醇中的ー種或多種，所述的填充劑與步驟(I)中所述水溶性載體以及步驟(2)中所述水溶性載體的總用量為阿立哌唑固體顆粒制劑、片劑或膠囊劑質(zhì)量的80 90% ;所述的崩解劑為羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的ー種或多種，用量為阿立哌唑片劑或膠囊劑質(zhì)量的I 10% ;所述的潤(rùn)滑劑為膠態(tài)ニ氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的ー種或多種，用量為阿立哌唑片劑或膠囊劑質(zhì)量的O. 5 3% ;制備干混懸劑時(shí)，所述的助懸劑選自黃原膠、甘露醇和羥丙甲纖維素中的ー種或多種；所述潤(rùn)滑劑為膠態(tài)ニ氧化硅；所述助懸劑的用量為干混懸劑質(zhì)量的90 96%;所述潤(rùn)滑劑的用量為干混懸劑質(zhì)量的.O.2 O. 5%。
24.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于制備混懸液時(shí)，所述的輔料包括5 25%的助懸劑、O O. 5%的潤(rùn)濕劑、O O. 3%的防腐剤、O 3%的矯味劑和溶剤，溶劑的用量為補(bǔ)足混懸液的重量百分比至100%，百分比為相對(duì)于混懸液質(zhì)量的百分比。
25.如權(quán)利要求24所述的制備方法，其特征在于所述的助懸劑選自黃原膠、阿拉伯膠、聚維酮、西黃耆膠、海藻酸鈉、丙三醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉和硅皂土中的ー種或多種；所述潤(rùn)濕劑選自吐溫80、聚氧こ烯脂肪醇醚、聚氧こ烯脂肪酸、泊洛沙姆和十二烷基硫酸鈉中的ー種或多種；所述的溶劑為水或水與醇的混合溶液，所述的醇較佳地為丙ニ醇、苯甲醇和こ醇中的ー種或多種；所述的防腐劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、羥苯丙酷、羥苯丙酯鈉、羥苯甲酷、羥苯甲酯鈉和山梨酸中的ー種或多種；所述的矯味劑選自阿司帕坦、甜菊素和香精中的ー種或多種。
26.如權(quán)利要求24或25所述的制備方法，其特征在于所述的制備混懸液的方法按下述方式中的任一種進(jìn)行具體操作方式(I)將含藥酸性溶液與，所述堿化劑或含所述堿化劑的溶液均勻地混合，再與助懸劑溶液混合；方式(2)將含藥酸性溶液與所述水溶性載體和/或崩解劑均勻地混合，之后再與所述堿化劑或含所述堿化劑的溶液均勻地混合，再與助懸劑溶液混合；方式(3)將含藥酸性溶液與所述水溶性載體和/或崩解劑，以及助懸劑溶液混合，再加入所述堿化劑或含所述堿化劑的溶液均勻地混合；其中所述的助懸劑溶液為將所述助懸劑與混懸液中其他輔料混合后得到的溶液；在制備混懸液的過(guò)程中較佳地通過(guò)膠體磨或均質(zhì)機(jī)進(jìn)行分散處理。
27.如權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于在制備混懸液時(shí)按下述步驟進(jìn)行(I)將阿立哌唑溶于含酸化劑的溶劑中，制得含藥酸性溶液；(2)加入所述水溶性載體、所述抗氧劑和所述堿化劑得混合物，水溶性載體和抗氧劑在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時(shí)進(jìn)行添加；(3)將混合物與所述助懸劑溶液混合；其中，所述堿化劑為氫氧化鈉，所述氫氧化鈉以濃度為5 20wt%的氫氧化鈉水溶液的形式添加；所述酸化劑為鹽酸和/或乳酸，鹽酸與阿立哌唑的摩爾比較佳地為I. O I. I，乳酸與阿立哌唑的摩爾比為ー般為1.8 2. 5，較佳為2 2. I ;所述堿化劑與鹽酸的摩爾比為O. 99 1.02 ;步驟(I)中所述含藥酸性溶液中溶劑為下述醇中的ー種或多種，或下述醇的水溶液中的ー種或多種こ醇、丙ニ醇、丙三醇和苯甲醇。
28.如權(quán)利要求27所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的含藥酸性溶液中還包括表面活性劑和/或增溶劑，所述表面活性劑和/或增溶劑較佳地為聚維酮、吐溫80和泊洛沙姆中的ー種或多種；所述表面活性劑和/或增溶劑的用量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的O. 25 2. 5倍；所述醇的水溶液中醇的濃度為70wt%以上；所述的含藥酸性溶液中還包括水溶性載體聚こニ醇6000 ;步驟(2)中，所述的水溶性載體較佳地為蔗糖、甘露醇和聚こニ醇6000中的ー種或多種；所述水溶性載體的用量較佳地為阿立哌唑質(zhì)量的7 10倍；所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、維生素C鈉、L-半胱氨酸和硫代硫酸鈉中的一種或多種；所述抗氧劑的用量為阿立哌唑質(zhì)量的10 100% ;步驟(3)中，所述的助懸劑為黃原膠、羥丙甲纖維素、蔗糖和羧甲基纖維素鈉中的ー種或多種；所述助懸劑的用量為混懸液質(zhì)量的I 15. 5%。
29.由權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的制備方法制得的阿立哌唑藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿立哌唑藥物制劑的制備方法，其包括如下步驟將阿立哌唑溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性溶液；之后，將所得含藥酸性溶液與堿化劑和輔料進(jìn)行濕法制粒或制備混懸液，得到阿立哌唑藥物制劑；所述的輔料包括抗氧劑。本發(fā)明還提供了由該方法制得的阿立哌唑藥物制劑。本發(fā)明的制備方法得到的阿立哌唑藥物制劑中有關(guān)物質(zhì)的量能夠顯著降低，溶出特性和穩(wěn)定性好，生物利用度高，個(gè)體差異小，提高了難溶性藥物的潤(rùn)濕性和含量均勻度。本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)便、成本低，無(wú)需特殊設(shè)備，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，尤其是該方法消除了原料藥形態(tài)對(duì)制劑質(zhì)量的影響，避免了預(yù)處理阿立哌唑所帶來(lái)的污染嚴(yán)重、損耗大和安全隱患嚴(yán)重的缺陷。
文檔編號(hào)A61K9/10GK102846543SQ20121023515
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月27日
發(fā)明者鄭斯驥, 劉瀟怡, 傅麟勇, 譚波, 周敏 申請(qǐng)人:上海中西制藥有限公司