專利名稱：Pai-1產生抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抑制PAI-I產生的物質的應用。
背景技術：
已知纖溶酶原激活物抑制劑-I (PAI-I)的過表達通過激活纖溶酶原激活物(例如,組織型纖溶酶原激活物和尿激酶型纖溶酶原激活物)而抑制纖溶酶產生，纖溶酶能分解纖維蛋白血栓和組織蛋白并造成血栓形成(Nature,346卷,6279,第74-76頁，1990)。此外，在動脈硬化損傷中觀察到PAI-I過表達，并已知這種過表達會增加心肌梗塞，深部靜脈血栓形成(DVT)，敗血癥后的彌漫性血管內凝血(DIC)等血栓形成疾病的風險(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.，89 卷，15，第 6998-7002 頁，1992)。由此，抑制PAI-I的活性或產生的化合物可用于抑制血栓形成，并可作為有用的藥物以治療由于形成血栓而造成的疾病如血栓形成疾病、涉及血栓形成的疾病等等。此外，已知PAI-I促進胞外基質沉淀和累積，并與以纖維化為特征的組織損傷和血管壁硬化損傷的發(fā)展密切相關。由于通過PAI-I敲除可減輕哮喘模型小鼠氣道內的胞外基質累積(Biochem. Biophys. Res. Commun.，294 卷，5,第 1155-1160 頁，2002)，提不 PAI-I直接參與纖維化。因此，制PAI-I的活性或產生的化合物可用于抑制組織纖維化，并且可作為治療組織纖維化所造成疾病的有效藥物。此外，PAI-I也由肥大細胞分泌(J. Immunol.，165 卷，6，第 3154-3161 頁，2000)，并報道稱，其在肥胖癥模型小鼠體內具有較高血液水平，且不僅在內皮組織和肝組織內合成，并且在脂肪組織內合成。尤其在內臟脂肪內，PAI-I的合成量與其沉積一起指數增長(Mol.Med.，2卷，5，第568-582頁，1996)。此外，在敲除PAI-I基因的肥胖癥模型小鼠內，報道了體重減輕和血糖水平及血液胰島素水平下降(FASEB J.，15卷，10，第1840-1842頁，2001)，顯示PAI-I有可能加劇由脂肪沉積造成的各種病理狀況。因此，抑制PAI-I的活性或產生的化合物可用于抑制內臟脂肪沉積，并可作為藥物以治療由內臟脂肪沉積而造成的疾病。此外，從PAI-I通過結合細胞粘附因子玻璃體結合蛋白而抑制細胞和胞外基質粘附的事實可知，PAI-I抗體在癌癥模型中抑制癌轉移(Gen. Diagn. Pathol.，141卷，1，第41-48頁，1995)，當將惡性角質形成細胞植入PAI-I敲除小鼠時癌癥浸潤和血管生成被抑制(Nat. Med.，4卷，8，第923-928頁，1998)，抑制PAI-I的活性或產生的化合物可用于抑制細胞遷移、細胞轉移、血管生成等等，并且能治療由細胞遷移、細胞轉移、血管生成等造成的疾病。此外，動脈損傷作為心臟或腎臟移植后的一種急性抑制和慢性抑制被認為是產生組織纖維化、形成血栓、以及增殖和動脈內皮細胞重建而造成的。因此，在心臟移植試驗小鼠中，當給予對PAI-I具有抑制活性的化合物時，與對照組相比移植存活時間顯著延長，同時嚴重性內膜肥大的幾率降至1/3(歐洲專利申請公布號1666469說明書)，抑制PAI-I的活性或產生的化合物可用作藥物以抑制移植后、心臟或腎臟移植后、或者其他器官移植后的急性排斥和動脈損傷。另一方面，可通過抑制PAI-I而激活的纖溶酶不僅涉及血栓分解，而且涉及組織重建、細胞遷移、轉移和浸潤、排卵和移植、細胞抑制因子轉化生長因子的活化、以及膠原酶的活化，因此抑制PAI-I的活性或產生的化合物可用于抑制組織重建、細胞增殖、遷移、浸潤和轉移、血管生成等等，以及治療由細胞增殖、血管生成、組織籌建等造成的疾病。過去，曾報道了許多具有PAI-I抑制活性的化合物(歐洲專利申請公布號1666469說明書；國際公布號95/32190小冊子；國際公布號95/21832小冊子；英國專利申請公布號2372740說明書；國際公布號03/000253小冊子；國際公布號03/000258小冊子；國際公布號03/000649小冊子國際公布號03/000671小冊子；國際公布號03/000684小冊子；國際公布號2004/052856小冊子；國際公布號2004/052893小冊子；國際公布號
2005/030192小冊子；國際公布號2005/030204小冊子；國際公布號2005/030715小冊子；國際公布號2005/030716小冊子；國際公布號2005/030756小冊子；美國專利申請公布號2005/0124664說明書；美國專利申請公布號2005/0124667說明書；美國專利申請公布號2005/0143384 說明書；生物化學(Biochemistry)，37 卷，5，第 1227-1234 頁，1998 J. MedChem.，47卷，14，第3491-3494頁，2004)。此外，PMA(12-肉豆蘧酸佛波酯-13-乙酸鹽)誘導的PAI-I基因表達的抑制物質的例子包括環(huán)孢霉素和放線菌酮(J. Immunol.，165卷，第3154-3161 頁，2000)。然而，還報道稱，PMA(12_肉豆蘧酸佛波酯-13-乙酸鹽)誘導的PAI-I (纖溶酶原激活物抑制劑-I)基因表達不受類固醇藥物地塞米松抑制(J. Immunol.，165卷，6，第3154-3161頁，2000)。此外，還報道稱，地塞米松能增加TGF-β和TNF-α誘導的ΡΑΙ-1產生(Comp. Hepatol.，2007/5/2 ；6:5 和病理學(Pathobiology)，71 卷，第 295-301 頁，2004)。

發(fā)明內容
本發(fā)明解決的問題本發(fā)明的一個目的是提供新的抑制PAI-I產生并用來抑制血液凝固或血栓形成的物質及其應用。解決該問題的方案本發(fā)明的發(fā)明人進行了各項研究來解決上述問題，發(fā)現以下通式(I)表示的化合物對PAI-I產生具有抑制活性，并獲得了本發(fā)明。
權利要求
1.下式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或改善下述疾病的藥物中的用途，所述疾病為PAI-I過度產生造成的腦硬化，腦梗塞，中風，腦血管性癡呆，缺血性腦血管疾病，心絞痛，記憶障礙
2.如權利要求I所述的用途，其特征在于，所述化合物是用以下式(1)-(3)中的任意一個表示的化合物
全文摘要
用以下通式(I)表示的對PAI-1產生具有抑制活性的化合物；其中R1代表，例如，氫原子，或4-(嗎啉基)羰基，環(huán)D代表，例如，苯環(huán)或具有取代基的苯環(huán)，且苯基E具有諸如鹵原子、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基或烷氧基的取代基。
文檔編號A61K31/167GK102872020SQ20121023204
公開日2013年1月16日 申請日期2008年10月23日 優(yōu)先權日2007年10月23日
發(fā)明者武藤進, 板井昭子 申請人:株式會社醫(yī)藥分子設計研究所