亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法

文檔序號:915263閱讀:441來源:國知局
專利名稱:二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法
二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法
技術領域
本發(fā)明涉及一種藥物載體的制備方法,具體涉及一種制備多孔微球的方法,尤其是涉及一種二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法。
背景技術
與具有相同粒徑的實心高分子微球相比,多孔微球具有多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),不僅可以用于吸附、固定化酶、生物大分子的分離純化等領域,而且在醫(yī)藥載體方面,憑借自身較低的密度、不規(guī)則的表面形態(tài),較好的空氣動力學特性和肺部沉降性能,已成為適于肺部給藥 劑型的首選。傳統(tǒng)的多孔微球制備方法主要有噴霧干燥法和乳化法。前者操作簡單重現(xiàn)性好,但其制備溫度較高時,蛋白質(zhì)類大分子藥物或其他熱敏性物質(zhì)往往容易變性失活;后者涉及較繁瑣的有機溶劑去除步驟,且有機溶劑殘留較高,存在較高的生物安全隱患。超臨界流體抗溶劑法是利用超臨界流體的特性萃取溶液中的有機溶劑使溶質(zhì)析出的過程,我們憑借這一基本原理已經(jīng)成功制備出了超細聚乳酸微球、磁性-聚乳酸納米粒等藥物載體,但是由于這些藥物載體的幾何粒徑較小(一般小于I μ m),用作肺部給藥載體并不適合。相應地,同樣的原理也適用于含有一定體積水的油包水乳液體系,該油包水乳液體系以聚合物基質(zhì)為油相,包裹著由無數(shù)細小的碳酸氫銨組成的水相,當作為抗溶劑的超臨界流體與該油包水乳液接觸時,超臨界流體迅速擴散到油包水乳液的液滴中,萃取走液滴內(nèi)的有機溶劑,而液滴內(nèi)原來溶解的溶質(zhì)成分由于不溶于超臨界流體則析出形成了聚合物微球,原來油包水乳液的液滴內(nèi)包含的碳酸氫銨與該聚合物微球同時抗溶劑析出,且析出的碳酸氫銨均勻分布在該聚合物微球的內(nèi)部(當形成的油包水乳液是均勻、穩(wěn)定的體系時),之后將收集到的樣品通過加熱分解,就會使碳酸氫銨分解為無毒無害的二氧化碳、氨氣和水,并在微球內(nèi)部及表面形成了孔洞結(jié)構(gòu)。與傳統(tǒng)制備方法相比,超臨界流體二氧化碳抗溶劑法優(yōu)勢在于制備條件溫和,溫度低,工藝簡單,沒有或者基本沒有有機溶劑溶劑殘留、產(chǎn)品幾何粒徑和空氣動力學粒徑較符合肺部給藥要求,因此特別適合用作構(gòu)建肺部給藥藥物載體。超臨界二氧化碳抗溶劑法制備多孔微球的報道較少,基于已見的報道,從業(yè)者總結(jié)發(fā)現(xiàn)存在著以下問題多孔微球表面的孔洞在掃面電子顯微鏡下并不明顯,需借助儀器方可識別;甚至是出現(xiàn)多孔微球表面無孔、內(nèi)部中空或孔洞互相不貫通的問題。這些問題對于作為藥物載體進行肺部給藥而言是不利的。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法,使制得的多孔微球具有幾何粒徑大、空氣動力學直徑小的特性。本發(fā)明是通過以下技術方案解決上述技術問題的一種二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法,其具體步驟如下
(I)制備油相按質(zhì)量比為I : I 3 : I稱取聚合物和表面活性劑并溶于適量有機溶劑中混勻則獲得質(zhì)量濃度為I. 5% 2. 5%的油相;其中聚合物溶于有機溶劑而不溶于二氧化碳流體;(2)制備油包水乳液以配置好質(zhì)量濃度為100mg/mL 300mg/mL的碳酸氫銨水溶液為水相,之后將步驟(I)所獲得的油相與該水相按體積比為10 I. O或10 I. 5進行混合以形成混合液,接著將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液;(3)高壓釜預處理將二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的 二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時,其中該溫度為28°C、壓力為8MPa 12MPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以I. 8m3/h的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定;(4)將步驟(2)制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由內(nèi)徑為25G 27G的鋼制針頭噴入步驟(3)的高壓釜中,使包埋有碳酸氫銨顆粒的聚合物微球析出,其中油包水乳液噴入高壓爸的流速為I. OmL/min 2. OmL/min ;(5)當油包水乳液噴完后,維持步驟(3)的高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為15 30min ;淋洗結(jié)束后對該高壓釜進行緩慢卸壓,待該高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品;(6)將步驟(5)收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球。進一步地,所述步驟(2)中超聲乳化時的超聲條件為超聲總共歷時3min,且每超聲3s停留3s ;超聲功率為200W 400W。進一步地,所述聚合物為左旋聚乳酸、聚乳酸和聚乙二醇酸嵌段共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯甲基醚/馬來酸酐、醇溶蛋白中的一種。進一步地,所述有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙醇中的一種。進一步地,所述表面活性劑為司班類、吐溫類、泊洛沙姆類(如PF-127)或烷基糖苷類的任一種。本發(fā)明二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法的有益效果在于能夠制得幾何粒徑較大且空氣動力學直經(jīng)較小的多孔微球,且該多孔微球不僅表面的孔洞較大,在掃面電子顯微鏡下能夠明顯的顯示,而且其內(nèi)外孔徑相互貫通;從而使得該多孔微球符合作為肺部給藥藥物載體的要求。

下面參照附圖結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的描述。圖I是本發(fā)明中實施例一所得多孔微球的SEM形貌圖。圖2是本發(fā)明中實施例二所得多孔微球的SEM形貌圖。圖3是本發(fā)明中實施例三所得多孔微球的SEM形貌圖。圖4是本發(fā)明中實施例四所得多孔微球的SEM形貌圖。圖5是本發(fā)明中實施例五所得多孔微球的SEM形貌圖。圖6是本發(fā)明中實施例六所得多孔微球的SEM形貌圖。圖7是本發(fā)明中實施例七所得多孔微球的SEM形貌圖。
圖8是本發(fā)明中實施例八所得多孔微球的SHM形貌圖。圖9是本發(fā)明中實施例九所得多孔微球的SEM形貌圖。圖10是本發(fā)明中實施例十所得多孔微球的SHM形貌圖。圖11是本發(fā)明中實施例i^一所得多孔微球的SEM形貌12是本發(fā)明中實施例十二所得負載甲氨蝶呤多孔微球的SEM形貌圖。圖13是本發(fā)明中實施例十三所得負載替加氟多孔微球的SEM形貌圖。圖14是本發(fā)明中實施例一所得多孔微球放大后的SEM形貌圖。
圖15是本發(fā)明中實施例七所得多孔微球放大后的SEM形貌圖。
具體實施方式本發(fā)明一種二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法,其具體步驟如下(I)制備油相按質(zhì)量比為I : I 3 : I稱取聚合物和表面活性劑并溶于適量有機溶劑中混勻則獲得質(zhì)量濃度為I. 5% 2. 5%的油相;其中聚合物溶于有機溶劑而不溶于超臨界二氧化碳流體;(2)制備油包水乳液以配置好質(zhì)量濃度為100mg/mL 300mg/mL的碳酸氫銨水溶液為水相,之后將步驟(I)所獲得的油相與該水相按體積比為10 I. O或10 1.5進行混合以形成混合液,接著將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液;(3)高壓釜預處理將二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時,其中該溫度為28°C、壓力為8MPa 12MPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以I. 8m3/h的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定;(4)將步驟(2)制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由內(nèi)徑為25G-27G的鋼制針頭噴入步驟(3)的高壓釜中,使包埋有碳酸氫銨顆粒的聚合物微球析出,其中油包水乳液噴入高壓釜的流速為I. OmL/min 2. OmL/min ; (5)當油包水乳液噴完后,維持步驟(3)的高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為15 30min ;淋洗結(jié)束后對該高壓釜進行緩慢卸壓,待該高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品;
(6)將步驟(5)收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球。其中,聚合物為左旋聚乳酸、聚乳酸和聚乙二醇酸嵌段共聚物、聚甲基丙烯酸、聚乙烯甲基醚/馬來酸酐、醇溶蛋白中的一種;有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙醇中的一種;表面活性劑為、司班類、吐溫類、泊洛沙姆類(如PF-127)或烷基糖苷類的任一種;當步驟(2)中超聲乳化時的超聲條件為超聲總共歷時3min、且每超聲3s停留3s,超聲功率為200W 400W時,所制得的油包水乳液的均勻度及穩(wěn)定性是最優(yōu)的。為了本發(fā)明的方法進行進一步的闡述說明,申請人例舉了如下實施例。實施例一稱取112. 5mg左旋聚乳酸和37. 5mg表面活性劑PF-127并將二者溶于IOmL 二氯甲烷中混勻得質(zhì)量濃度為I. 5%的油相;以配置好質(zhì)量濃度300mg/mL的碳酸氫銨水溶液為水相,取該水相I. OmL逐滴滴加至所述質(zhì)量濃度為I. 5%的油相中混合以形成混合液,之后將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液;對高壓釜進行預處理,具體地將二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時,其中該溫度為28°C、壓力為8MPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以I. 8m3/h的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定;將制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由內(nèi)徑為26G(即O. 24 μ m)的鋼制針頭噴入預處理過的高壓釜中,使得包含有致孔劑碳酸氫銨的左旋聚乳酸微球抗溶劑析出,其中油包水乳液噴入高壓釜的流速為2. OmL/min ;當油包水乳液噴完后,維持高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為15min ;淋洗結(jié)束后對高壓釜進行緩慢卸壓,待高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品;將收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球,該多孔微球在掃描電子顯微鏡(SEM)下觀察到的形貌如圖I所
/Jn ο實施例二油包水乳液噴入高壓釜的流速變?yōu)镮. OmL/min,其它條件與操作同實施例一,所得 到的多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖2所示。實施例三稱取157. 5mg左旋聚乳酸和52. 5mg表面活性劑PF-127并將二者溶于IOmL 二氯甲烷中混勻得質(zhì)量濃度為2. 1%的油相;以配置好質(zhì)量濃度300mg/mL的碳酸氫銨水溶液為水相,取該水相I. OmL逐滴滴加至所述質(zhì)量濃度為2. I %的油相中形成混合液,之后將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液;對高壓釜進行預處理,具體地將二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時,其中該溫度為28°C、壓力為8MPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以I. 8m3/h的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定;將制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由內(nèi)徑為26G (即O. 24 μ m)的鋼制針頭噴入預處理過的高壓釜中,使得油包水乳液中碳酸氫銨、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同時抗溶劑析出,其中油包水乳液噴入高壓釜的流速為2. OmL/min ;當油包水乳液噴完后,維持高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為30min ;淋洗結(jié)束后對高壓釜進行緩慢卸壓,待高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品;將收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球,該多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖3所示。實施例四油包水乳液噴入高壓釜的流速變?yōu)镮. OmL/min,其它條件與操作同實施例三,所得到的多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖4所示。實施例五稱取153. 4mg左旋聚乳酸和76. 7mg表面活性劑PF-127并將二者溶于IOmL 二氯甲烷中混勻得質(zhì)量濃度為2. 3%的油相;以配置好質(zhì)量濃度300mg/mL的碳酸氫銨水溶液為水相,取該水相I. OmL逐滴滴加至所述質(zhì)量濃度為2. 3%的油相中形成混合液,之后將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液;對高壓釜進行預處理,具體地將二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時,其中該溫度為28°C、壓力為8MPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以I. SmVh的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定;將制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由內(nèi)徑為26G (即O. 24 μ m)鋼制針頭噴入預處理過的高壓釜中,使得油包水乳液中碳酸氫銨、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同時抗溶劑析出,其中油包水乳液噴入高壓釜的流速為I. 5mL/min ;當油包水乳液噴完后,維持高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為30min ;淋洗結(jié)束后對高壓釜進行緩慢卸壓,待高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀 產(chǎn)品;將收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球,該多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖5所示。實施例六鋼制針頭的內(nèi)徑變?yōu)?7G(即O. 21 μ m),其它條件與操作同實施例五,所得到的多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖6所示。實施例七逐滴滴加至油相中的水相體積變?yōu)?.5mL,鋼制針頭的內(nèi)徑變?yōu)?7G(即O. 21 μ m),其它條件與操作同實施例五,所得到的多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖7所示。實施例八稱取150. Omg左旋聚乳酸和100. Omg表面活性劑PF-127并將二者溶于IOmL 二氯甲烷中混勻得質(zhì)量濃度為2. 5%的油相;以配置好質(zhì)量濃度300mg/mL的碳酸氫銨水溶液為水相,取該水相I. OmL逐滴滴加至所述質(zhì)量濃度為2. 5%的油相中形成混合液,之后將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液;對高壓釜進行預處理,具體地將二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時,其中該溫度為28°C、壓力為12MPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以I. 8m3/h的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定;將制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由內(nèi)徑為27G(即O. 21 μ m)的鋼制針頭噴入預處理過的高壓釜中,使得油包水乳液中碳酸氫銨、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同時抗溶劑析出,其中油包水乳液噴入高壓釜的流速為I. OmL/min ;當油包水乳液噴完后,維持高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為30min ;淋洗結(jié)束后對高壓釜進行緩慢卸壓,待高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品;將收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球,該多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖8所示。實施例九稱取125. Omg左旋聚乳酸和125. Omg表面活性劑PF-127并將二者溶于IOmL 二氯甲烷中混勻得質(zhì)量濃度為2. 5%的油相;以配置好質(zhì)量濃度300mg/mL的碳酸氫銨水溶液為水相,取該水相I. 5mL逐滴滴加至所述質(zhì)量濃度為2. 5%的油相中形成混合液,之后將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液;對高壓釜進行預處理,具體地將二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時,其中該溫度為28°C、壓力為12MPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以I. SmVh的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定;將制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由內(nèi)徑為25G(即O. 26 μ m)的鋼制針頭噴入預處理過的高壓釜中,使得油包水乳液中碳酸氫銨、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同時抗溶劑析出,其中油包水乳液噴入高壓釜的流速為I. OmL/min ;當油包水乳液噴完后,維持高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為30min ;淋洗結(jié)束后對高壓釜進行緩慢卸壓,待高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品;將收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球,該多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖9所示。實施例十稱取138. Omg左旋聚乳酸和92. Omg表面活性劑PF-127并將二者溶于IOmL 二氯甲烷中混勻得質(zhì)量濃度為2. 3%的油相;以配置好質(zhì)量濃度300mg/mL的碳酸氫銨水溶液為水相,取該水相I. 5mL逐滴滴加至所述質(zhì)量濃度為2. 3%的油相中形成混合液,之后將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液;對高壓釜進行預處理,具體地將二 氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時,其中該溫度為28°C、壓力為8MPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以I. 8m3/h的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定;將制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由內(nèi)徑為26G (即O. 24 μ m)的鋼制針頭噴入預處理過的高壓釜中,使得油包水乳液中碳酸氫銨、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同時抗溶劑析出,其中油包水乳液噴入高壓釜的流速為I. OmL/min ;當油包水乳液噴完后,維持高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為30min ;淋洗結(jié)束后對高壓釜進行緩慢卸壓,待高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品;將收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球,該多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖10所示。實施例^^一稱取133. 3mg左旋聚乳酸和66. 7mg表面活性劑PF-127并將二者溶于IOmL 二氯甲烷中混勻得質(zhì)量濃度為2. 0%的油相;配置好質(zhì)量濃度200mg/mL的碳酸氫銨水溶液I. OmL,逐滴滴加至所述質(zhì)量濃度為2. 0%的油相中形成混合液,之后將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液;對高壓釜進行預處理,具體地將二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時,其中該溫度為28°C、壓力為lOMPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以1.8m3/h的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定;將制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由內(nèi)徑為26G(即O. 24 μ m)的鋼制針頭噴入預處理過的高壓釜中,使得油包水乳液中碳酸氫銨、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同時抗溶劑析出,其中油包水乳液噴入高壓釜的流速為1.5mL/min;當油包水乳液噴完后,維持高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為20min ;淋洗結(jié)束后對高壓釜進行緩慢卸壓,待高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品;將收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球,該多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖11所
/Jn ο實施例十二稱取138. Omg左旋聚乳酸和92. Omg表面活性劑PF-127并將二者溶于IOmL 二氯甲烷中混勻得質(zhì)量濃度為2. 3%的油相;配置好質(zhì)量濃度300mg/mL的碳酸氫銨水溶液I. OmL,并將51. Smg甲氨蝶呤溶于該溶液混勻后作為水相,逐滴滴加至所述質(zhì)量濃度為2. 3%的油相中形成混合液,之后將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液;對高 壓釜進行預處理,具體地將二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時,其中該溫度為28°C、壓力為8MPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以I. 8m3/h的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定;將制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由26G(0. 24 μ m)鋼制針頭噴入預處理過的高壓釜中,使得油包水乳液中碳酸氫銨、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同時抗溶劑析出,其中油包水乳液噴入高壓釜的流速為I. OmL/min ;當油包水乳液噴完后,維持高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為30min ;淋洗結(jié)束后對高壓釜進行緩慢卸壓,待高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品;將收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球,該多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖12所示。實施例十三稱取106. 9mg左旋聚乳酸和71. 3mg表面活性劑PF-127以及51. 8mg替加氟將三者共溶于IOmL 二氯甲烷中混勻得質(zhì)量濃度為2. 3%的油相;配置好質(zhì)量濃度300mg/mL的碳酸氫銨水溶液I. OmL,逐滴滴加至所述質(zhì)量濃度為2. 3%的油相中形成混合液,之后將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液;對高壓釜進行預處理,具體地將二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時,其中該溫度為28°C、壓力為8MPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以I. 8m3/h的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定;將制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由內(nèi)徑為26G(即O. 24 μ m)的鋼制針頭噴入預處理過的高壓釜中,使得油包水乳液中碳酸氫銨、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同時抗溶劑析出,其中油包水乳液噴入高壓釜的流速為I. OmL/min ;當油包水乳液噴完后,維持高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為30min ;淋洗結(jié)束后對高壓釜進行緩慢卸壓,待高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品;將收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球,該多孔微球在掃描電子顯微鏡下觀察到的形貌如圖13所示。另外,申請人還對上述各實施例所得到的多孔微球進行了粒徑檢測與統(tǒng)計,其統(tǒng)計結(jié)果如下表I所示。表I各實施例所得多孔微球的粒徑統(tǒng)計結(jié)果
權利要求
1.一種二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法,其特征在于具體步驟如下 (1)制備油相按質(zhì)量比為I: I 3 : I稱取聚合物和表面活性劑并溶于適量有機溶劑中混勻則獲得質(zhì)量濃度為I. 5% 2. 5%的油相;其中聚合物溶于有機溶劑而不溶于超臨界二氧化碳流體; (2)制備油包水乳液以配置好質(zhì)量濃度為100mg/mL 300mg/mL的碳酸氫銨水溶液為水相,之后將步驟(I)所獲得的油相與該水相按體積比為10 1.0或10 I. 5進行混合以形成混合液,接著將該混合液置于冰浴條件下進行超聲乳化以制得油包水乳液; (3)高壓釜預處理將二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化,接著由高壓柱塞泵將液化后的二氧化碳加壓并泵入高壓釜中,待高壓釜內(nèi)達到預定的溫度和壓力時, 其中該溫度為28°C、壓力為8MPa 12MPa,維持二氧化碳的泵入速率,開啟高壓釜的放氣閥以I. 8m3/h的速率進行放氣,并調(diào)節(jié)高壓釜的外部干燥箱及管路水浴溫度以保持高壓釜內(nèi)的壓力、溫度恒定; (4)將步驟(2)制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由內(nèi)徑為25G 27G的鋼制針頭噴入步驟(3)的高壓釜中,使包埋有碳酸氫銨顆粒的聚合物微球析出,其中油包水乳液噴入高壓爸的流速為I. OmL/min 2. OmL/min ; (5)當油包水乳液噴完后,維持步驟(3)的高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑,淋洗時間為15 30min ;淋洗結(jié)束后對該高壓釜進行緩慢卸壓,待該高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品; (6)將步驟(5)收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50°C真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球。
2.根據(jù)權利要求I所述的二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法,其特征在于所述步驟(2)中超聲乳化時的超聲條件為超聲總共歷時3min,且每超聲3s停留3s ;超聲功率為200W 400W。
3.根據(jù)權利要求I所述的二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法,其特征在于所述聚合物為左旋聚乳酸、聚乳酸和聚乙二醇酸嵌段共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯甲基醚/馬來酸酐、醇溶蛋白中的一種。
4.根據(jù)權利要求I所述的二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法,其特征在于所述有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙醇中的一種。
5.根據(jù)權利要求I所述的二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法,其特征在于所述表面活性劑為司班類、吐溫類、泊洛沙姆類或烷基糖苷類的任一種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種二氧化碳流體抗溶劑法制備多孔微球的方法,其操作如下先依次制備油相及油包水乳液,然后將制得的油包水乳液通過高壓泵并經(jīng)由鋼制針頭噴入預處理過的高壓釜中,使包埋有碳酸氫銨顆粒的聚合物微球析出;當乳液噴完后,維持高壓釜內(nèi)壓力及溫度不變,繼續(xù)通入二氧化碳淋洗以清除殘留的溶劑;淋洗結(jié)束后對該高壓釜進行緩慢卸壓,待該高壓釜內(nèi)的壓力降至常壓時,收集得到蓬松的粉末狀產(chǎn)品;再將收集到的粉末狀產(chǎn)品置于50℃真空干燥條件下進行加熱分解,得到多孔微球。本發(fā)明的優(yōu)點在于操作過程簡單、有機溶劑殘留較低、制得的多孔微球具有幾何粒徑大、空氣動力學直徑小的特性。
文檔編號A61K47/36GK102697738SQ20121022083
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月28日 優(yōu)先權日2012年6月28日
發(fā)明者劉源崗, 王士斌, 趙趁, 陳愛政 申請人:華僑大學
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1