雙(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯類化合物及其合成方法、藥物組合物和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及雙(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯類化合物、其合成方法、含有該化合物的藥物組合物以及用途，特別是在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物方面的用途。所述化合物具有式（I）：其中：A選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)基；R1、R2相同或不同，且各自獨立地選自氫、烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，或者與它們所連接的N原子共同形成取代或未取代的雜環(huán)。
【專利說明】雙(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯類化合物及其合成方法、藥物組合物和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及雙(氨基二硫代甲酸)-1，3-丙二酯類化合物、其合成方法、含有該化合物的藥物組合物以及用途，特別是在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物方面的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是機體正常細(xì)胞在多原因、多階段與多次突變所引起的一大類疾病。目前，癌癥已成為一種嚴(yán)重威脅人類身體健康的疾病，人類因惡性腫瘤而引發(fā)的死亡率占所有疾病死亡率的第二位,僅次于心腦血管類疾病。腫瘤的治療方法主要有手術(shù)治療、放射治療、藥物治療(化學(xué)治療)、生物治療，但在很大程度上仍以化學(xué)治療為主。
[0003]根據(jù)目前臨床上使用的抗腫瘤藥物的作用原理，可以大致將其分為四類:I)直接作用于DNA的藥物；2)干擾DNA合成的藥物；3)抗有絲分裂的藥物；4)基于腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的藥物。直接作用于DNA的抗腫瘤藥物主要通過影響或破壞DNA的結(jié)構(gòu)或功能，使其在細(xì)胞增殖過程中不能發(fā)揮作用，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。本類藥物主要包括烷化劑類[1]，如環(huán)磷酰胺；博來霉素類，如博來霉素；金屬鉬配合物類，如順鉬；DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑[2]
[3]，如作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抗腫瘤藥物伊立替康和拓?fù)涮婵狄约白饔糜贒NA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抗腫瘤藥物放線菌素D、阿霉素和依托泊苷等。干擾DNA合成的藥物又稱為抗代謝抗腫瘤藥物，該類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與DNA合成中的必需物質(zhì)相似，能夠阻斷相應(yīng)的DNA合成酶，干擾DNA的合成，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖，從而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。常用的干擾DNA合成的抗腫瘤藥物主要有嘧啶拮抗劑，如5-氟尿嘧啶和吉西他濱；嘌呤拮抗劑，如6-巰基嘌呤和噴司他丁 ；葉酸拮抗劑[4]，如雷替曲塞和培美曲塞等?？褂薪z分裂的藥物作用于細(xì)胞中的微管，從而阻止了染色體向兩極中心體的移動，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和繁殖。代表性的抗有絲分裂的藥物主要有秋水仙堿、長春新堿和紫杉醇。
[0004]本發(fā)明的目的正是提供一種雙(氨基二硫代甲酸)-1, 3-丙二酯類新型化合物，其具有優(yōu)異的抗癌活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的第一方面提供了通式(I)的化合物:
【權(quán)利要求】
1.具有通式(I)的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中: A選自CV6烷基、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)芳基、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；和/或 RpR2相同或不同，且各自獨立地選自氫、CV6烷基、雜芳基Cu烷基，或者與它們所連接的N原子共同形成取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中: A選自Cy烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基；所述雜芳基為五元或六元單環(huán)，或者為由上述五元或六元單環(huán)稠合形成的雙環(huán)；所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子；所述取代苯基和取代雜芳基上具有一個或多個取代基，所述取代基相互獨立地選自鹵素、C^4烷基、Cj_4烷氧基、芐基、鹵代芐基、節(jié)氧基、鹵代節(jié)氧基、羥基、氧代、苯基、鹵代苯基、CV4烷氧基苯基、Cu烷氧基Cp4烷基、五?；騎K兀雜芳基、五?；騎K兀雜環(huán)基、(V4烷基取代的五元或六元雜環(huán)基、硝基、取代或未取代的c3_4烯酰胺基、鹵代(V4烷基；和/或 R1^ R2相同或不同，且各自獨立地選自氫、CV6烷基，或者與它們所連接的N原子共同形成取代或未取代的五元或六元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1-2個選自N、0或S的雜原子；上述基團任選被一個或多個選自Cy烷基、氧代、羥基、苯基、五元或六元雜芳基的取代基取代。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中: A選自甲基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基；所述雜芳基選自吡啶基、噻唑基、吡咯基、吲哚基、香豆素基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、吡啶并噠嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并噠嗪基；所述取代苯基和取代雜芳基上的一個或多個取代基相互獨立地選自:鹵素、甲基、丁基、甲氧基、丁氧基、芐基、氯代芐基、芐氧基、羥基、氧代、苯基、氟代苯基、甲氧基苯基、丁氧基苯基、甲氧基乙基、丁氧基丁基、咪唑基、吡咯啉基、甲基哌嗪基、嗎啉基、硝基、丙烯酰胺基、二甲氨基丁烯酰胺基、三氟甲基；和/或 R1^ R2相同或不同，且各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，或者與它們所連接的N原子共同形成哌嗪基、嗎啉基、四氫吡咯基、哌啶基或硫代嗎啉基；上述基團任選被一個或多個選自甲基、氧代、羥基、苯基、吡啶基的取代基取代； 優(yōu)選地，R1和R2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丁基、己基、芐基、吡啶甲基、羥乙基、吡啶基羥丙基，或者與它們所連接的N原子共同形成哌嗪基、甲基哌嗪基、甲基二氧代哌嗪基、嗎琳基、四氣批略基、喊淀基或硫代嗎琳基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，所述化合物選自: 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2_乙?；?1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2_苯甲酰基-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (4-氟苯甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (2-氟苯甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (2-甲氧基苯甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (3-甲氧基苯甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (4-芐氧基苯甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (4-羥基苯甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2_煙?；?1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(噻唑-2-甲?；?-1, 3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸`)-2-(吡咯-2-甲?；?-1, 3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-氟芐基)吲哚-3-甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(香豆素-3-甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(苯并[b]噻吩-3-甲酰基)-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (2 (3H)-苯并噻唑酮-6-甲?；?-1, 3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?-1, 3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-苯基-苯并[d]咪唑-5-甲酰基)-1，3_丙二酯；雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-苯并[d]咪唑-5-甲?；?_1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲?；?-1，3_丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰基)-1，3-丙二酷； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(吡唑并[l，5-b]噠嗪-3-甲?；?-1，3_丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[l，5-b]噠嗪-3-甲?；?-1，3-丙二酷； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲?；?_1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰基)-1，3_丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲?；?-1,3-丙二酷； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲?；?-1，3-丙二酯；雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2_ (6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲?；?-1，3_丙二酯；雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲?；?_1，3-丙二酯；雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰基)-1，3-丙二酯；雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰基)_1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2_ (2，6-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲?；?-1,3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲?；?_1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-嗎啉基苯并[d]噻唑-6-甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二乙氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?-1，3_丙二酯； 雙(4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯； 雙(嗎啉-4- 二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?_1，3-丙二酯； 雙(四氫吡咯-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?-1，3_丙二酯； 雙(哌啶-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1，3_丙二酯； 雙(硫代嗎啉-4- 二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?-1, 3-丙二酯； 雙(甲基(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?_1，3-丙二酯； 雙(嗎啉-4-二硫代甲酸)-2-(2-氟苯甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(嗎啉-4- 二硫代甲酸)-2-(2-甲氧基苯甲?；?_1，3-丙二酯； 雙(嗎啉-4-二硫代甲酸)-2-煙酰基-1，3-丙二酯(76)； 雙(嗎啉-4-二硫代甲酸)-2-(苯并[b]噻吩-3-甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(嗎啉-4-二硫代甲酸)-2-(香豆素-3-甲?；?-1，3_丙二酯； 雙(嗎啉-4-二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[l，5-b]噠嗪-3-甲?；?-1，3-丙二酷； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲基喹啉-3-甲?；?-1，3_丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氯喹啉-3-甲?；?_1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴喹啉-3-甲酰基)_1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-246-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉_3’_甲酰基)-1，3_丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-溴喹啉-3-甲?；?_1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2_ (7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲?；?-1，3-丙二酷； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲氧基喹啉-3-甲酰基)-1，3_丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-3-甲?；?-1，3_丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (2-氯-6-硝基喹啉-3-甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (6-丙烯酰胺基-2-氯喹啉-3-甲?；?-1，3-丙二酯；雙(二甲氨基二硫代甲酸)_(反)-2-(2-氯-6-(4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)喹啉-3-甲?；?-1, 3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (5-硝基-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰基)-1，3-丙二酷； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (7-硝基-5-(三氟甲基)喹啉-3-甲?；?-1，3-丙二酷； 雙(二正丁氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1, 3-丙二酯； 雙(二正己氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1, 3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (4-正丁氧基苯甲酰基)-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2- (4-正丁基苯甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1- (4-氯芐基)-吲哚-3-甲?；?-1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-正丁氧基苯基)-苯并[d]咪唑-5-甲?；?_1，3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2_ (1-(4-正丁氧基正丁基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲?；?-1,3-丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-(咪唑-1-基)喹啉-3-甲?；?-1，3_丙二酯； 雙(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-(吡咯啉-1-基)喹啉-3-甲?；?-1，3_丙二酯；雙((2-羥基-3-(吡啶-3-基)丙基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?-1，3-丙二酯； 雙((2-羥乙基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?-1, 3-丙二酯； 雙(哌嗪-1-亞氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?_1，3-丙二酯；` 雙(4-甲基-2，6- 二氧代哌嗪-1-亞氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?-1, 3-丙二酯； 雙(乙基氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?-1, 3-丙二酯； 雙(丁基氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?-1, 3-丙二酯； 雙(苯甲氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?_1，3-丙二酯；或 雙((吡啶-3-基甲基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲?；?-1，3_丙二酯。
6.含有權(quán)利要求1-5任一項所述化合物作為活性成分的藥物組合物。
7.權(quán)利要求1-5任一項所述化合物或權(quán)利要求6所述藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物方面的用途。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，所述癌癥為肺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、白血病、非小細(xì)胞癌、前列腺癌或累色素瘤。
9.權(quán)利要求1-5任一項所述化合物的制備方法，所述方法包括以下步驟: (1)將通式(II)的化合物與R1R2NH和多聚甲醛在回流下反應(yīng)；
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其中: 所述的堿為碳酸鉀和/或二乙胺和/或三乙胺；和/或 步驟(1)的反應(yīng)時間為6-24h、優(yōu)選12-16h ;和/或 步驟(2)的反應(yīng)時間為6-48h、優(yōu)選10-24h。
【文檔編號】A61K31/541GK103508930SQ201210210413
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月25日
【發(fā)明者】李潤濤, 葛澤梅, 李日東, 周柔麗, 李莉, 程鐵明 申請人:北京大學(xué)