專利名稱：治療或預(yù)防的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總地涉及用于預(yù)防和改善與神經(jīng)病相關(guān)的體征和癥狀的化合物。更具體說，本發(fā)明涉及使用血管緊張素II受體2 (AT2受體)拮抗劑治療、預(yù)防、逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛和/或緩解其癥狀，神經(jīng)性疼痛包括脊椎動物，尤其是人類對象的機械性痛覺過敏、熱或機械性異常性疼痛、糖尿病疼痛和牽扯痛。AT2受體拮抗劑可單獨或與其它化合物，如用于控制神經(jīng)病的化合物聯(lián)合提供。發(fā)明背景 周圍神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后使周圍和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感時，可能發(fā)生神經(jīng)性疼痛。與組織傷害引起的即發(fā)性疼痛(傷害性疼痛)相反，神經(jīng)性疼痛可能在外傷發(fā)生數(shù)天或數(shù)月后發(fā)生，常常為長期或慢性疼痛。而且，神經(jīng)性疼痛可能自發(fā)發(fā)生或由通常不疼痛的刺激引起。神經(jīng)性疼痛的特征是感官過敏(對天然刺激的敏感性提高)、痛覺過敏(對疼痛異常敏感)、異常性疼痛(分布廣泛的壓痛，特征是對觸覺刺激過度敏感)和/或自發(fā)性灼痛。神經(jīng)性疼痛的病因各種各樣，包括外傷和疾病。例如，腦或脊髓的外傷性神經(jīng)壓迫或壓傷和外傷性損傷是神經(jīng)性疼痛的常見原因。而且，外傷性神經(jīng)損傷也可引起神經(jīng)瘤形成，其中疼痛是由異常的神經(jīng)再生引起的。此外，當(dāng)腫瘤生長壓迫相鄰神經(jīng)、腦或脊髄疼痛時引起癌癥相關(guān)性神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛也與全身性疾病如糖尿病、酒精中毒、帶狀皰疹、AIDS/HIV、梅毒和各種其它自身免疫病相關(guān)。雖然有有效治療方案來治療傷害感受性疼痛，但神經(jīng)性疼痛常常對可用的藥物治療有抗性。此外，現(xiàn)有治療有嚴(yán)重的副作用，包括例如，認(rèn)知改變、鎮(zhèn)靜作用、惡心以及在麻醉藥的情況下產(chǎn)生耐受和依賴性?；加猩窠?jīng)性疼痛的許多患者是老年人，或者具有其它醫(yī)學(xué)病癥，這尤其限制了他們對與可用的藥物治療相關(guān)的副作用的耐受能力。因此，需要提供一種能有效治療和/或預(yù)防與神經(jīng)性疼痛相關(guān)的疼痛癥狀并且不良副作用較少的藥物。發(fā)明概述盡管在過去的15年中對血管緊張素II 2型受體(AT2受體)的生物學(xué)作用進行了深入研究，發(fā)表了 2000篇以上論文，但仍然沒有明確證據(jù)證明該受體的治療應(yīng)用(參見例如，最近ー篇綜述，Steckelings等，2005, Peptides 26:1401-1409)。然而令人驚訝的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，AT2受體拮抗劑能有效預(yù)防或減輕神經(jīng)病，包括原發(fā)性和繼發(fā)性神經(jīng)病的疼痛癥狀。因此，在ー個方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防對象的神經(jīng)病的方法。在一些實施方式中，通過給予對象有效量的AT2受體拮抗劑治療或預(yù)防神經(jīng)病。合適的AT2受體拮抗劑的非限制性例子包括小分子、核酸、肽、多肽、肽模擬物、糖、脂質(zhì)或其它有機(含碳)或無機分子，如本文進ー步所述。
以包含藥學(xué)上可接受的運載體或稀釋劑的組合物形式適當(dāng)?shù)亟o予AT2受體拮抗齊U。可通過注射、局部施用或ロ服途徑(包括持續(xù)釋放給藥模式)在一定時間內(nèi)給予一定量的所述組合物，給藥時間和給藥量應(yīng)能有效治療或預(yù)防神經(jīng)病。在一些實施方式中，由神經(jīng)的疾病產(chǎn)生神經(jīng)病(即原發(fā)性神經(jīng)病)。在其它實施方式中，由全身性疾病產(chǎn)生神經(jīng)病(即繼發(fā)性神經(jīng)病)。在特定實施方式中，神經(jīng)病是周圍神經(jīng)病，尤其在機械性神經(jīng)損傷或生化神經(jīng)損傷后，例如疼痛性糖尿病神經(jīng)病(I3DN)或相關(guān)病癥。按照本發(fā)明，AT2受體拮抗劑能預(yù)防或減輕神經(jīng)病相關(guān)性疼痛癥狀。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或減輕對象的神經(jīng)性疼痛，尤其是周圍神經(jīng)痛的方法。在一些實施方式中，通過給予對象有效量的AT2受體拮抗劑預(yù)防或減輕神經(jīng)性疼痛，所述AT2受體拮抗劑適合是包含藥學(xué)上可接受的運載體或稀釋劑的組合物形式。在一個相關(guān)方面，本發(fā)明提供了在對象，尤其是患有神經(jīng)病或處于發(fā)生神經(jīng)病風(fēng)險中的對象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的方法。這些方法通常包括給予對象有效量的AT2受體拮抗劑，所述拮抗劑適合是包含藥學(xué)上可接受的運載體或稀釋劑的組合物形式。 在另一方面，本發(fā)明考慮了 AT2受體拮抗劑用于制造在對象，尤其是患有神經(jīng)病或處于發(fā)生神經(jīng)病的風(fēng)險中的對象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的藥物的應(yīng)用。任何AT2受體拮抗劑均可用于本發(fā)明組合物和方法。在一些實施方式中，AT2受體拮抗劑選自式(I)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽
權(quán)利要求
1.AT2受體拮抗劑用于制備治療或預(yù)防對象的神經(jīng)病的組合物的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(IV)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，式中V是CH，Y和W是氧，R5選自CV6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C^6烷基或C^6烷氧基，R7選自聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基甲撐、取代的聯(lián)苯基甲撐、萘基、取代的萘基、萘基甲撐或取代的萘基甲撐，Rn選自H、(V6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代的芳基、C1^4烷基芳基、取代的Q_4烷基芳基、OH或NH2, R9選自-NR13R14,其中R13和R14獨立地選自C^6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代的芳基、芐基、取代的芐基、Cy烷基芳基、取代的Cy烷基芳基、OH或NH2 ;五元或六元、飽和或不飽和、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，包括但不限于
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，式中V是CH，Y和W是氧，R5選自C^6烷基、取代的CV6烷基或CV6烷氧基，R7選自聯(lián)苯基甲撐、取代的聯(lián)苯基甲撐、萘基甲撐或取代的萘基甲撐，Rn選自H、C1^6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代的芳基、C1^4烷基芳基、取代的し烷基芳基，R9選自-NR13R14,其中R13和R14獨立地選自C^6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代的芳基、芐基、取代的節(jié)基、Cj_4燒基芳基、取代的CV4燒基芳基；五?；騎K兀、飽和或不飽和、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，包括但不限于
5.如權(quán)利要求2、3或4中任一項所述的方法，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，式中R7選自式(XII)代表的取代的聯(lián)苯基甲撐
6.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在干，以包含藥學(xué)上可接受的運載體或稀釋劑的組合物形式給予所述AT2受體拮抗劑。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述組合物通過選自注射、局部應(yīng)用或ロ服的途徑在一定時間內(nèi)給予，給藥時間和給藥量應(yīng)能有效治療或預(yù)防神經(jīng)病。
8.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病是原發(fā)性神經(jīng)病。
9.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病是繼發(fā)性神經(jīng)病。
10.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病是周圍神經(jīng)病。
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病是由機械性神經(jīng)損傷或生化神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病。
12.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病是疼痛性糖尿病神經(jīng)病(PDN)或相關(guān)病癥。
13.預(yù)防或減輕對象的神經(jīng)性疼痛的用途，包括給予所述對象有效量的AT2受體拮抗齊IJ，所述AT2受體拮抗劑是任選為包含藥學(xué)上可接受的運載體和/或稀釋劑的組合物形式； 其中所述AT2受體拮抗劑選自式(IV)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽
14.ー種AT2受體拮抗劑用于制造在患有神經(jīng)病或處于發(fā)生神經(jīng)病風(fēng)險中的對象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用 其中所述AT2受體拮抗劑選自式(IV)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和改善與神經(jīng)病相關(guān)的體征和癥狀的方法和藥物。更具體說，本發(fā)明公開了使用血管緊張素II受體2(AT2受體)拮抗劑治療、預(yù)防、逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛和/或緩解其癥狀的用途，所述神經(jīng)性疼痛包括脊椎動物，尤其是人類對象的機械性痛覺過敏、熱或機械性異常性疼痛、糖尿病疼痛和牽扯痛。AT2受體拮抗劑可單獨或與其它化合物，如用于控制神經(jīng)病的化合物聯(lián)合提供。
文檔編號A61P25/04GK102861019SQ20121020862
公開日2013年1月9日 申請日期2005年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者M·T·史密斯, B·D·韋斯 申請人:西芬克斯醫(yī)藥有限公司