專利名稱：顆粒制劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顆粒制劑及顆粒制劑的制造方法。
背景技術(shù)：
一直以來，在藥物固體制劑中為了控制藥物的溶出特性等，添加結(jié)合劑、賦形劑等對藥物原末進(jìn)行造粒，或者用水不溶性的包覆物質(zhì)將藥物原末包覆。例如，專利文獻(xiàn)I中公開了使用顆粒包衣·造粒裝置、用水不溶性高分子進(jìn)行了包衣的藥物包衣顆粒及其制造方法，相對于藥物重量使用O. I 2%的水不溶性高分子，制劑粒徑為17 μ m。另外，例如專利文獻(xiàn)2中公開了在用乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素(HPMC)包覆了藥物的包覆層中含有I 5%的氧化鈦、制成制劑顆粒200 300 μ m。
另外，例如專利文獻(xiàn)3中公開了用羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素將藥物包覆，使用滑石、二氧化硅等，制劑粒徑為161 μ m。另外，例如專利文獻(xiàn)4中公開了熔融混合有藥物、高分子化合物(乙基纖維素和HPMCAS)、硬脂酸及乙醇的緩釋性細(xì)粒制劑。專利文獻(xiàn)4雖未對制劑粒徑進(jìn)行記載，但通過常規(guī)方法制造的細(xì)粒劑通常約為90 μ m以上。另外，例如專利文獻(xiàn)5中公開了用脂質(zhì)成分和高分子化合物對含藥物顆粒(粒徑50 250 μ m)進(jìn)行了包覆的顆粒制劑，實施例4公開了對含有甲基丙烯酸共聚物(EudragitL) 2%、硬脂酸10%的甲醇溶液進(jìn)行噴霧，包衣有含藥物顆粒的包覆藥物顆粒。但是，一般來說，藥物隨著粒徑減小則表面積增大，因此在對含藥物顆粒進(jìn)行微細(xì)化的同時、控制藥物的溶出(特別是抑制溶出、掩蓋苦味)是非常困難的。噴霧干燥法作為可簡便且高效地進(jìn)行顆?；⒎勰┗姆椒ū粡V泛利用。但是，以控制藥物溶出為目的的藥物的包衣中多利用流動層包衣。作為其理由可舉出在噴霧干燥法中難以使包衣膜充分地具有厚度，因此無法獲得藥物的溶出被高度控制的包覆顆粒制劑。作為利用了噴霧干燥法的藥物的包衣技術(shù)，例如專利文獻(xiàn)6中公開了利用噴霧干燥法制造單層包覆結(jié)構(gòu)的抑制了苦味的藥物顆粒。但是，專利文獻(xiàn)6并未公開使用了噴霧干燥法的多層包衣方法，作為藥物的溶出特性的控制方法并不充分。另外，例如專利文獻(xiàn)7中公開了使用不同噴嘴在噴霧干燥器中使含藥物的高分子溶液和防凝集劑的水溶液噴霧接觸，利用防凝集劑進(jìn)行了薄膜包覆的含藥物顆粒制劑的制造方法。但是，專利文獻(xiàn)7公開的方法由于同時從2根噴嘴噴霧不同組成的溶液，因而具有難以制造穩(wěn)定品質(zhì)的制品的問題，由于具有2根噴嘴的特殊結(jié)構(gòu)，還具有設(shè)備變得昂貴、使用后的清掃或維護(hù)費(fèi)時和費(fèi)成本的問題。進(jìn)而，專利文獻(xiàn)7并未公開不使用從不同噴嘴中同時噴霧2種噴霧液的復(fù)雜方法、而利用噴霧干燥法簡便地制造高度地控制了藥物溶出的多層包衣顆粒制劑的方法。另外，例如專利文獻(xiàn)8中公開了在裸顆粒上包覆有第I腸溶性層及第2腸溶性層的腸溶性顆粒劑。但是，專利文獻(xiàn)8所公開的腸溶性顆粒劑的制造方法并非是噴霧干燥法而是利用流動造粒法的包衣方法，作為第I腸溶性層及第2腸溶性層的包衣聚合物使用水分散乳液聚合物，纖維素系腸溶性聚合物(HPMCAS)分別被用于第一層、第二層(第二層中使用的HPMCAS的溶解pH低于第一層中使用的HPMCAS的溶解pH)。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本特開2008-013480號公報專利文獻(xiàn)2 :專利第3317444號公報
專利文獻(xiàn)3 :日本特開2008-81448號公報專利文獻(xiàn)4 :日本特開平09-020663號公報專利文獻(xiàn)5 :專利第3247511號公報專利文獻(xiàn)6 :專利第3415835號公報專利文獻(xiàn)7 :專利第3205884號公報專利文獻(xiàn)8 :日本特開2007-332101號公報

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題本發(fā)明鑒于所述事實，其課題在于提供顆粒制劑及顆粒制劑的制造方法，其為即便是平均粒徑小時、也可有效控制藥物的溶出特性的顆粒制劑及高度控制了藥物的溶出的顆粒制劑的制造方法，其并未使用從不同噴嘴同時將2種噴霧液噴霧的復(fù)雜方法，而是利用噴霧干燥法簡便地制造將藥物顆粒多層包衣的顆粒制劑的顆粒制劑的制造方法。用于解決問題的方案本發(fā)明人等為了解決所述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使包覆藥物顆粒的包覆層為含有規(guī)定重量比的水不溶性高分子和無機(jī)顆粒和/或脂質(zhì)成分的物質(zhì)，可以很好地控制藥物的溶出，進(jìn)而完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明為一種顆粒制劑，其特征在于，其為具有藥物顆粒、包覆所述藥物顆粒的第一包覆層的顆粒制劑，所述第一包覆層含有水不溶性高分子和無機(jī)顆粒和/或脂質(zhì)成分，所述脂質(zhì)成分含有C15以上的脂肪酸。 本發(fā)明的顆粒制劑中，所述水不溶性高分子優(yōu)選包含腸溶性高分子。另外，所述無機(jī)顆粒的平均粒徑優(yōu)選為I lOOOnm。另外，所述無機(jī)顆粒優(yōu)選為二氧化硅和/或二氧化鈦。另外，所述無機(jī)顆粒優(yōu)選為經(jīng)疏水化處理過的物質(zhì)。另外，所述無機(jī)顆粒相對于水不溶性高分子2. 4重量份優(yōu)選含有O. 5 2. 4重量份。另外，優(yōu)選相對于所述藥物顆粒2. 4重量份含有O. 5 2. 4重量份的無機(jī)顆粒。另外，所述脂質(zhì)成分優(yōu)選含有C15 C21脂肪酸、所述C15 C21脂肪酸優(yōu)選為硬脂酸。另外，所述脂質(zhì)成分相對于水不溶性高分子2. 4重量份優(yōu)選含有O. I O. 8重量份。另外，本發(fā)明的顆粒制劑優(yōu)選進(jìn)一步具有對所述第一包覆層進(jìn)行包覆的第二包覆層。所述第一包覆層優(yōu)選含有纖維素系腸溶性高分子，所述第二包覆層優(yōu)選含有與所述纖維素系腸溶性高分子不同的水不溶性高分子。所述纖維素系腸溶性高分子優(yōu)選含有羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)和/或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)。另外，與所述纖維素系腸溶性高分子不同的水不溶性高分子優(yōu)選含有選自由乙基纖維素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨共聚物及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物所組成的組中的 至少I種。本發(fā)明的顆粒制劑優(yōu)選平均粒徑為O. I 200 μ m。另外，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使用噴霧干燥法在藥物顆粒上形成第一包覆層后、進(jìn)一步使用噴霧干燥法形成第二包覆層，并且使所述第一包覆層所含的包衣聚合物與所述第二包覆層所含的包衣聚合物不同，從而可以利用噴霧干燥法簡便地制造高度地控制了藥物溶出的顆粒制劑，從而完成本發(fā)明的顆粒制劑的制造方法。即，本發(fā)明為顆粒制劑的制造方法，其特征在于具有以下工序使藥物顆粒溶解和/或懸浮在含纖維素系腸溶性高分子的第一包衣溶液中，利用噴霧干燥法在所述藥物顆粒上形成第一包覆層的工序；使形成了所述第一包覆層的所述藥物顆粒懸浮在含有與所述纖維素系腸溶性高分子不同的水不溶性高分子的第二包衣溶液中，利用噴霧干燥法形成第二包覆層的工序。本發(fā)明的顆粒制劑的制造方法中，所述第一包衣溶液優(yōu)選含有第一極性溶劑，該第一極性溶劑優(yōu)選為丙酮。另外，所述第二包衣溶液優(yōu)選含有與第一極性溶劑不同的第二極性溶劑，該第二極性溶劑優(yōu)選為乙醇。以下詳細(xì)地說明本發(fā)明。本發(fā)明為具有藥物顆粒和將該藥物顆粒包覆的第一包覆層的顆粒制劑。這種構(gòu)成的本發(fā)明的顆粒制劑具有即便平均粒徑很小、也可有效地控制藥物溶出的特色。作為所述藥物顆粒中的藥物，只要是生理學(xué)上或藥理學(xué)上有活性的活性成分即無特別限定，例如可舉出具有生理活性的多肽及核酸、解熱·鎮(zhèn)痛·抗炎藥、痛風(fēng)·高尿酸血癥治療藥、催眠·鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗焦慮藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗帕金森氏癥用藥、植物性神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、腦循環(huán)代謝改善藥、過敏治療藥、抗過敏藥、抗心絞痛藥、β阻斷藥、鈣拮抗藥、強(qiáng)心藥、抗心律不齊藥、利尿藥、降壓藥、血管收縮藥、血管擴(kuò)張藥、高脂血癥用藥、升壓藥、支氣管擴(kuò)張藥·哮喘治療藥、鎮(zhèn)咳藥、去痰藥、消化性潰瘍治療藥、健胃·消化藥、瀉藥、整腸藥、制酸藥、糖尿病藥、激素制劑、維生素制劑、抗生素、抗骨質(zhì)疏松藥、抗菌藥、化學(xué)療法藥物、抗病毒藥、抗腫瘤藥、肌肉松弛劑、抗凝血劑、止血劑、抗結(jié)核劑、麻藥拮抗劑、骨吸收抑制劑、血管生成抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、局部麻醉藥、鎮(zhèn)暈劑、循環(huán)器官用藥、呼吸促進(jìn)劑、止瀉藥、利膽劑、消化器官用藥、泌尿器官用藥、肝臟疾病用藥等。所述藥物可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。所述藥物顆?？赏ㄟ^公知的粉碎技術(shù)(錘磨機(jī)、樣品磨、銷棒粉碎機(jī)、噴射磨、珠磨機(jī)等)制造。另外，作為所述藥物顆粒例如可使用用流動層造粒裝置、攪拌型流動層裝置、轉(zhuǎn)動流動層裝置、離心轉(zhuǎn)動裝置、噴霧干燥裝置與生理或藥理上可容許的制劑輔助劑混合所形成的含藥物顆?；蛘咴谶m當(dāng)材料的核顆粒表面包覆藥物所形成的含藥物顆粒。本發(fā)明的顆粒制劑中，所述藥物顆粒優(yōu)選平均粒徑為O. 08 160 μ m。 當(dāng)小于O. 08 μ m時，本發(fā)明的顆粒制劑的表面積增大、有時難以控制藥物的溶出。另一方面，超過160 μ m時，服用本發(fā)明的顆粒制劑時，有感到口腔內(nèi)的粗糙感或異物感的可能。所述藥物顆粒的平均粒徑的優(yōu)選范圍為O. 4 80 μ m、更優(yōu)選的范圍為O. 8 32 μ m。需要說明的是，所述藥物顆粒的平均粒徑與后述顆粒制劑的平均粒徑意義相同。
本發(fā)明的顆粒制劑具有所述藥物顆粒被第一包覆層包覆的構(gòu)成。所述第一包覆層含有水不溶性高分子和無機(jī)顆粒和/或脂質(zhì)成分。需要說明的是，以下說明中將所述藥物顆粒與本發(fā)明的顆粒制劑中使用的成分一并稱作制劑化成分。作為所述水不溶性高分子，可使用生理或藥理上可容許的各種材料。作為這種水不溶性高分子，具體地可舉出緩釋性高分子、胃溶性高分子及腸溶性高分子等。作為所述緩釋性高分子，例如可舉出乙基纖維素等水不溶性纖維素衍生物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨共聚物(例如Eudragit RS、Eudragit RLj^SEvonik Industries公司制)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如Eudragit NE> Evonik Industries公司制)等水不溶性丙烯酸系共聚物等。另夕卜，作為所述胃溶性高分子，例如可舉出聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(polyvinyl Acetal Diethylamino Acetate)等聚乙烯衍生物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(例如Eudragit E、Evonik Industries公司制)等(甲基)丙烯酸系共聚物等。另外，作為所述腸溶性高分子，例如可舉出醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸纖維素偏苯三酸酯(celluloseacetate trimellitate)、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等纖維素衍生物，甲基丙烯酸共聚物L(fēng) (Eudragit L、Evonik Industries 公司制)、甲基丙烯酸共聚物 LD (Eudragit LD> EvonikIndustries公司制)、甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit S、Evonik Industries公司制)等(甲基)丙烯酸系共聚物等。這些水不溶性高分子可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。優(yōu)選可舉出水不溶性纖維素衍生物、水不溶性丙烯酸系共聚物、胃溶性高分子、腸溶性高分子等，這些物質(zhì)可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。需要說明的是，所述(甲基)丙烯酸是指丙烯酸或甲基丙烯酸。本發(fā)明的顆粒制劑中，所述水不溶性高分子更優(yōu)選含有腸溶性高分子。所述第一包覆層通過含有腸溶性高分子和后述的無機(jī)顆粒，可以更有效地使藥物腸特異性地溶出。
需要說明的是，所述腸溶性高分子是指在小于pH5的水溶液中不溶解、在pH5 7范圍內(nèi)的某一 PH值以上的水溶液中溶解的聚合物。作為所述腸溶性高分子可舉出上述物質(zhì)，其中優(yōu)選使用羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物。作為這些腸溶性高分子，例如可作為HP55(商品名、信越化學(xué)工業(yè)公司制)、Eudragit SlOO (Evonik Industries 公司制)購買。作為構(gòu)成所述第一包覆層的無機(jī)顆粒，可以使用生理或藥理上可容許的各種材料。作為這種無機(jī)顆粒，例如可舉出二氧化硅(含水二氧化硅、輕質(zhì)硅酸酐)、二氧化鈦、滑石、高嶺土、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈣、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鋁、硅酸鋁酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂鋁、輕質(zhì)氧化鋁等。這些無機(jī)顆粒可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。
這些無機(jī)顆粒還可通過公知的粉碎 分散技術(shù)(錘磨機(jī)、樣品磨、銷棒粉碎機(jī)(pinmill)、噴射磨、珠磨機(jī)、高壓勻漿機(jī)、超聲波粉碎·分散等)制造。所述無機(jī)顆粒優(yōu)選為經(jīng)疏水化處理過的物質(zhì)。通過將所述無機(jī)顆粒疏水化，可以更高地控制藥物的溶出。這里所說的經(jīng)疏水化處理是指將表面化學(xué)上地烷基化。作為所述疏水化處理的具體例子，為經(jīng)疏水化處理的輕質(zhì)硅酸酐時，可以舉出用甲基將輕質(zhì)硅酸酐的表面覆蓋、進(jìn)行疏水化而得到的物質(zhì)，另外為經(jīng)疏水化處理的氧化鈦時，可舉出用辛基硅烷對氧化鈦進(jìn)行化學(xué)處理、進(jìn)行疏水化而得到的物質(zhì)。作為所述無機(jī)顆粒，其中，由于具有后述范圍的平均粒徑的市售品易于獲得，因而優(yōu)選二氧化硅和/或二氧化鈦。特別優(yōu)選經(jīng)疏水處理的輕質(zhì)硅酸酐(例如Aerosil-R972、日本Aerosil公司制)、經(jīng)疏水處理的氧化鈦(例如Aeroxide_T805、日本Aerosil公司制)。所述無機(jī)顆粒的平均粒徑優(yōu)選為I lOOOnm、更優(yōu)選的下限為lOOnm、更優(yōu)選的上限為500nm。小于Inm時，操作中的處理性變差，另外還有無法作為藥品添加物購買等的可能，另一方面，超過IOOOnm時，當(dāng)用于本發(fā)明的顆粒制劑中時，難以均勻且致密地填充在第一包覆層中，有無法控制藥物溶出的可能。這里所說的無機(jī)顆粒的平均粒徑與后述顆粒制劑的平均粒徑意義相同。本發(fā)明的顆粒制劑中，相對于所述水不溶性高分子的無機(jī)顆粒的含量根據(jù)藥物顆粒的種類、所期望的藥物的溶出控制程度等，相對于水不溶性高分子2. 4重量份優(yōu)選在O. 5 2. 4重量份的范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整、更優(yōu)選為I. O 2. O重量份。相對于所述水不溶性高分子的無機(jī)顆粒的含量少于O. 5重量份時，有時無法獲得藥物的溶出控制效果，而超過2. 4重量份時，有時成為第一包覆層脆化的原因。另外，作為相對于所述藥物顆粒的所述無機(jī)顆粒的含量，根據(jù)藥物顆粒的種類、所期望的溶出控制程度等適當(dāng)調(diào)整，優(yōu)選相對于藥物顆粒2. 4重量份為O. 5 2. 4重量份、更優(yōu)選為I. O 2. O重量份。相對于藥物顆粒的無機(jī)顆粒的含量少于O. 5重量份時，有時無法獲得充分的藥物的溶出控制效果，另一方面，超過2. 4重量份時，有時成為第一包覆層脆化的原因。另外，作為構(gòu)成所述第一包覆層的脂質(zhì)成分，可以使用生理或藥理上可容許的各種材料。
作為這種脂質(zhì)成分，例如可舉出脂肪酸(棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸等)、高級醇(鯨蠟醇、棕櫚醇、硬脂醇等)、脂肪酸酯(單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯等)、氫化油(氫化蓖麻油等)、固體油脂類(可可脂等)、蠟類(蜜蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟等)。這些脂質(zhì)成分可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。本發(fā)明的顆粒制劑中，所述脂質(zhì)成分含有C15以上的脂肪酸。所述脂質(zhì)成分為不足C15的脂肪酸時，變得無法充分地控制藥物的溶出。其中，所述脂質(zhì)成分優(yōu)選含有C15 C21脂肪酸。作為所述脂質(zhì)成分，通過含有C15 C21脂肪酸，即便在本發(fā)明的顆粒制劑的粒徑小時，也可有效地控制藥物的溶出。需要說明的是，所述C15以上的脂肪酸是指分子中所含的總碳數(shù)為15以上的脂肪酸。另外，所述C15 C21脂肪酸是指分子中所含的總碳數(shù)為15 21的脂肪酸，例如優(yōu)選可舉出棕櫚酸、硬脂酸、花生酸等，其中特別優(yōu)選硬脂酸。通過含有硬脂酸作為所述脂 質(zhì)成分，可以高度地控制藥物的溶出。本發(fā)明的顆粒制劑中，相對于所述水不溶性高分子的脂質(zhì)成分的含量根據(jù)藥物顆粒的種類、所期望的藥物溶出控制程度等，相對于水不溶性高分子2. 4重量份為O. I O. 8重量份的范圍。優(yōu)選相對于水不溶性高分子2. 4重量份為O. 15 O. 75重量份、更優(yōu)選為O. 2 O. 55重量份。相對于所述水不溶性高分子的脂質(zhì)成分的含量少于O. I重量份時，在本發(fā)明的顆粒制劑為腸溶性制劑時，在中性區(qū)域內(nèi)藥物難以溶出、無法充分地發(fā)揮作為腸溶性制劑的特征。另一方面超過O. 8重量份時，難以形成有效的第一包覆層、無法控制藥物的溶出。需要說明的是，所述第一包覆層還可根據(jù)需要含有藥物制劑中使用的公知成分作為添加劑，例如水溶性高分子、結(jié)合劑、崩解劑、蠟類、增塑劑、糖類、酸味料、人工甘味料、香料、潤滑劑、著色劑、穩(wěn)定化劑等。這些添加劑可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。另外，所述第一包覆層為了提高在后述包衣液中的藥物顆粒的分散性，還可根據(jù)需要含有表面活性劑。這些表面活性劑可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。作為所述表面活性劑，例如可舉出單異硬脂酸甘油酯等。所述第一包覆層例如作為包衣液可以使用含有所述水不溶性高分子、無機(jī)顆粒和/或脂質(zhì)成分、以及其他添加劑(制劑化成分)的溶液(有機(jī)溶劑溶液等)或分散液(水分散液等)而形成。作為所述包衣液中的溶劑，例如可舉出水、有機(jī)溶劑，作為所述有機(jī)溶劑例如可以舉出醇類(乙醇、丙醇、異丙醇等)、烴類(正己烷、環(huán)己烷等)、鹵代烷烴類(二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳等)、酮類(丙酮、甲乙酮等)、酯類(乙酸乙酯等)、醚類、腈類(乙
月青等)等。 這些有機(jī)溶劑可混合使用2種以上，水混合性的有機(jī)溶劑還可作為與水的混合溶劑使用。這些溶劑中，優(yōu)選醇類、酮類、水。所述包衣液中的水不溶性高分子的濃度可以根據(jù)包衣液的粘度、噴霧性等選擇，例如為O. I 50重量％、優(yōu)選為O. 2 40重量％、更優(yōu)選為O. 5 25重量％左右、進(jìn)一步優(yōu)選為I 10重量％左右。還可在所述包衣液中添加上述的各種添加劑。
所述第一包覆層例如可通過使用了攪拌型流動層裝置、轉(zhuǎn)動流動層裝置、Wurster式流動層裝置、噴霧干燥裝置的公知包衣技術(shù)形成于藥物顆粒的表面。其中，本發(fā)明的顆粒制劑的制造中合適的是使用了噴霧干燥裝置的噴霧干燥法。所述噴霧干燥法中，首先調(diào)制混合或懸浮有藥物顆粒和構(gòu)成第一包覆層的各材料的包衣液，使用噴嘴噴霧至噴霧干燥器的干燥室內(nèi)。通過噴霧形成的微顆?；旱蝺?nèi)的水或有機(jī)溶劑在極短時間內(nèi)揮發(fā)，從而制造藥物顆粒被第一包覆層包覆的顆粒制劑。作為所述噴嘴，可舉出二流體噴嘴型、多流體噴嘴型、壓力噴嘴型、轉(zhuǎn)盤型等。所述噴嘴的型號、噴霧條件只要是可噴霧如上調(diào)制的包衣液的條件則無特別限定。該條件可根據(jù)顆粒制劑的組成或所用的噴霧干燥器適當(dāng)選擇。例如為二流體噴嘴型噴霧干燥器時，吸氣溫度根據(jù)所使用的溶劑適當(dāng)調(diào)整，通常為約30 200°C、優(yōu)選為約40 150°C。另外，噴霧液量根據(jù)裝置的規(guī)模適當(dāng)調(diào)整，例如在實驗室用規(guī)模(腔室徑15. 5cm)水平下，通常為約I 30mL/min。噴霧氣體流量還取決于欲制造的顆粒制劑的粒徑或噴嘴徑，通常在約50 900L/hr內(nèi)進(jìn)行調(diào)整。 所述顆粒制劑如果需要，還可在減壓下完全地進(jìn)行藥物顆粒中的水分或溶劑的去除。本發(fā)明的顆粒制劑的平均粒徑只要是在口腔內(nèi)的粗糙感有所減輕的范圍則無特別限定，優(yōu)選為O. I 200 μ m、更優(yōu)選為O. 5 100 μ m、進(jìn)一步優(yōu)選為I. O 40 μ m、最優(yōu)選為I. O 15 μ m。所述平均粒徑小于O. I μ m時，則有本發(fā)明的顆粒制劑的表面積增大、藥物的溶出控制變難的情況。另一方面，所述平均粒徑超過200 μ m時，則有感到口腔內(nèi)的粗糙感或異物感的可能。需要說明的是，這里所說的“平均粒徑”是指相當(dāng)于全部顆粒體積的50%的粒徑，可以使用“自動顆粒圖像分析裝置”(顆粒圖像分析裝置是由所拍攝的顆粒的圖像測定粒徑的裝置)或“激光衍射式粒度分布測定裝置”(或“激光衍射散射式粒度分布測定裝置”)進(jìn)行測定。另外，本發(fā)明的顆粒制劑更優(yōu)選進(jìn)一步具有將所述第一包覆層包覆的第二包覆層。通過用所述第一包覆層及第二包覆層將藥物顆粒包覆，可以更高地控制藥物的溶出。具有所述第一包覆層及第二包覆層的本發(fā)明的顆粒制劑中，所述第一包覆層優(yōu)選含有纖維素系腸溶性高分子、所述第二包覆層優(yōu)選含有與所述纖維素系腸溶性高分子不同的水不溶性高分子。具有所述第一包覆層及第二包覆層的本發(fā)明的顆粒制劑可通過具有以下工序的方法制造例如使所述藥物顆粒溶解和/或懸浮在含有纖維素系腸溶性高分子的第一包衣溶液中，利用噴霧干燥法在所述藥物顆粒上形成第一包覆層的工序；使形成有所述第一包覆層的所述藥物顆粒懸浮在含有與所述纖維素系腸溶性高分子不同的水不溶性高分子的第二包衣溶液中，利用噴霧干燥法形成第二包覆層的工序。這種顆粒制劑的制造方法也為本發(fā)明之一。形成所述第一包覆層的工序中，使所述藥物顆粒溶解和/或懸浮在含有纖維素系腸溶性高分子的第一包衣溶液中。作為使所述藥物顆粒溶解和/或懸浮在所述第一包衣溶液中的方法并無特別限定，可以通過以往公知的方法進(jìn)行。
作為所述纖維素系腸溶性高分子可以使用生理或藥理上可容許的各種材料。其中，所述纖維素系腸溶性高分子優(yōu)選為水不溶性的，作為這種纖維素系腸溶性高分子，例如可舉出醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸纖維素偏苯三酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等。這些纖維素系腸溶性高分子可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。其中，作為所述纖維素系腸溶性高分子優(yōu)選使用醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)和/或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。當(dāng)使用這些纖維素系腸溶性高分子時，易于形成用于有效地控制溶出的第一包覆層。需要說明的是，所述“腸溶性高分子”是指在低于pH5的水溶液中不溶解、在pH5 7范圍內(nèi)的某一 pH值以上的水溶液中溶解的聚合物。
所述第一包衣溶液還可含有上述無機(jī)顆粒，還可根據(jù)需要含有醫(yī)藥制劑所使用的公知成分作為添加劑，例如水溶性高分子、結(jié)合劑、崩解劑、蠟類、增塑劑、糖類、酸味料、人工甜味料、香料、潤滑劑、著色劑、穩(wěn)定化劑等。這些添加劑可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。另外，所述第一包衣液可使用含有所述纖維素系腸溶性高分子、無機(jī)顆粒及其他添加劑(制劑化成分)和溶劑的溶液(有機(jī)溶劑溶液)或分散液(水分散液)等。作為所述溶劑，例如可舉出水、有機(jī)溶劑。作為所述有機(jī)溶劑，例如可舉出醇類(乙醇、丙醇、異丙醇等)、烴類(正己烷、環(huán)己烷等)、鹵代烷烴類(二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳等)、酮類(丙酮、甲乙酮等)、酯類(乙酸乙酯等)、醚類、腈類(乙腈等)等。這些有機(jī)溶劑可混合使用兩種以上，為水混和性時，可作為與水的混合溶劑使用。其中，作為所述有機(jī)溶劑優(yōu)選極性有機(jī)溶劑(以下稱作第一極性溶劑)，具體地說優(yōu)選酮類(例如丙酮)、酮類和醇類(例如乙醇、甲醇)的混合溶劑、酮類和鹵代烷烴類(例如二氯甲烷)的混合溶劑。其中，作為所述第一極性溶劑特別優(yōu)選丙酮。所述第一包衣溶液中的所述纖維素系腸溶性高分子的濃度根據(jù)第一包衣溶液的粘度、噴霧性等選擇，例如優(yōu)選為O. I 50重量％、更優(yōu)選為O. 2 40重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為O. 5 25重量％左右、最優(yōu)選為I 10重量％左右。所述纖維素系腸溶性高分子的濃度低于O. I重量％時，有時無法制造充分控制了藥物溶出的顆粒制劑，而超過50重量％時，所述第一包衣溶液變得高粘度、有時無法形成均勻的第一包覆層。所述噴霧干燥法中，首先使用噴嘴將通過所述方法溶解或懸浮有藥物顆粒的第一包衣溶液噴霧至噴霧干燥器的干燥室內(nèi)。然后，通過在極短時間內(nèi)使微?；旱蝺?nèi)的水或有機(jī)溶劑揮發(fā)，可以在所述藥物的顆粒上形成第一包覆層。作為所述噴嘴可舉出二流體噴嘴型、多流體噴嘴型、壓力噴嘴型、轉(zhuǎn)盤型等。所述噴嘴的型號、噴霧條件只要是能夠?qū)⑷缟险{(diào)制的溶解和/或懸浮有藥物顆粒的第一包衣溶液噴霧的條件則無特別限定。該條件可以根據(jù)制造的顆粒制劑的組成或所用噴霧干燥器適當(dāng)選擇。例如，在二流體噴嘴型噴霧干燥器中，吸氣溫度可通過使用的溶劑適當(dāng)調(diào)整，通常為50 200°C、優(yōu)選為約80 150°C。另外，噴霧液量可通過裝置的規(guī)模適當(dāng)調(diào)整，例如在實驗室用規(guī)模(腔室徑15. 5cm)水平下通常約I 30mL/min。噴霧氣體流量還取決于欲制造的顆粒制劑的粒徑或噴嘴徑，通常調(diào)整為約50 900L/hr。本工序中，只要需要則還可以在減壓下完全地進(jìn)行藥物顆粒中的水分或溶劑的去除。經(jīng)過本工序獲得的形成有第一包覆層的顆粒的平均粒徑優(yōu)選為O. 09 180 μ m、更優(yōu)選為O. 45 90 μ m、更加優(yōu)選為O. 9 36 μ m。小于O. 09 μ m時，由本發(fā)明制造的顆粒制劑中，變得難以控制藥物的溶出。另一方面，超過180 μ m時，在服用通過本發(fā)明制造的顆粒制劑時，有在口腔內(nèi)有感到粗糙感或異物感的可能。本發(fā)明的顆粒制劑的制造方法還具有以下工序?qū)⑿纬捎兴龅谝话矊拥乃鏊幬镱w粒懸浮在含有與所述纖維素系腸溶性高分子不同的水不溶性高分子的第二包衣溶 液中，利用噴霧干燥法形成第二包覆層的工序。通過進(jìn)行本工序，可以利用噴霧干燥法在形成有所述第一包覆層的藥物的顆粒上形成第二包覆層，制造目標(biāo)的顆粒制劑。本工序中，首先將形成有所述第一包覆層的藥物顆粒懸浮在第二包衣溶液中。所述第二包衣溶液含有與所述纖維素系腸溶性高分子不同的水不溶性高分子。如后所述，作為第二包衣溶液所含的水不溶性高分子，還含有與所述纖維素系腸溶性高分子相同的聚合物，但本發(fā)明中所述纖維素系腸溶性高分子和本工序所用水不溶性高分子使用不同的聚合物。需要說明的是，所述第二包衣溶液中，所述纖維素系腸溶性高分子的種類和水不溶性高分子的種類不同較佳。通過這種含水不溶性高分子的第二包衣溶液，由本發(fā)明制造的顆粒制劑成為藥物顆粒經(jīng)多層包衣的結(jié)構(gòu)，可以高度地控制藥物的溶出。作為所述水不溶性高分子，可以使用生理或藥理上可容許的各種材料。作為這種水不溶性高分子，例如可舉出緩釋性高分子、胃溶性高分子及腸溶性高分子等。作為所述緩釋性高分子，例如可舉出乙基纖維素等水不溶性纖維素衍生物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨共聚物(例如Eudragit RS、Eudragit RLj^SEvonik Industries公司制)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如Eudragit NE> Evonik Industries公司制)等水不溶性丙烯酸系共聚物等。另外，作為所述胃溶性高分子，例如可舉出聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯等聚乙烯衍生物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(例如Eudragit E> Evonik Industries公司制)等(甲基)丙烯酸系共聚物等。另外，作為所述腸溶性高分子，例如可舉出甲基丙烯酸共聚物L(fēng)(例如EudragitL、Evonik Industries 公司制)、甲基丙烯酸共聚物 LD (例如 Eudragit LD> EvonikIndustries公司制)、甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit S、Evonik Industries公司制)等(甲基)丙烯酸系共聚物等。這些水不溶性高分子可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。優(yōu)選可舉出水不溶性纖維素衍生物、胃溶性高分子、腸溶性高分子等，這些物質(zhì)可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。需要說明的是，所述(甲基)丙烯酸是指丙烯酸或甲基丙烯酸。其中，作為所述水不溶性高分子，優(yōu)選乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物S、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。特別優(yōu)選乙基纖維素。作為所述水不溶性高分子使用乙基纖維素時，易于形成用于有效地控制溶出的第二包覆層。所述第二包衣溶液還可含有與所述第一包衣溶液相同的無機(jī)顆粒。作為所述無機(jī)顆粒的含量，可根據(jù)所述藥物顆粒的藥物種類、所期望的溶出控制程度等適當(dāng)決定，相對于2. 4重量份的水不溶性高分子，優(yōu)選為O. 5 2. O重量份、更優(yōu)選為I. O 2. O重量份。當(dāng)所述無機(jī)顆粒的量少于O. 5重量份時，有時無法獲得溶出控制效果；超過2. O重量份時，有時會導(dǎo)致第二包覆層的脆化。所述第二包衣溶液還可根據(jù)需要含有醫(yī)藥制劑所使用的公知成分作為添加劑，例如水溶性高分子、結(jié)合劑、崩解劑、臘類、增塑劑、糖類、酸味料、人工甜味料、香料、潤滑劑、著色劑、穩(wěn)定化劑等。這些添加劑可單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。所述第二包衣溶液優(yōu)選含有所述水不溶性高分子、無機(jī)顆粒及其他添加劑(制劑化成分)等和與所述第一極性溶劑不同的第二極性溶劑。
第二極性溶劑是與所述第一極性溶劑不同的溶劑。特別是所述第二極性溶劑與所述第一極性溶劑的溶解特性不同。更具體地說，所述第二極性溶劑在實質(zhì)上不溶解所述第一包覆層所用腸溶性纖維素系高分子的方面與第一極性溶劑不同。需要說明的是，實質(zhì)上不溶解是指溶解于IOOg第二極性溶劑中的腸溶性纖維素系高分子的重量為Ig以下(室溫25°C條件)。如此，通過使第二極性溶劑與所述第一極性溶劑不同，通過本發(fā)明可制造經(jīng)雙層包衣的顆粒制劑，可以高度地對該顆粒制劑進(jìn)行溶出控制。使用所述具有水溶性的藥物時，從不影響對該具有水溶性的藥物的方面出發(fā)，所述第二極性溶劑優(yōu)選為極性有機(jī)溶劑。作為所述第二極性溶劑，例如可舉出醇類(例如乙醇、甲醇)、鹵代烷烴類(例如二氯甲烷)，其中優(yōu)選使用乙醇。所述第二包衣溶液中的所述水不溶性高分子的濃度可根據(jù)第二包衣溶液的粘度、噴霧性等選擇，例如優(yōu)選為O. I 50重量％、更優(yōu)選為O. 2 40重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為O. 5 25重量％左右、最優(yōu)選為I 10重量％左右。所述水不溶性高分子的濃度低于O. I重量％時，有時無法制造充分控制了藥物溶出的顆粒制劑，另一方面，超過50重量％時，有時所述第二包衣溶液變?yōu)楦哒扯?、無法形成均勻的第二包覆層。作為使用了所述第二包衣溶液的噴霧干燥法，可舉出與使用了所述第一包衣溶液的噴霧干燥法相同的方法。以上，利用具有所說明的工序的本發(fā)明的顆粒制劑的制造方法時，可以制造藥物顆粒被所述第一包覆層及第二包覆層包覆的經(jīng)二層包衣的顆粒制劑，這種結(jié)構(gòu)的顆粒制劑高度地控制了藥物的溶出。另外，在形成所述第一包覆層及第二包覆層的工序中，沒有必要使用從不同噴嘴同時地將2種噴霧液噴霧的復(fù)雜方法，可以利用噴霧干燥法簡便地制造所述構(gòu)成的顆粒制劑。形成了所述第二包覆層的顆粒制劑的平均粒徑只要是口腔內(nèi)的粗糙感有所減輕的范圍則無特別限定，優(yōu)選為O. I 200 μ m、更優(yōu)選為O. 5 100 μ m、進(jìn)一步優(yōu)選為I. O 50 μ m、最優(yōu)選為L O 40 μ m。所述顆粒制劑的平均粒徑小于O. I μ m時，有表面積增大、溶出控制變難的情況。另一方面，所述顆粒制劑的平均粒徑超過200 μ m時，有感到口腔內(nèi)的粗糙感或異物感的可能。需要說明的是，所述顆粒制劑的平均粒徑是指與所述本發(fā)明的顆粒制劑的平均粒徑同樣測定而得到的數(shù)值。本發(fā)明的顆粒制劑可直接作為細(xì)粒劑給藥至生物體，還可成型為各種制劑進(jìn)行給藥，還可作為制造這種制劑時的原料物質(zhì)使用。作為所述制劑，例如可舉出注射劑、經(jīng)口給藥制劑(例如散劑、顆粒劑、膠囊劑、片齊IJ、口腔內(nèi)崩解片、干糖漿劑、懸浮劑 乳劑、膜劑)、經(jīng)鼻給藥制劑、栓劑(例如直腸栓劑、陰道檢劑)等。這些制劑中含有的藥物顆粒的量可隨藥物的種類、給藥劑型、成為對象的疾病等而改變，通常優(yōu)選單位制劑中為O. OOlmg 5g、更優(yōu)選為約O. Olmg 2g。所述制劑可利用通常使用的公知方法制造。
具體地說，例如本發(fā)明的顆粒制劑可以與分散劑(例如吐溫(Tween) 80 (AtlasPowder Company 制、美國)、HC060 (NIKKO CHEMICALS CO, LTD 制)、羧甲基纖維素、海藻酸鈉等)、保存劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、芐醇、氯丁醇等)、等滲劑(例如氯化鈉、甘油、山梨糖醇、葡萄糖等)等一起分散在水性懸浮劑中，或者分散在橄欖油、芝麻油、花生油、棉籽油、玉米油等植物油或丙二醇等中成形成油性懸浮劑，制成注射劑。另外，所述經(jīng)口給藥制劑可以根據(jù)公知的方法由本發(fā)明的顆粒制劑和常用的制劑輔助劑構(gòu)成。作為所述制劑輔助劑，可以含有經(jīng)口給藥制劑中常用的成分例如水溶性高分子或結(jié)合劑(例如羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、結(jié)晶纖維素·羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿拉伯樹膠末、明膠、普魯蘭糖等)、賦形劑(結(jié)晶纖維素、玉米淀粉等淀粉類，蔗糖、乳糖、粉糖、粒狀糖、葡萄糖、甘露醇等糖類，輕質(zhì)硅酸酐、滑石、碳酸鎂、碳酸鈣等)、崩解劑(例如玉米淀粉等淀粉類，羧甲基纖維素鈣、交聚維酮、低取代度羥基丙基纖維素等)、脂質(zhì)(例如烴、蠟類、高級脂肪酸及其鹽、高級醇、脂肪酸酯、氫化蓖麻油等氫化油等)、增塑劑(三醋精、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯等)、矯味劑(例如甜味劑(蔗糖、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等糖，甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇等糖醇，糖精、糖精鈉、阿斯巴甜、甜菊糖等人工甜味料)；檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等酸味料；檸檬、加少量萊姆酸橙的檸檬汽水(Iemon-Iime)、橙子、薄荷醇等香料等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石等)、流動化劑(例如輕質(zhì)硅酸酐等)、著色劑(例如食用色素、焦糖、鐵丹、氧化鈦等)、表面活性劑(例如烷基硫酸鈉等陰離子系表面活性劑、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物等非離子系表面活性劑等)、濕潤劑(聚乙二醇(Macrogol)等)、填充劑、增量劑、吸附劑、防腐劑等保存劑或穩(wěn)定化劑、防靜電劑、崩解延長劑等。進(jìn)而，所述經(jīng)口給藥制劑還可根據(jù)需要為了遮掩味道、溶性、腸溶性或持續(xù)性的目的，利用公知的方法進(jìn)行包衣。另外，例如在制成經(jīng)鼻給藥制劑時，可以根據(jù)公知的方法，將本發(fā)明的顆粒制劑制成固體狀、半固體狀或液體狀的經(jīng)鼻給藥劑。例如作為所述固體狀者，將本發(fā)明的顆粒制劑直接或者添加賦形劑(例如葡萄糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素等)、增粘劑(例如天然橡膠類、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物等)等進(jìn)行混合，制成粉狀的組合物。
作為液體狀的制劑，與注射劑的情況基本同樣，制成油性或水性懸浮劑。為半固體狀時，軟膏狀較佳。另外，這些均可添加pH調(diào)節(jié)劑(例如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯扎氯銨等)等。另外，例如制成栓劑時，可以根據(jù)公知的方法在本發(fā)明的顆粒制劑中添加油性基質(zhì)或水性基質(zhì)，制成油性或水性的固體狀、半固體狀或液體狀的栓劑。作為所述油性基質(zhì)，只要不將顆粒制劑溶解即可，例如可舉出高級脂肪酸的甘油酯(例如可可脂、Witepsol類等)、中級脂肪酸(例如米格列醇(miglyol)等)、植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。另外，作為所述水性基質(zhì)，例如可舉出聚乙二醇類、丙二醇等。另外，在制成所述栓劑時，作為水性凝膠基質(zhì)，例如可使用天然橡膠類、纖維素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物等。另外，所述經(jīng)口給藥制劑可以根據(jù)其劑型通過常用方法、例如根據(jù)需要對本發(fā)明的顆粒制劑進(jìn)行造粒或捏合后進(jìn)行制劑化而獲得。 本發(fā)明的顆粒制劑的造粒中可以采用常用的造粒法、例如轉(zhuǎn)動型造粒法、流動層型造粒法等，造?；蚰蠛贤ǔＪ褂觅x形劑或結(jié)合劑等載體進(jìn)行。例如為片劑時，例如可以將本發(fā)明的顆粒制劑與賦形劑或結(jié)合劑等載體混合或捏合，根據(jù)需要進(jìn)行造粒，添加潤滑劑等添加劑進(jìn)行壓片，從而獲得。另外，例如膠囊劑可以通過將本發(fā)明的顆粒制劑或其造粒物密封在膠囊中而獲得。
_0] 發(fā)明的效果本發(fā)明的顆粒制劑通過使包覆藥物顆粒的包覆層含有規(guī)定重量比的水不溶性高分子和無機(jī)顆粒和/或脂質(zhì)成分，即便在藥物粒徑很小時，也可利用所述第一包覆層對該藥物顆粒有效地進(jìn)行包衣，可以有效地抑制藥物的溶出。另外，在所述水不溶性高分子含有腸溶性高分子的優(yōu)選實施方式中，通過使所述第一包覆層含有特定的脂質(zhì)成分，可以使藥物更有效果地、腸特異地溶出。
具體實施例方式通過以下的實施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例所限定。以下的實施例及比較例中，使用以下的藥物和制劑化成分。MM愈創(chuàng)木酚磺酸鉀鹽酸坦索羅辛制劑化成分乙基纖維素(DowChemical 公司制、Ethocel 10)HPMCP:羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(信越化學(xué)工業(yè)公司制、HP55)Eudragit SlOO (Evonik Industries 公司制、Eudragit-SlOO)肉豆蘧酸(和光純藥工業(yè)公司制，試劑特級)棕櫚酸(和光純藥工業(yè)公司制，試劑特級)硬脂酸(和光純藥工業(yè)公司制，試劑特級)花生酸(和光純藥工業(yè)公司制，試劑特級)山崳酸(和光純藥工業(yè)公司制，化學(xué)用)
疏水性輕質(zhì)娃酸酐(日本Aerosil公司制、Aerosil_R972)氧化欽(日本Aerosil 公司制、Aeroxide-P25、Aeroxide-T8O5)單異硬脂酸甘油酯(NIKKOCHEMICALS CO, LTD 制、NIKKOL-MGIS)另外，在以下的實施例及比較例中利用以下方法制造顆粒制劑并進(jìn)行評價。愈創(chuàng)木酚磺酸鉀藥物顆粒的制造將愈創(chuàng)木酚磺酸鉀IOOg添加至水900g中使其溶解，獲得溶液。使用噴霧干燥器(Mini Spray Dryer B_290、BUCHI Labortechnik AG 公司制)以噴霧液量 2mL/min、吸氣溫度120°C、噴霧空氣流量190L/hr對該溶液進(jìn)行噴霧干燥，作為藥物顆粒獲得球狀的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀顆粒。鹽酸坦索羅辛藥物顆粒的制造 使用噴射磨(螺旋噴射磨50AS hosokawamicron corporation制)對鹽酸坦索羅辛進(jìn)行物理粉碎，作為藥物顆粒獲得鹽酸坦索羅辛顆粒。包覆將制劑化成分和藥物顆粒添加至溶劑中使其懸浮。使用噴霧干燥器(Mini SprayDryer B-290、BUCHI Labortechnik AG公司制)對所得懸浮液進(jìn)行噴霧干燥,獲得顆粒制齊U。各實施例、比較例中使用的制劑化成分的組成示于表中。平詢粒徑的測定顆粒制劑的平詢粒徑使用自動顆粒圖像分析裝置(Malvern Instruments公司制、Morphologi (注冊商標(biāo))-G3)，由2萬個以上的顆粒數(shù)測定平均粒徑。無機(jī)顆粒的平均粒徑無機(jī)顆粒的平均粒徑在制造顆粒制劑之前事先測定。S卩，調(diào)制無機(jī)顆粒的乙醇懸浮液，進(jìn)行超聲波處理后，利用粒徑測定系統(tǒng)ELSZ-I(大塚電子公司制、動態(tài)及電泳光散射法)測定平均粒徑。以下示出實施例中使用的無機(jī)顆粒的平均粒徑。作為未經(jīng)疏水化處理的無機(jī)顆粒的Aerosi 1_A200(平均粒徑400. 5nm)、作為經(jīng)疏水化處理的無機(jī)顆粒的Aerosil-R972(平均粒徑218. Onm)、作為未經(jīng)疏水化處理的無機(jī)顆粒的Aeroxide-P25 (平均粒徑128. 2nm)、作為經(jīng)疏水化處理的無機(jī)顆粒的Aeroxide-T805 (平均粒徑 111. 4nm)。溶出試驗根據(jù)日本藥典記載的流通池法(flow-through cell method),使用溶出試驗第I液(pH I. 2)、溶出試驗第2液(pH6. 8)或pH7. 2的磷酸氫二鈉·檸檬酸緩沖液(將無水磷酸氫二鈉7. Ig溶解于水中，制成lOOOmL。向該溶液中添加在水中溶解檸檬酸一水合物5. 3g制成IOOOmL的液體、調(diào)整至pH7. 2)的任一種試驗液實施試驗。其中，流通池使用可換膜針頭式過濾器(Swinnex filter holder) 25mm(日本millipore公司制)。為了使顆粒制劑不流出，按順序在針頭式過濾器上安裝支持屏架(support screen) (25mm 不鎊鋼、日本 millipore 公司制)、微孔濾膜(durapore membranefilter) (PVDF、Hydrophilic>0. 45 μ m、25mm、日本 millipore 公司制)、娃膠墊片(silicongasket) 25mm (Swinnex針頭式過濾器用、日本mi I Iipore公司制)。送液泵使用MasterflexL/S (型號 7524_50、Cole Parmer Instrument COMPANY 公司制)，以 2. 5mL/min 對試驗液進(jìn)行送液。除此之外依據(jù)日本藥典的流通池法進(jìn)行。在試驗開始10、30、60分鐘后采集溶出液，利用高效液相色譜(HPLC)測定所采集的溶出液中的藥物的溶出量，計算相對于初期藥物含量的溶出率。實施例I 5作為水不溶性高分子使用作為緩釋性高分子的乙基纖維素、作為藥物顆粒使用愈創(chuàng)木酚磺酸鉀藥物顆粒、改變無機(jī)顆粒的種類利用所述方法調(diào)制顆粒制劑。將組成及各種試驗結(jié)果示于表I。比較例I除了不添加無機(jī)顆粒之外，與實施例I同樣地調(diào)制顆粒制劑。將組成及各種試驗結(jié)果不于表I。
[表I]
權(quán)利要求
1.一種顆粒制劑，其特征在于，其為具有藥物顆粒和將所述藥物顆粒包覆的第一包覆層的顆粒制劑， 所述第一包覆層含有水不溶性高分子、以及無機(jī)顆粒和/或脂質(zhì)成分， 所述脂質(zhì)成分含有C15以上的脂肪酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的顆粒制劑，其中，水不溶性高分子包含腸溶性高分子。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的顆粒制劑，其中，無機(jī)顆粒的平均粒徑為I lOOOnm。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的顆粒制劑，其中，無機(jī)顆粒為二氧化硅和/或二氧化鈦。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的顆粒制劑，其中，無機(jī)顆粒為經(jīng)疏水化處理過的顆粒。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的顆粒制劑，其中，無機(jī)顆粒相對于水不溶性高分子2.4重量份含有0.5 2. 4重量份。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的顆粒制劑，其中，相對于藥物顆粒2.4重量份含有0. 5 2. 4重量份的無機(jī)顆粒。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的顆粒制劑，其中，脂質(zhì)成分含有C15 C21脂肪酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的顆粒制劑，其中，C15 C21脂肪酸為硬脂酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的顆粒制劑，其中，脂質(zhì)成分相對于水不溶性高分子2.4重量份含有0. I 0.8重量份。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的顆粒制劑，其還具有將第一包覆層包覆的第二包覆層。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的顆粒制劑，其中，第一包覆層含有纖維素系腸溶性高分子，第二包覆層含有與所述纖維素系腸溶性高分子不同的水不溶性高分子。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的顆粒制劑，其中，纖維素系腸溶性高分子包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯即HPMCP和/或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯即HPMCAS。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的顆粒制劑，其中，與纖維素系腸溶性高分子不同的水不溶性高分子含有選自由乙基纖維素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨共聚物及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物組成的組中的至少一種。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的顆粒制劑，其平均粒徑為0.I 200 ym。
16.一種顆粒制劑的制造方法，其特征在于，具有以下工序 使藥物顆粒溶解和/或懸浮在含纖維素系腸溶性高分子的第一包衣溶液中，利用噴霧干燥法在所述藥物顆粒上形成第一包覆層的工序； 使形成了所述第一包覆層的所述藥物顆粒懸浮在含有與所述纖維素系腸溶性高分子不同的水不溶性高分子的第二包衣溶液中，利用噴霧干燥法形成第二包覆層的工序。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的顆粒制劑的制造方法，其中，第一包衣溶液含有第一極性溶劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的顆粒制劑的制造方法，其中，第一極性溶劑為丙酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的顆粒制劑的制造方法，其中，第二包衣溶液含有與第一極性溶劑不同的第二極性溶劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的顆粒制劑的制造方法，其中，第二極性溶劑為乙醇。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供即便在平均粒徑小時、也可有效地控制藥物的溶出特性的顆粒制劑。本發(fā)明為一種顆粒制劑，其特征在于，其為具有藥物顆粒和將所述藥物顆粒包覆的第一包覆層的顆粒制劑，所述第一包覆層含有水不溶性高分子和無機(jī)顆粒和/或脂質(zhì)成分，所述脂質(zhì)成分含有C15以上的脂肪酸。
文檔編號A61K47/38GK102805733SQ201210174820
公開日2012年12月5日 申請日期2012年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月1日
發(fā)明者小西達(dá)也, 淺利大介, 宍戶卓矢, 岡崎有道, 堀光彥 申請人:日東電工株式會社