專利名稱：外用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及被用作化妝品或準藥品的外用組合物。
背景技術：
吡咯并喹啉醌(以下有時簡稱為“PQQ”)存在于植物、動物和微生物等廣泛的生物界中，作為獲得能量所必需的氧化還原的輔酶發(fā)揮作用。已知PQQ具有很多生理活性，因此期待用作藥物、準藥品、化妝品或補品的有效成分。作為這種生理活性，已知活性氧及自由基的除去作用、細胞增殖促進作用、紫外線吸收作用、神經(jīng)生長因子產生促進作用、腦機能改善作用、生發(fā)作用、顏色改善作用、抑制黑色素產生及美白作用、線粒體活化作用以及抗疲勞作用等。
此外，進行了用于提高PQQ在制劑中的穩(wěn)定性的嘗試。例如，專利文獻I指出與PQQ類似的化合物 唑吡咯并喹啉(才々寸'/口口々V 1J > )、其鹽或者其酯具有活性氧消去作用、黑色尜合成抑制作用以及過氧化脂質生成抑制作用等生理活性，并且在制劑中的穩(wěn)定性也優(yōu)異。此外，還已知來自豆科植物的成分具有各種生理活性。例如，專利文獻2公開了豆科四棱豆(Psophocarpus)屬植物的提取物具有膠原產生促進作用以及透明質酸產生促進作用。此外，專利文獻3公開了大豆粉水解物具有皮膚彈力改善作用。專利文獻I :日本特開2002-138011號專利文獻2 :日本特開2010-24222號專利文獻3 日本特開2004-75572號

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于，提供含有PQQ或其可藥用的鹽(以下有時簡稱為“鹽”)的有用的外用組合物。本發(fā)明人為了解決上述課題進行研究，發(fā)現(xiàn)并用肽與PQQ或其鹽而成的組合物適用于皮膚時，(i)減小毛孔部的孔徑(面積)的同時減小其周圍凹陷的深度與面積，從而使毛孔變得不明顯(毛孔的收縮)，( )改善皮膚粗糙，(iii)減少皺紋或細紋，(iv)將皮膚紋理調整為健康狀態(tài)并改善屏蔽機能，(v)提高皮膚的水分量以及(vi)改善皮膚的灰暗并賦予光澤。本發(fā)明是基于上述發(fā)現(xiàn)而完成的，提供以下的外用組合物。第I項.一種外用組合物，含有吡咯并喹啉醌或其可藥用的鹽以及肽作為有效成分。第2項.如第I項所述的外用組合物，肽為豆科植物蛋白水解物。第3項.如第2項所述的外用組合物，豆科植物蛋白水解物為大豆屬植物蛋白水解物。第4項.如第3項所述的外用組合物，大豆屬植物蛋白水解物為利用大豆屬植物蛋白質的蛋白酶得到的水解物。第5項.如第4項所述的外用組合物，蛋白酶為嗜熱菌蛋白酶。第6項.如第f 5中的任意一項所述的外用組合物，進一步含有水溶性高分子增稠劑。第7項.如第f 6項中的任意一項所述的外用組合物，相對于組合物的總量，含有O. 00001 I重量％的吡咯并喹啉醌或其可藥用的鹽。第8項.如第f 7項中的任意一項所述的外用組合物，相對于組合物的總量，含有O. 0001 5重量％的肽。第9項.如第f 8項中的任意一項所述的外用組合物，相對于I重量份的吡咯并 喹啉醌或其可藥用的鹽，含有O. 001 1000重量份的肽。第10項.如第I、項中的任意一項所述的外用組合物，肽的分子量為300 10000。第11項.如第f 10項中的任意一項所述的外用組合物，為包括含有吡咯并喹啉醌或其可藥用的鹽的組合物與含有肽的組合物的、在使用時進行混合的組合物。第12項.如第6 11項中的任意一項所述的外用組合物，相對于組合物的總量，含有O. 001 5重量％的水溶性高分子增稠劑。第13項.如第6 12項中的任意一項所述的外用組合物，水溶性高分子增稠劑為選自由纖維素類增稠劑、增粘多糖類，葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、糊精脂肪酸酯、果膠、(丙烯酸羥乙酯/丙烯?；谆；撬酦a)共聚物、二甲基二硬脂基銨鋰蒙脫石和(丙烯?；谆；撬徜@/乙烯基吡咯烷酮)共聚物構成的組中的至少一種。第14項.一種第f 13項中的任意一項所述的外用組合物在制備毛孔收縮劑的制劑中的應用。第15項.一種第f 13項中的任意一項所述的外用組合物在制備皮膚粗糙改善劑的制劑中的應用。第16項.一種第f 13項中的任意一項所述的外用組合物在制備皮膚紋理改善劑中的應用。含有PQQ或其鹽以及肽的本發(fā)明的外用組合物，減小毛孔部的孔徑(面積)的同時減小其周圍凹陷的深度與面積，從而使毛孔變得不明顯。即，本發(fā)明的外用組合物具有毛孔收縮作用。結果可以減少可見毛孔的數(shù)目，結果顯著提高皮膚的美觀。此外，本發(fā)明的外用組合物可以改善皮膚粗糙。具體地說，皮膚粗糙由于表皮的角質層肥厚而產生，然而本發(fā)明的外用組合物通過抑制表皮的肥厚，角質剝離減少。角質剝離的減少表示皮膚粗糙得到改善。此外，本發(fā)明的外用組合物改善皺紋。此外，本發(fā)明的外用組合物可以調整皮膚紋理(存在角質細胞以及在細胞間存在細胞間脂質及天然保濕物質的狀態(tài))為健康狀態(tài)，改善屏蔽機能。敏感皮膚由于角質間的細胞間脂質的量少于健康皮膚等原因，形成皮膚紋理紊亂、屏蔽機能降低、刺激的閾值下降而容易感覺到刺激。因此，本發(fā)明的外用組合物可以適用于敏感皮膚的膚質改善。此外，本發(fā)明的外用組合物具有增加皮膚的水分量、即保濕效果。
此外，本發(fā)明的外用組合物改善皮膚的灰暗而賦予光澤。這些效果通過含有增稠劑而變得更顯著。


圖I表示通過使用實施例I的組合物4周帶來的毛孔的改善評分(大小及凹陷)的評價值的變化。圖2表示通過使用實施例I的組合物4周帶來的毛孔的數(shù)目變化。圖3表示通過使用實施例I的組合物4周帶來的皺紋的評價值的變化。圖4表示通過使用實施例I的組合物4周帶來的紋理的評價值的變化。圖5表示通過使用實施例I的組合物4周帶來的角質水分量的變化的評價值。 圖6表示使用實施例I的制劑之前以及使用8周后的毛孔的數(shù)目的測定圖像。圖7表示使用實施例I的制劑之前以及使用8周后的紋理(毛孔凹凸的數(shù)目)的測定圖像。圖8表示通過使用實施例I以及比較例I 3的制劑帶來的毛孔數(shù)目的變化率。圖9表示通過使用實施例I以及比較例I 3的制劑帶來的毛孔面積的變化率。圖10表示通過使用實施例I以及比較例I 3的制劑帶來的用顯微鏡評價的成為毛孔的明顯性(毛孔的孔徑、大小)的改善效果的指標的評分值的變化。圖11表示通過使用實施例I以及比較例I 3的制劑帶來的用顯微鏡評價的毛孔的明顯性(毛孔的孔徑、大小)的改善率。圖12表示通過使用實施例I以及比較例I 3的制劑帶來的用顯微鏡評價的成為皮膚粗糙的改善效果的指標的評分值的變化。圖13表示通過使用實施例I以及比較例I 3的制劑帶來的用顯微鏡評價的皮膚粗糙的改善率。圖14表示通過使用實施例I以及比較例I 3的制劑帶來的通過膠帶剝離法測定的成為皮膚粗糙改善效果的指標的多層剝離的評分值的變化。圖15表示通過使用實施例I以及比較例I 3的制劑帶來的通過膠帶剝離法測定的皮膚粗糙的改善率。
具體實施例方式以下對本發(fā)明進行具體說明。本發(fā)明的外用組合物為含有PQQ或其鹽以及肽作為有效成分的組合物。PQQ或其鹽PQQ存在于動物、植物和細菌等多種生物體內，因此可以從各種生物中提取。此外，PQQ可以購入市售品。作為PQQ的可藥用的鹽，可以舉出例如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽等堿金屬鹽，以及鈣鹽和鎂鹽等堿土類金屬鹽等。鹽中，優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。相對于組合物的總量，PQQ或其鹽的含量優(yōu)選為O. 00001重量％以上，更優(yōu)選為O. 0001重量％以上，進一步更優(yōu)選為O. 001重量％以上。若在上述范圍內，則以化妝品或準藥品的通常用量就能充分得到上述本發(fā)明的效果。
此外,相對于組合物的總量,PQQ或其鹽的含量優(yōu)選為I重量％以下，更優(yōu)選為O. 3重量％以下，進一步更優(yōu)選為O. I重量％以下。若在上述范圍內，則在制劑中的溶解性良好。|i對于肽不進行限制，可以使用能配合到化妝品或準藥品中的天然或合成的目前公知的肽。作為這種肽，可以舉出例如豆科植物蛋白水解物，蠶絲蛋白分解物，珍珠蛋白分解物，膠原水解物(水溶性膠原)、低分子膠原、膠原肽、水解膠原、缺端膠原和琥珀酰缺端膠原等膠原衍生物，(精氨酸/蓖麻蛋白)多肽等多肽類，寡肽_6、十肽-2、四肽-21、三肽-3、二氨基羥基丁酸、棕櫚酰二肽-5 二氨基丁酰羥基蘇氨酸、棕櫚酰三肽_5、六肽-2、六肽-3、六肽_9、七肽-8和乙酸己酰基二肽-3正亮氨酸等低聚肽類，以及二肽_4、二肽二氨基丁酰芐基酰胺二乙酸、棕櫚酰二肽-5等二肽類等。其中，優(yōu)選為豆科植物蛋白水解物。肽可以單獨使用一種或組合兩種以上使用。肽的峰位分子量優(yōu)選為300以上，更優(yōu)選為400以上，進一步更優(yōu)選為500以上。 此外，豆科植物水解物的重均分子量優(yōu)選為10000以下，更優(yōu)選為5000以下，進一步更優(yōu)選為3000以下。若在上述范圍內，則皮膚的浸滲性或吸收性良好。在本發(fā)明中，肽的峰位分子量為通過凝膠滲透色譜(GPC)法測定得到的值，具體地說為通過實施例記載的方法測定得到的值。相對于組合物的總量，肽的含量優(yōu)選為O. 0001重量％以上，更優(yōu)選為O. 005重量％以上，進一步更優(yōu)選為O. 001重量％以上。若在上述范圍內，則能充分得到本發(fā)明的效果。此外，相對于組合物的總量，肽的含量優(yōu)選為5重量％以下，更優(yōu)選為I重量％以下，進一步更優(yōu)選為O. 5重量％以下。若在上述范圍內，則可以抑制制劑產生肽的臭味以及制劑中的肽的沉淀。豆科棺物蛋白水解物以下對豆科植物蛋白水解物進行說明。豆科植物蛋白水解物例如除了豆科植物(Leguminosase)整體的蛋白質水解物之夕卜，還包括根、根莖、葉、種子和莖以及它們的破損物或粉碎物等的蛋白水解物。其中，優(yōu)選為種子蛋白質的水解物。此外，蛋白質可以為全部蛋白質或一部分蛋白質。分解利用酸、堿或酶等進行即可。其中，從上述本發(fā)明的效果顯著、且可以安全地進行處理的觀點考慮，優(yōu)選為酶水解物，更優(yōu)選為蛋白酶水解物。作為蛋白酶，可以舉出例如絲氨酸蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰酶和枯草桿菌蛋白酶等。蛋白酶可以僅使用一種或組合使用兩種以上。其中，從顯著地表現(xiàn)出上述本發(fā)明的效果的觀點考慮，優(yōu)選為嗜熱菌蛋白酶。嗜熱菌蛋白酶(EC3.4. 24.4)為耐熱性菌(嗜熱溶蛋白芽孢桿菌、Bacillusthermoproteolytics)生產的耐熱性蛋白酶，由大和化成社等市售。已知嗜熱菌蛋白酶通常切斷具有大的側鏈的疏水性的氨基酸殘基(例如異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和丙氨酸等)的氨基側的肽鍵。作為豆科植物，可以舉出例如費菜(L. japonicus)和寬葉山黧豆(L. odoratus、香豌豆)等山黧豆屬植物(Lathyrus),豌豆(P. sativum)等豌豆屬植物(Pisum),窄葉野豌豆(箭舌豌豆、V. angustifoli)、蠶豆(Vicia faba)、小巢菜(V. hirsuta)、四籽野豌豆(V. tetrasperma)、廣布野豌豆(Vicia cracca)、毛莢野豌豆(Vicia dasycarpa)和歪頭菜(Vicia unijuga)等蠶豆屬植物(Vicia)，大豆(Glycine max subsp. max)和野生大豆(Glycine max subsp. soja)等大豆屬植物，以及木藍等木藍屬植物。其中，優(yōu)選為山黧豆屬植物(Lathyrus)、豌豆屬植物(Pisum)、大豆屬植物和木藍屬植物，其中，更優(yōu)選為費菜(L. japonicus)、豌豆(P. sativum)、大豆(Glycine max subsp.max)、野生大豆(Glycine max subsp. soja)和木藍(Indigofera pseudotinctoria))，進一步優(yōu)選為費菜、豌豆、大豆和野生大豆。以下對大豆肽進行具體說明。本發(fā)明中，大豆肽為大豆屬植物的肽。其中，優(yōu)選為大豆肽。對于部位，優(yōu)選使用大豆屬植物的種子。種子包括種子整體、脫皮大豆種子、脫脂大豆種子以及由種子整體得到的雪花菜(豆腐渣)等。用蛋白酶分解大豆蛋白質時的反應條件,可以設為該蛋白酶的最佳條件。對于蛋白酶的最佳條件，本領域技術人員可以基于技術常識適當選擇。例如，使用市售的蛋白酶 時，采用其使用說明書中記載的條件即可。作為具體例，可以舉出如下方式。即在水等溶劑中，以大豆蛋白質濃度通常成為0. I 30%(w/v)、優(yōu)選成為I 10%(w/v)的方式使大豆蛋白質或含有大豆蛋白質的原料懸浮，向該懸浮液中以通常成為0. 001 3%(w/v)、優(yōu)選成為0. 01 0. 125%(w/v)的方式加入蛋白酶進行水解反應的方式。反應溫度通常為30 80°C、優(yōu)選為40 70°C、更優(yōu)選為50 60°C。此外，反應時間通常為2 30小時、優(yōu)選為3 24小時、更優(yōu)選為10 20小時、進一步優(yōu)選為12 18小時。反應液的pH優(yōu)選為所使用的蛋白酶的最佳PH附近。例如使用嗜熱菌蛋白酶時的pH優(yōu)選為7 8. 5。大豆肽例如由日清才4 1J才社、ADM 7 7 — 4 一;^卜社、昭和產業(yè)社和不二制油社等市售。大S·肽的分子量同對肽所述的分子量。肽相對于PQQ或其鹽的含量此外，相對于PQQ或其鹽I重量份，肽相對于PQQ或其鹽的含量優(yōu)選為0. 001重量份以上，更優(yōu)選為0.01重量份以上，進一步更優(yōu)選為0. I重量份以上。此外，相對于PQQ或其鹽I重量份，肽相對于PQQ或其鹽的含量優(yōu)選為1000重量份以下，更優(yōu)選為300重量份以下，進一步更優(yōu)選為100重量份以下。若在上述范圍內，則能充分得到本發(fā)明的效果。增稠劑本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有增稠劑。由此，使用感變得良好，并且能更顯著地得到上述本發(fā)明的效果。作為增稠劑，不特別限制，可以使用被用作化妝品或準藥品的增稠劑的公知的增稠劑。作為這種公知的增稠劑，可以舉出例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧乙基纖維素等纖維素類增稠劑，瓜爾膠、槐豆膠、角叉菜膠、黃原膠等增粘多糖類，葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、糊精脂肪酸酯、果膠、(丙烯酸羥乙酯/丙烯?；谆；撬徕c)共聚物、二甲基二硬脂基銨鋰蒙脫石、(丙烯酰二甲基?；撬徜@/乙烯基吡咯烷酮)共聚物、聚乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇三異硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)甲基葡萄糖苷三異硬脂酸酯、聚乙二醇、膨潤土、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、聚乙烯醇、軟骨素硫酸鈉、透明質酸及其鹽、以及透明質酸衍生物及其鹽等水溶性高分子。其中，特別是從使用感變得良好方面考慮，優(yōu)選為甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧乙基纖維素等纖維素類增稠劑，瓜爾膠、槐豆膠、角叉菜膠、黃原膠等增粘多糖類，葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、糊精脂肪酸酯、果膠、(丙烯酸羥乙酯/丙烯?；谆；撬徕c)共聚物、二甲基二硬脂基銨鋰蒙脫石以及(丙烯酰二甲基?；撬徜@/乙烯基吡咯烷酮)共聚物，更優(yōu)選為甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、黃原膠、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、(丙烯酸羥乙酯/丙烯?；谆；撬徕c)共聚物以及(丙烯酰二甲基?；撬徜@/乙烯基吡咯烷酮)共聚物。增稠劑可以單獨使用一種或組合使用兩種以上。相對于組合物的總量，增稠劑的含量優(yōu)選為O. 001重量％以上，更優(yōu)選為O. 01重 量％以上，進一步更優(yōu)選為O. 05重量％以上。若在上述范圍內，則能得到良好的使用感，可以充分地增強本發(fā)明的效果。此外，相對于組合物的總量，增稠劑的含量優(yōu)選為5重量％以下，更優(yōu)選為3重量％以下，進一步更優(yōu)選為2重量％以下。若在上述范圍內，則可以使增稠劑溶解在制劑中。基劑或載體作為基劑或載體，可以舉出例如石蠟、液體石蠟、角鯊烷、白蠟、膠態(tài)烴(液體石臘和聚乙烯的復合軟膏基質午 η等)、地蠟、精制地蠟、凡士林、硬脂、微晶蠟、α -烯經(jīng)低聚物和輕質液體石蠟等烴，月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二烷酸和異硬脂酸等脂肪酸，三(2-乙基己酸)甘油酯(三辛酸甘油酯)和三(辛酸/癸酸)甘油酯等三脂肪酸甘油酯，鯨蠟醇、硬脂醇和二十二烷醇等高級醇，甲基聚硅氧烷、高聚甲基聚硅氧烷、二甲基硅氧烷·甲基(聚氧乙烯)硅氧烷·甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷·甲基(聚氧乙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷·甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物、聚(氧乙烯·氧丙烯)·甲基聚硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷·甲基鯨蠟氧基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷·甲基硬脂氧基硅氧烷共聚物、丙烯酸烷基酯共聚物甲基聚硅氧烷酯、交聯(lián)型甲基聚硅氧烷、交聯(lián)型甲基苯基聚硅氧烷、交聯(lián)型聚醚改性硅氧烷、交聯(lián)型烷基聚醚改性硅氧烷、交聯(lián)型烷基改性硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷、乙基三硅氧烷、甲基聚三甲基硅氧烷、甲基硅氧烷網(wǎng)狀聚合物、聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物、甲基氫化聚硅氧烷、三乙氧基甲硅烷基乙基聚二甲基硅氧基乙基己基聚二甲基硅氧烷和二甲基聚硅氧烷等硅油，乙二醇單乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、三甘醇二乙酸酯、己二醇二乙酸酯和2-甲基-2-丙烯-1，I- 二醇二乙酸酯等二醇乙酸酯，三甘醇二戊酸酯、2，2，4-三甲基-1，3-戊二醇單異丁酸酯和2，2，4_三甲基-1，3-戊二醇二異丁酸酯等二醇酯，乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二丙烯酸酯、丙二醇單丙烯酸酯、2，2_ 二甲基-1，3-丙二醇二丙烯酸酯和1，3-丁二醇二丙烯酸酯等二醇丙烯酸酯，乙二醇二硝酸酯、二甘醇二硝酸酯、三甘醇二硝酸酯和丙二醇二硝酸酯等二醇二硝酸酯，2，2’ -[I, 4-苯二氧基]二乙醇，乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物，聚乙烯基吡咯烷酮，角叉菜膠，聚丁酸乙烯酯，聚乙二醇，二噂烷，丁二醇己二酸聚酯，肉豆蘧酸異丙酯、肉豆蘧酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸鯨蠟基酯、異壬酸異壬酯和四(2-乙基己酸)季戊四醇酯等酯類，糊精和麥芽糊精等多糖類，乙醇和異丙醇等低級醇，乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丙醚、二甘醇單甲醚、二甘醇單乙醚、二甘醇單丙醚、二甘醇單丁醚、丙二醇單乙醚、丙二醇單丙醚、一縮二丙二醇單乙醚和一縮二丙二醇單丙醚等二醇醚，以及水等水性基劑等。其中，優(yōu)選烴(特別是α -烯烴低聚物、角鯊烷、輕質液體石蠟和液體石蠟)、三脂肪酸甘油酯(特別是三(2-乙基己酸)甘油酯和三(辛酸/癸酸)甘油酯)、高級醇(特別是鯨蠟醇、硬脂醇和二十二烷醇)、硅油(特別是甲基聚硅氧烷、丙烯酸烷基酯共聚物甲基聚硅氧烷酯、交聯(lián)型甲基聚硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷、乙基三硅氧烷、甲基聚三甲基硅氧烷、甲基硅氧烷網(wǎng)狀聚合物、聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物、甲基氫化聚硅氧烷、三乙氧基甲娃燒基乙基聚_■甲基娃氧基乙基己基聚_■甲基娃氧燒和_■甲基聚娃氧燒)、酷類(特別是異壬酸異壬酯和四(2-乙基己酸)季戊四醇酯)、多糖類(特別是糊精和麥芽糊精)、二醇醚(特別是二甘醇單乙醚)以及水?；鶆┗蜉d體可以單獨使用一種或者組合使用兩種以上。
添加劑此外，本發(fā)明的組合物中，在不損害本發(fā)明效果的范圍內，可以添加化妝品或準藥品中可添加的公知的添加劑，例如表面活性劑、保存劑、PH調節(jié)劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、抗刺激齊U、防腐劑、著色劑、分散劑、香料和珠光劑等。添加劑可以單獨使用一種或組合使用兩種以上。作為表面活性劑，可以舉出例如脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇五(2-乙基己酸)雙甘油酯和脫水山梨糖醇四(2-乙基己酸)雙甘油酯等脫水山梨糖醇脂肪酸酯類，單硬脂酸甘油酯和單硬脂酸蘋果酸甘油酯等脂肪酸甘油酯類，聚甘油單硬脂酸酯、聚甘油單異硬脂酸酯和聚甘油二異硬脂酸酯等聚甘油脂肪酸酯類，丙二醇單硬脂酸酯等丙二醇脂肪酸酯類，聚氧乙烯氫化蓖麻油40(HC0-40)、聚氧乙烯氫化蓖麻油50(HC0-50)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60 (HC0-60)和聚氧乙烯氫化蓖麻油80等氫化蓖麻油衍生物，聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)和聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇異硬脂酸酯等聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類，聚氧乙烯單椰油脂肪酸甘油酯，甘油烷基醚，烷基葡萄糖苷，聚氧乙烯鯨蠟基醚等聚氧化烯烷基醚，硬脂胺、油胺等胺類，以及聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物、月桂基PEG-9聚二甲基硅氧基乙基聚二甲基硅氧烷和PEG-9聚二甲基硅氧基乙基聚二甲基硅氧烷等硅氧烷類表面活性劑等。其中，優(yōu)選脂肪酸甘油酯類(特別是單硬脂酸甘油酯)、聚甘油脂肪酸酯類(特別是聚甘油單硬脂酸酯)、氫化蓖麻油衍生物(特別是聚氧乙烯氫化蓖麻油50 (HC0-50)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60 (HC0-60))、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(特別是聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇異硬脂酸酯和聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(聚山梨醇酯60))、聚氧化烯烷基醚(特別是聚氧乙烯鯨蠟基醚)以及硅氧烷類表面活性劑(特別是聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物、月桂基PEG-9聚二甲基硅氧基乙基聚二甲基硅氧烷和PEG-9聚~■甲基娃氧基乙基聚_■甲基娃氧燒)。作為保存劑或防腐劑，可以舉出例如苯甲酸、苯甲酸鈉、脫氫乙酸、脫氫乙酸鈉、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸甲酯和苯氧基乙醇等。其中，優(yōu)選對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯氧基乙醇。作為pH調節(jié)劑，可以舉出例如無機酸(鹽酸、硫酸、磷酸、多磷酸和硼酸等)、有機酸(乳酸、乙酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、琥珀酸鈉、草酸、葡萄糖酸、富馬酸、丙酸、乙酸、天冬氨酸、ε -氨基己酸、谷氨酸和氨基乙磺酸等)、葡萄糖酸內酯、乙酸銨、無機堿(碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣和氫氧化鎂等)以及有機堿(單乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺和賴氨酸等)等。其中，優(yōu)選琥珀酸、琥珀酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、三乙醇胺、氫氧化鉀和氫氧化鈉。作為螯合劑，可以舉出例如乙二胺四乙酸(依地酸)、乙二胺四乙酸鹽(鈉鹽(依地酸鈉日本藥典、EDTA-2Na等)和鉀鹽等)、植酸、葡萄糖酸、多磷酸以及偏磷酸等。其中，優(yōu)選依地酸鈉。
作為穩(wěn)定劑，可以舉出例如聚丙烯酸鈉、二丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚等。作為抗刺激劑，可以舉出例如甘草提取物、海藻酸鈉和2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿等。作為著色劑，可以舉出例如無機顏料和天然色素等。作為珠光劑，可以舉出例如乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯和三甘醇二硬脂酸酯等。其中，優(yōu)選乙二醇二硬脂酸酯。其它的活性成分本發(fā)明的組合物中，在不妨礙本發(fā)明效果的范圍內，例如可以配合抗氧化成分、抗老化成分、抗炎成分、美白成分、角質軟化成分、細胞賦活成分、維生素類、促進血液循環(huán)成分、保濕成分、對DNA損傷具有預防和/或修復作用的成分、紫外線吸收成分、紫外線散射成分、洗滌成分、抗菌成分以及收斂成分等化妝品中可以添加的其它活性成分。其它活性成分可以單獨使用一種或組合使用兩種以上。作為抗氧化成分，可以舉出例如來源于植物(例如葡萄、人參、聚合草等)的成分，原花青素、生育酚及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、橙皮苷、葡糖基橙皮苷、麥角硫因、亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸及其鹽、類黃酮、谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽-S-轉移酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、硫氧還蛋白、?；撬?、硫代?；撬岷蛠喤；撬岬?。其中，優(yōu)選葡萄籽提取物、葡萄葉提取物、人參提取物、聚合草葉提取物、原花青素、生育酚及其衍生物(特別是S-生育酚和a-生育酚)、抗壞血酸及其衍生物(特別是抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂和抗壞血酸四異棕櫚酸酯(抗壞血酸四(2-己基癸酸)酯))、橙皮苷、葡糖基橙皮苷和麥角硫因。作為抗老化成分，可以舉出例如水解大豆蛋白、類視黃醇(視黃醇及其衍生物、視黃酸和視黃醛等)、潘氨酸、激動素、熊果酸、姜黃提取物、鞘氨醇衍生物、硅、硅酸、N-甲基-L-絲氨酸和甲羥戊酸內酯等。其中，優(yōu)選鹵蟲提取物、水解大豆蛋白、視黃醇、視黃醇乙酸酯和視黃醇棕櫚酸酯。作為抗炎成分，可以舉出例如來源于植物(例如聚合草)的成分，尿囊素、爐甘石、甘草酸或其衍生物、甘草次酸或其衍生物、氧化鋅、愈創(chuàng)木奧(”<70 > )、鹽酸吡哆醇、薄荷醇、樟腦、松節(jié)油、吲哚美辛和水楊酸或其衍生物等。其中，優(yōu)選聚合草葉提取物、尿囊素、甘草酸二鉀和甘草次酸硬脂酯。作為美白成分，可以舉出例如熊果苷、氫醌、曲酸、鞣花酸、植酸、白黎蘆醇(> '>^ 一> )、洋甘菊ET、抗壞血酸或其衍生物、維生素E或其衍生物、泛酸或其衍生物、凝血酸以及具有美白作用的植物成分(例如植物提取物或精油)等。其中，優(yōu)選熊果苷、氫醌、曲酸、抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂、抗壞血酸四異棕櫚酸酯(抗壞血酸四(2-己基癸酸)酯)和凝血酸。作為角質軟化成分，可以舉出例如羊毛脂、尿素、植酸、乳酸、乳酸鹽、乙醇酸、水楊酸、蘋果酸和檸檬酸等。其中，優(yōu)選乳酸、乳酸鈉、乙醇酸、水楊酸和植酸。作為細胞賦活成分，可以舉出例如來源于植物(例如越橘)的成分，Y-氨基丁酸和ε -氨基己酸等氨基酸類，視黃醇及其衍生物、硫胺、核黃素、鹽酸吡哆醇和泛酸類等維生素類，乙醇酸和乳酸等α -羥基酸類，單寧，類黃酮，皂角苷，尿囊素和感光素301號等。其中，優(yōu)選越橘葉提取物、視黃醇、視黃醇乙酸酯和視黃醇棕櫚酸酯。

作為維生素類，可以舉出例如視黃醇、視黃醇乙酸酯和視黃醇棕櫚酸酯等視黃醇衍生物、視黃醛、視黃酸、視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃醇視黃酸酯、d- δ -生育酚視黃酸酯、α-生育酚視黃酸酯和生育酚視黃酸酯等維生素A類，β_胡蘿卜素、α-胡蘿卜素、Y-胡蘿卜素、I胡蘿卜素、番茄紅素、玉米黃質、隱黃質和海膽酮等維生素A原類，δ-生育酚、α -生育酚、β -生育酚、dl-α -生育酚琥珀酸酯、dl-α -生育酚琥珀酸鈣、δ -生育酚和生育酚煙酸酯等維生素E類，核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸、核黃素丁酸酯、核黃素四丁酸酯、核黃素5’ -磷酸酯鈉和核黃素四煙酸酯等維生素Β2類，煙酸甲酯、煙酸和煙酰胺等煙酸類，抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸四異棕櫚酸酯(抗壞血酸四(2-己基癸酸)酯)、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂和抗壞血酸葡萄糖苷等維生素C類，甲基橙皮苷、麥角骨化醇和膽鈣骨化醇等維生素D類，葉綠醌和法呢醌等維生素K類，二苯甲酰硫胺素、二苯甲酰硫胺素鹽酸鹽、硫胺素鹽酸鹽、硫胺素鯨蠟基鹽酸鹽、硫胺素硫氰酸鹽、硫胺素月桂基鹽酸鹽、硫胺素硝酸鹽、硫胺素單磷酸鹽、硫胺素賴氨酸鹽、硫胺素三磷酸鹽、硫胺素單磷酸酯磷酸鹽、硫胺素單磷酸酯、硫胺素二磷酸酯、硫胺素二磷酸酯鹽酸鹽、硫胺素三磷酸酯和硫胺素三磷酸酯單磷酸鹽等維生素BI類，鹽酸吡哆醇、乙酸吡哆醇、鹽酸吡哆醛、5’ -磷酸吡哆醛和鹽酸吡哆胺等維生素Β6類、氰鈷胺、羥鈷胺和脫氧腺苷鈷胺等維生素Β12類，葉酸、蝶酰谷氨酸等葉酸類，泛酸、泛酸鈣、泛醇(panthenol)、D-泛酰巰基乙胺、D-泛硫乙胺、輔酶A和泛醇乙醚等泛酸類，生物素和生物胞素等生物素類，以及肉堿、阿魏酸、α -硫辛酸、乳清酸和Y-谷維醇等維生素樣作用因子等。其中，優(yōu)選視黃醇、視黃醇乙酸酯和視黃醇棕櫚酸酯等維生素A類，抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂和抗壞血酸四異棕櫚酸酯(抗壞血酸四(2-己基癸酸)酯)等維生素C類，δ -生育酚和生育酚煙酸酯等維生素E類，以及煙酰胺等煙酸類。作為促進血液循環(huán)作用成分，可以舉出例如來源于植物(例如人參、明日葉、山金車、銀杏、茴香、藍萼香茶菜(二 > ^ 4 ^、才9 >夕''力 '>、洋甘菊、羅馬洋甘菊、胡蘿卜、龍膽、牛蒡、稻、山楂、香燕、銳刺山楂、歐洲刺柏、川；、日本猜牙菜、百里香、丁香、陳皮、當歸、桃仁、橘皮、胡蘿卜、大蒜、假葉樹、葡萄、牡丹、七葉樹、香蜂草、柚子、薏苡仁、迷迭香、玫瑰果、陳皮、當歸、橘皮、桃、杏、核桃或玉米)的成分，生育酚煙酸酯，葡糖基橙皮苷以及橙皮苷。其中，優(yōu)選人參提取物、生育酚煙酸酯、葡糖基橙皮苷以及橙皮苷。作為保濕成分，可以舉出例如來源于植物(例如白茅)的成分，丙氨酸、絲氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、葡糖胺和茶氨酸等氨基酸及其衍生物，膠原蛋白、明膠、以及彈性蛋白等蛋白質、肽或它們的水解物，甘油、I，3- 丁二醇、丙二醇、聚乙二醇、一縮二丙二醇和雙甘油等多元醇，山梨糖醇等糖醇，卵磷脂和氫化卵磷脂等磷脂，透明質酸、透明質酸鈉、乙酰透明質酸、乙酰透明質酸鈉、肝素和軟骨素等粘多糖，乳酸、批咯烷酮羧酸鈉和尿素等來源于NMF的成分，聚谷氨酸，MPC聚合物(例如LIPIDURE(注冊商標)等)等具有磷脂極性基團的高分子，甲基葡萄糖苷聚氧丙烯醚，三甲基甘氨酸(甜菜堿)，羥乙基脲，丙烯酸·丙烯酰胺· 二甲基二烯丙基氯化銨共聚物，以及山梨糖醇等。其中，優(yōu)選白茅根提取物、水解膠原蛋白、水解彈性蛋白、MPC聚合物甘油、1，3- 丁二醇、聚乙二醇、一縮二丙二醇、雙甘油、甲基葡萄糖苷聚氧丙烯醚、三甲基甘氨酸(甜菜堿)、羥乙基脲、丙烯酸·丙烯酰胺· 二甲基二烯丙基氯化銨共聚物、氫化卵磷脂、透明質酸、透明質酸鈉、乙酰透明質酸、乙酰透明質酸鈉和山梨糖醇。作為對DNA損傷具有預防和/或修復作用的成分，可以舉出例如來源于動物(例 如鹵蟲)的成分，來源于植物(例如絨毛鉤藤)的成分，以及DNA、DNA鹽、RNA和RNA鹽等核酸成分。其中，優(yōu)選鹵蟲提取物和DNA-Na。作為紫外線吸收成分，可以舉出例如對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、2-[4_( 二乙氨基)-2-輕基苯甲酰基]苯甲酸己酯、2，4，6-三[4-(2-乙基己氧羰基)苯胺基]-1，3，5-三嗪、二甲氧基亞芐基氧代咪唑烷丙酸2-乙基己酯和2，4-雙[{4-(2-乙基己氧基)-2-羥基}-苯基]-6- (4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪等。其中，優(yōu)選對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、2-[4-( 二乙氨基)-2-羥基苯甲?；鵠苯甲酸己酯和2，4，6-三[4-(2-乙基己氧羰基)苯胺基]_1，3，5-三嗪。作為紫外線散射成分，可以舉出例如氧化鋅、氧化鈦、氧化鐵、氧化鈰、氧化鋯、硅酸鈦、硅酸鋅、無水硅酸、硅酸鈰和含水硅酸等無機化合物，將這些無機化合物用含水硅酸、氫氧化鋁、云母或滑石等無機粉末包覆而得到的物質，或者與聚酰胺、聚乙烯、聚酯、聚苯乙烯或尼龍等樹脂粉末復合而得到的物質，以及用硅油或脂肪酸鋁鹽等進行處理或包覆而得到的物質等。其中，優(yōu)選氧化鋅、氧化鈦和氧化鐵等無機化合物，將這些無機化合物用氫氧化鋁、含水硅酸、云母或滑石等無機粉末或硅油包覆而得到的物質。作為洗滌成分，可以舉出例如聚氧亞烷基烷基(或烯基)醚硫酸鹽、烷基(或烯基)硫酸鹽、高級脂肪酸鹽、醚羧酸鹽、酰胺醚羧酸鹽、烷基磷酸酯鹽、N-酰基氨基酸鹽、聚氧亞烷基脂肪酸酰胺醚硫酸鹽、?；u乙基磺酸鹽和?；；撬狨サ汝庪x子表面活性齊U，氧化胺、甘油脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、烷基糖苷(> 寸:V力^ 4 F )、聚氧亞烷基烷基醚、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧亞烷基氫化蓖麻油等非離子表面活性劑，可加成有環(huán)氧烷的、具有直鏈或支鏈的長鏈烷基的單或二長鏈烷基季銨鹽等陽離子表面活性齊 ，以及羧化甜菜堿、磺化甜菜堿、咪唑偷·甜菜堿和酰胺甜菜堿等兩性表面活性劑。其中，優(yōu)選陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性表面活性劑。陰離子表面活性劑中，優(yōu)選高級脂肪酸鹽(特別是棕櫚酸、月桂酸、肉豆蘧酸和硬脂酸等高級脂肪酸的鹽)以及N-?；被猁}(特別是N-月桂酰天冬氨酸鈉、氫氧化鉀/N-椰油脂肪酸?；劝彼徕洝⒁椭舅狨；拾彼徕c和肉豆蘧酰基谷氨酸)。非離子表面活性劑中，優(yōu)選脂肪酸烷醇酰胺(特別是椰油脂肪酸二乙醇酰胺和椰油脂肪酸單乙醇酰胺)以及氧化胺(特別是椰油烷基二甲基氧化胺和月桂基二甲基氧化胺)。兩性表面活性劑中，優(yōu)選咪唑镥-甜菜堿(特別是2-烷基-N-羧甲基-N-羥乙基咪唑镲.甜菜堿和N-椰油脂肪酸酰基-N-羧基甲氧基乙基-N-羧甲基乙二胺二鈉)。作為抗菌成分，可以舉出例如氯己啶、水楊酸、苯扎氯銨、利凡諾、乙醇、芐索氯銨、甲酚、葡萄糖酸及其衍生物、聚維酮碘、碘化鉀、碘、異丙基甲基苯酚、三氯卡班、三氯生、感光素101號、感光素201號、對羥基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、1，2-戊二醇和鹽酸烷基二氨基甘氨酸等。其中，優(yōu)選苯扎氯銨、芐索氯銨、葡萄糖酸及其衍生物、異丙基甲基苯酚、三氯卡班、三氯生、感光素101號、感光素201號、對羥基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、1，2-戊二醇和鹽酸烷基二氨基甘氨酸，更優(yōu)選苯扎氯銨、葡萄糖酸及其衍生物、芐索氯銨和異丙基甲基苯酚。作為收斂成分，可以舉出例如明礬、羥基氯化鋁、氯化鋁、尿囊素鋁鹽、硫酸鋅和硫酸鋁鉀等金屬鹽，以及單寧酸、檸檬酸、乳酸和琥珀酸等有機酸。其中，優(yōu)選明礬、羥基氯化鋁、氯化鋁、尿囊素鋁鹽、硫酸鋁鉀和單寧酸。
本發(fā)明的組合物，可以通過將各成分依照常規(guī)方法進行混合攪拌來制備。本發(fā)明的組合物的pH優(yōu)選為Γ8，更優(yōu)選為5 7。若在上述范圍內，則形成組合物的分離、成分的分解得到抑制的穩(wěn)定的制劑。制劑形杰對本發(fā)明組合物的形態(tài)不特別限定，可以采用作為化妝品或準藥品的形態(tài)公知的形態(tài)。作為這種公知的形態(tài)，可以舉出例如液體劑、懸浮劑、乳劑、霜劑、軟膏劑、凝膠劑、搽齊U、洗劑、氣霧劑、粉劑、泥敷劑、使藥液浸滲到無紡布等片材中而成的片狀制劑以及唇膏等棒劑等。其中，從使用感良好方面考慮，優(yōu)選為液體劑、懸浮劑、乳劑、霜劑、軟膏劑、凝膠劑和洗劑，更優(yōu)選為液體劑、乳劑、霜劑、凝膠劑和洗劑。此外，對化妝品組合物的具體用途不特別限定，可以舉出例如化妝水、乳液、乳霜、美容液、防曬用化妝品、面膜、護手霜、潤膚露和潤膚霜等基礎化妝品，洗面奶、卸妝品、沐浴液、洗發(fā)水和護發(fā)素等洗滌用化妝品，粉底、隔離霜、潤唇膏、口紅和腮紅等彩妝化妝品以及沐浴劑等。在使用時講行混合的組合物此外，本發(fā)明的組合物可以為組合含有PQQ或其鹽的第一組合物與含有肽的第二組合物的、在使用進行混合的外用組合物或在用時進行制備的外用組合物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，PQQ或其鹽在肽的存在下易分解或改性，然而通過將含有PQQ或其鹽的第一組合物與含有肽的第二組合物在使用時混合，能避免在保存或流通中PQQ或其鹽的生理活性減少或者喪失。容器本發(fā)明的組合物根據(jù)使用目的及用途，可以容納在適當選擇的形狀以及材質的容器中來使用。作為容器形狀，可以舉出瓶型、管型、罐型、滴管型、分配器(Π 7 > 寸一)型、棒型、小袋及鋁箔便利包等。此外，作為材質，可以舉出例如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯(HDPE、LDPE和LLDPE等)、ABS樹脂、乙烯乙烯醇樹脂、聚苯乙烯、玻璃以及金屬(鋁等)等。此外，這些材料從強度、柔軟性、耐氣候性或成分的穩(wěn)定性等方面考慮，可以進行各種涂布處理，或者將這些材料通過例如混合等進行組合，或者進行層壓，作為容器材料來使用。此外，若為本領域技術人員，則為了限制來自容器的吐出量、降低對容器的附著性，可以選擇容器的噴嘴及制劑的溶出部的口徑以及材質。此外，為使用時進行混合的組合物時，容納第一劑的容器與容納第二劑的容器可以與噴嘴等吐出部共通。此外，還可以為各容器的吐出部在中途合為一體，于是第一劑與第二劑被混合，最終從一個容器口吐出混合物。此外，還可以為容納第一劑的容器的吐出部以 及容器口與容納第二劑的容器的吐出部以及容器口不同，取出到手上或皮膚后使用者將兩劑混合。使用方法本發(fā)明的組合物的使用方法根據(jù)使用對象的皮膚的狀態(tài)、年齡、性別等不同而不同，然而例如可以為以下的方法。即，對皮膚I天數(shù)次(例如I 5次、優(yōu)選I 3次)每次涂布適量(例如O. 05 5g)即可。此外，PQQ或其鹽的I天用量例如為O. 0005 O. 05g、優(yōu)選O. 001 O. 02g、更優(yōu)選O. 002 O. Olg，或者肽的I天用量例如為O. 01 lg、優(yōu)選
O.02 O. 4g、更優(yōu)選O. 04 O. 2g來涂布組合物即可。此外，涂布時間例如為2周 6個月、優(yōu)選I個月 6個月即可。此外，當作為在使用時進行混合的組合物的情況下，可以從容器口吐出第一劑與第二劑的混合物、將混合物涂布擴展到皮膚上，或者分別從不同的容器口吐出第一劑與第二劑之后，在手或需要適用本發(fā)明的組合物的皮膚之上混合的同時進行涂布擴展。此外，還可以通過涂布一個制劑并溶入皮膚之后，涂布另一制劑并溶入皮膚的方法來使用。對于含有PQQ或其鹽的第一劑與含有肽的第二劑的使用比率，相對于PQQ或其鹽I重量份，肽的用量為O. 001重量份以上、特別為O. 01重量份以上，其中優(yōu)選為O. I重量份以上。此外，對于含有PQQ或其鹽的第一劑與含有肽的第二劑的使用比率，相對于PQQ或其鹽I重量份，肽的用量為1000重量份以下、特別為300重量份以下，其中優(yōu)選為100重量份以下。若在上述范圍內，則能充分得到本發(fā)明的效果。本發(fā)明的外用組合物可以適用于期待PQQ或其鹽、以及肽的生理活性，具有各種皮膚疾病或皮膚問題的人。特別是由于毛孔大或毛孔深而毛孔明顯的人、具有皺紋的人、皮膚紋理紊亂的人以及敏感皮膚的人成為適合的對象。此外，為了預防皮膚問題，具有正常皮膚的人也成為適合的使用對象。[實施例]以下，舉出實施例對本發(fā)明進行具體的說明，但是本發(fā)明不被這些實施例所限定。(I)組合物的制備參考例(大豆蛋白水解物的制備)將粉末狀分離大豆蛋白質(制品名“PR-800”、大和化成株式會社制)50g分散在2L蒸餾水中，用O. IN的NaOH調節(jié)至pH 8. O0添加500mg的嗜熱菌蛋白酶(來自嗜熱蛋白溶解桿菌(Bacillus thermoproteolyticus)、制品名“寸^ ^ PClOF，，、大和化成株式會社制)，在60°C下進行15小時的分解。反應后，在100°C下煮沸10分鐘，使嗜熱菌蛋白酶失活。放冷后，添加25g的過濾助劑(9 7才9 4卜500、昭和化學工業(yè)株式會社)，攪拌后，進行過濾。將得到的濾液減壓濃縮至500mL，然后進行冷凍干燥，最終得到26g的嗜熱菌蛋白酶水解物。大豆蛋白水解物的峰位分子暈測定如此得到的水解物的峰位分子量通過GPC法進行測定。將大豆肽溶解在25mM的Tris-HCl緩沖液(含有150mM的NaCl、pH 7. 5)中，制備lmg/mL的試液。用相同緩沖液將HPLC凝膠過濾預裝柱(IOmm I. D. X 30cm, AmershamBiosciences公司制)平衡化，向該色譜柱注入100 μ L試液。色譜柱的流速為O. 5mL/分鐘，色譜柱溫度為室溫，肽的檢測在214nm下進行，由洗脫時間推定分子量分布和峰位分子量。而且，作為分子量已知的肽標準品，使用細胞色素C(Cyt0Chix)me C)( '>々''7社制、分子量12327)、抑肽酶(Aprotinin)( '>^社制、分子量6518)、六甘氨酸(Hexaglycine)(夕'' 社制、分子量360)、三甘氨酸(Triglycine)( '>夕'' ^社制、分子量189)以及甘氨酸(Glycine) ( '> V ^ 社制、分子量 75)。 在214nm下檢測肽，由洗脫時間推定分子量分布以及峰位分子量。結果，通過本實施例得到的大豆蛋白質的嗜熱菌蛋白酶水解物的峰位分子量為711。在本說明書中，“峰位分子量”為通過上述條件的GPC法測定得到的平均分子量，指的是對應于色譜的峰頂(最強強度的峰)的洗脫時間的分子量。使用如上所述制備的大豆蛋白水解物，制備具有下述組成的外用組合物。實施例I (乳液)
第一M 大豆蛋白水解物0.2
單硬脂酸脫水山梨糖醇酯0.6
異硬脂酸聚氧亞乙基脫水山梨糖醇酯(20.EO.) 0.8
羧基乙稀基聚合物0.2 丁二醇3 一縮二丙二 if·3 依地酸鈉O二十二燒醇0.3
硬脂醇0.4
三(辛酸·癸酸)甘油酯4
α烯烴低聚物8
三(辛酸·癸酸·肉豆蔻酸·硬脂酸)甘油酯0.5
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量 純化水剩余量 第二
PQQlNa0.02
丙晞酸·曱基丙晞酸烷基酯共聚物0.4
單硬脂酸聚甘油酯0 2
液體石蠟5
依地酸鈉0.05
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量
純化水剩余量分別制備第一劑、第二劑，分別容納在玻璃制容器中。實施例2 (凝膠化妝水)第一劑
大豆蛋白水解物O3 異硬脂酸聚氧亞乙基脫水山梨糖醇酯(20.EO.) 0.6
羧基乙烯基聚合物0.15
羥基乙基纖維素O I
一縮二丙二醇3
甘油5
依地酸鈉0.05
三(辛酸·癸酸)甘油酯3
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量
純化水剩余量 第二劑
PQQ2Na0.3
羧基乙烯基聚合物0.2
一縮二丙二醇5
依地酸鈉O 05
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量
純化水剩余量分別制備第一劑、第二劑，容納在二液混合型泵容器(容器主體、泵頭部、分配器部的材質聚丙烯、I次按壓出O. 3mL)。實施例3 (凝膠美容液)第一劑
大豆蛋白水解物0.05
單異硬脂酸脫水山梨糖醇酯0.4 異硬脂酸聚氧亞乙基脫水山梨糖醇酯(20.EO.) 0.4
羧基乙烯基聚合物0.3
黃原膠0.05
一縮二丙二醇3
甘油5
依地酸鈉0.05
透明質酸鈉O I
二十二燒醇0.2
硬脂醇0 3
三(辛酸·癸酸)甘油醋3
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量
純化水剩余量 第二劑
PQQ2Na0.1
丙烯酸·甲基丙烯酸烷基酯共聚物0.35
1,3-丁二醇5
依地酸鈉0.05
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量
純化水剩余量分別制備第一劑、第二劑，分別容納分配器容器中，容器主體的材質為聚對苯二甲酸乙二醇酯、分配器的材質為聚丙烯、I次按壓出O. 3mL。實施例4 (乳液X凝膠美容液)
第一劑
大豆蛋白水解物0.1
單硬脂酸脫水山梨糖醇酯0.6 異硬脂酸聚氧亞乙基脫水山梨糖醇酯(20.Ε .) 0.8
羧基乙烯基聚合物0 2
1，3-丁二醇3
一縮二丙二醇3 大豆水解物0.01
依地酸鈉0.05
二十二統(tǒng)醇0.3
硬脂醇0.4
三(辛酸·癸酸)甘油酯4α烯炫低聚物8
三(辛酸.癸酸.肉豆蔻酸·硬脂酸)甘油酯O 5
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量
純化水剩余量 第二劑
PQQ2Na0.01
丙浠酸·甲基丙浠酸垸基醋共聚物0.4
單硬脂酸聚甘油酯0.2
液體石蠟5
依地酸鈉0.05
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量
純化水剩余量分別制備第一劑、第二劑，容納在二液混合型泵容器(容器主體、泵頭部、分配器的材質聚丙烯、I次按壓出O. 4mL)中。實施例5 (乳膏)
第一^1J
大豆蛋白水解物0.05
單硬脂酸脫水山梨糖醇酯1.2 異硬脂酸聚氧亞乙基脫水山梨糖醇酯(20.EO.) 1.2
羧基乙烯基聚合物0.2
支鏈淀粉O2
水解膠原蛋白0.05
羥基乙基纖維素0.05
1，3-丁二醇10
甘油10
依地酸鈉0.05
二十二烷醇2
三(辛酸‘癸酸)甘油酯8
霍霍巴由5
三(辛酸.癸酸·肉豆蔻酸·硬脂酸)甘油酯3
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量 純化水剩余量 第二劑
PQQ2Na0.3
丙稀酸.甲基丙晞酸燒基醋共聚物0.1
黃原膠0.05
單硬脂酸聚甘油酯1.5
單硬脂酸甘油酯21
1,3-丁二醇3
甘油5
一縮二丙二醇2
依地酸鈉0.05
二十二烷醇1.5
鯨蠟醇1.5
角鯊烷5
三2-乙基己酸甘油醋5
牛油樹脂2
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量
純化水剩余量分別制備第一劑、第二劑，容納在二液混合型泵容器(容器主體的材質聚對苯二甲酸乙二醇酯、泵頭部·泵部的材質聚丙烯、I次按壓出O. 5mL)。

實施例6 (乳膏)第一劑
大豆蛋白水解物O3
單硬脂酸甘油酯1.6
單硬脂酸聚甘油醋2.0
黃原膠O I
1，3-丁二醉5
甘由5
一縮二丙二醇2
依地酸鈉O 05
二十二燒醇2
角鯊烷5
三2-乙基己酸甘油酯5
三(辛酸·癸酸·肉豆蔻酸-硬脂酸)甘油釀3
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量
純化水剩余量第二劑
PQQ2K0.01
丙烯酸·曱基丙烯酸烷基酯共聚物0.2
昔原肢0.1
單硬脂酸脫水山梨糖醇酯1.2異硬脂酸聚氧亞乙基脫水山梨糖醇酯(20.EO.) 1.2
1,3-丁二醇3
甘油5
一縮二丙二醇2

依地酸鈉0.05
二十二燒醇2 三(辛酸·癸酸)甘油酯8
霍霍巴油5
pH調節(jié)劑適量
防腐劑適量 純化水剩余量分別制備第一劑、第二劑，容納在二液混合型泵容器(容器主體的材質聚對苯二甲酸乙二醇酯、泵頭部·泵部的材質聚丙烯、I次按壓出O. 5mL)中。(2)試駘 I(2-1)試驗方法30 44歲的男女受試者28名，在56天期間每天2次等容量地取適量的實施例I的兩劑于手掌中，用手掌混合后涂布到整個臉上。涂布開始時(Ow)、涂布開始28天后(4w)以及涂布開始56天(8w)后，進行皮膚圖像分析(VISIA)、角質層水分含量測定以及問卷調查。測定以及問卷調查在洗臉后穩(wěn)定約10分鐘狀態(tài)后進行。具體的測定方法如下所述。(I)皮膚圖像分析拍攝部位1)右側2)左側使用儀器VISIAEvolution/ ^ > r ^ 7 )V
分析通過VISIA內部的分析軟件進行分析。I)毛孔改善的評價2)皺紋改善的評價3)紋理改善的評價通過本儀器內部軟件處理的數(shù)值來評價了毛孔、皺紋和紋理，對于毛孔以毛孔的大小(面積)、色值(色值)(毛孔的深度)以及數(shù)目來進行評價，對于皺紋以對皺紋的長度、寬度以及色值來進行評價，對于紋理以對在皮膚表面上皮溝會合的點連結而成的面積來進行評價。比較涂布前后的數(shù)值，與涂布之前相比，涂布后的數(shù)值下降度越大則表示效果越強。(ii)角質水分量測定測定部位右側的臉頰測定儀器C0RNE0METERAM825、SKIC0N-200EX/ ^ f 夕'' 7 卟(iii)問卷調杳對涂布了外用組合物的受試者28名，在試驗開始時(涂布如)、4周后以及8周后實施問卷調查，確認膚質改善方面的意見。問卷調查項目為“灰暗”、“光澤”、“紋理(毛孔的凹凸)”、“魚尾紋”、“皺紋線的深度”、“濕潤”以及“綜合性的皮膚狀態(tài)”7個項目。各項目都以10個等級進行評價。評分O表示最差的狀態(tài)，評分10表示最好的狀態(tài)。各項目的皮膚狀態(tài)不好不差的狀態(tài)的情況下，評分為5。(2-2)結果通過使用4周實施例I的組合物帶來的各評價值的變化如圖I 5所示。圖I表示毛孔的改善評分(大小及凹陷)的評價值的變化，圖2表示每指定范圍內面積的毛孔數(shù)目的變化。圖3表示皺紋的評價值的變化，圖4表示紋理(在皮膚表面上皮溝會合的點連結而成的面積的變化)的評價值的變化，圖5表示角質水分量的評價值的
變化值。此外，圖6表示使用實施例I的制劑之前以及使用8周后的毛孔的數(shù)目的測定圖像。此外，圖7表示使用實施例I的制劑之前以及使用8周后的紋理(毛孔的凹凸數(shù)目)的測定圖像。
_7] (I)皮膚圖像分析 對于毛孔、皺紋、紋理的改善狀況，通過涂布本發(fā)明的外用組合物，與涂布之前的狀況相比較，給予本發(fā)明的外用組合物后的毛孔、皺紋、紋理的狀況得到優(yōu)異改善。即，對于毛孔，表現(xiàn)出毛孔部的大小及凹陷變小，確認本發(fā)明的外用組合物的好效果。
_9] (ii)角質水分暈測定角質水分量通過涂布本發(fā)明的外用組合物而顯著增大。(iii)問卷調杳結果如以下的表I及表2所示。問卷調查結果是按照各項目，對涂布之前的評分為評分5 “狀態(tài)不好不差”以下的監(jiān)控者的結果進行了收集和統(tǒng)計。此外，表中的“改善”表示與給予本發(fā)明的外用組合物之前(Ow)的評分相比較，給予后的評分(改善效果)高的監(jiān)控者(通過涂布確實感覺到效果的監(jiān)控者)的數(shù)目，“無改善”表示給予之前評分與給予后評分相同的監(jiān)控者的數(shù)目。而且，本試驗中，通過涂布實施例I的組合物，沒有評分低于涂布之前評分(狀態(tài)惡化)的監(jiān)控者。[表 I]第4周的結果
權利要求
1.一種外用組合物，含有吡咯并喹啉醌或其可藥用的鹽以及肽作為有效成分。
2.根據(jù)權利要求I所述的外用組合物，肽為豆科植物蛋白水解物。
3.根據(jù)權利要求2所述的外用組合物，豆科植物蛋白水解物為大豆屬植物蛋白水解物。
4.根據(jù)權利要求3所述的外用組合物，大豆屬植物蛋白水解物為利用大豆屬植物蛋白質的蛋白酶得到的水解物。
5.根據(jù)權利要求4所述的外用組合物，蛋白酶為嗜熱菌蛋白酶。
6.根據(jù)權利要求1飛中的任意一項所述的外用組合物，進一步含有水溶性高分子增稠劑。
7.根據(jù)權利要求I飛中的任意一項所述的外用組合物，相對于組合物的總量，含有O. OOOOl I重量％的吡咯并喹啉醌或其可藥用的鹽。
8.根據(jù)權利要求f7中的任意一項所述的外用組合物，相對于組合物的總量，含有O. 0001 5重量％的肽。
9.根據(jù)權利要求廣8中的任意一項所述的外用組合物，相對于I重量份的吡咯并喹啉醌或其可藥用的鹽，含有O. 001 1000重量份的肽。
10.根據(jù)權利要求I、中的任意一項所述的外用組合物，為包括含有吡咯并喹啉醌或其可藥用的鹽的組合物與含有肽的組合物的、在使用時進行混合的組合物。
11.一種權利要求廣10中的任意一項所述的外用組合物在制備毛孔收縮劑中的應用。
12.—種權利要求f 10中的任意一項所述的外用組合物在制備皮膚粗糙改善劑中的應用。
13.一種權利要求f 10中的任意一項所述的外用組合物在制備皮膚紋理改善劑中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供含有吡咯并喹啉醌或其可藥用的鹽以及肽作為有效成分的外用組合物，本發(fā)明的外用組合物有效地改善皮膚粗糙，改善皺紋，調整皮膚的紋理，改善皮膚的灰暗而賦予光澤，使毛孔減小或不明顯，且保濕性優(yōu)異。
文檔編號A61K8/49GK102793632SQ20121016677
公開日2012年11月28日 申請日期2012年5月25日 優(yōu)先權日2011年5月25日
發(fā)明者大野琴, 水垂陽子 申請人:日本樂敦制藥株式會社