專(zhuān)利名稱(chēng)：預(yù)防和治療心血管疾病的新型喹啉化合物，以及含有蜈蚣提取物或從提取物中分離的化 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療心血管疾病的新型喹啉化合物和組合物，該組合物含有蜈蚣提取物或從提取物中分離的化合物。
背景技術(shù)：
最近，隨著成人病的增加，包括動(dòng)脈粥狀硬化的血管疾病也在增加。動(dòng)脈粥狀硬化是血管疾病的代表性病癥之一，是動(dòng)脈發(fā)生硬化，與脂質(zhì)代謝有關(guān)，可歸咎于各種環(huán)境因素，如飲食習(xí)慣，吸煙，缺少運(yùn)動(dòng)等，多發(fā)于大腦動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈，可進(jìn)一步發(fā)展為循環(huán)系統(tǒng)疾病，如心臟病和腦血管病。例如，腦動(dòng)脈粥狀硬化的癥狀為頭疼，眩暈或心理失調(diào)，可能進(jìn)一步發(fā)展為腦軟化；冠狀動(dòng)脈粥狀硬化引起心臟疼痛和心律不齊，可能引發(fā)心絞痛和心肌梗塞。動(dòng)脈粥狀硬化還可能引起高血壓，心臟病和中風(fēng)等，因此，動(dòng)脈粥狀硬化相關(guān)疾病已經(jīng)成為現(xiàn)代社會(huì)50-60歲男性的首要死亡原因之一。原發(fā)性動(dòng)脈粥狀硬化可大致描述為“損傷-應(yīng)激假說(shuō)”，包括對(duì)血管壁受損處慢性炎癥的解釋(New Engl. J. Med. 1999, 340, 115-126)，即內(nèi)環(huán)境失穩(wěn)和血管內(nèi)皮細(xì)胞失效，其由基因變異，過(guò)氧化，高血壓，糖尿病，血漿高半胱氨酸含量增加和/或微生物感染引起，可導(dǎo)致動(dòng)脈硬化。更確切的說(shuō)，由于上述原因，低密度脂蛋白(LDL)通過(guò)氧化、糖基化、整合、結(jié)合糖蛋白等方式，轉(zhuǎn)化為高度變性的LDL(HM-LDL)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌的刺激和損傷。同時(shí)，血管細(xì)胞粘附分子-I (VCAM-I)的表達(dá)，以及內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的炎癥細(xì)胞的炎癥介質(zhì)的釋放加劇，由此LDL流入并積聚在內(nèi)皮細(xì)胞，積聚的LDL和氧化的HM-LDL加速了諸如巨噬細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞的免疫細(xì)胞的流入和活化，導(dǎo)致?lián)p傷處的連續(xù)炎癥反應(yīng)。然后，流入的巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞釋放水解酶、炎癥介質(zhì)和生長(zhǎng)因子，傷害損傷處，隨后，單核細(xì)胞流入，平滑肌細(xì)胞遷移、分化，在壞死損傷區(qū)形成纖維損傷。通過(guò)以上重復(fù)過(guò)程，損傷發(fā)展為具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的纖維斑塊，其中含有HM-LDL的壞死組織被纖維覆蓋。巨噬細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶分泌作用和新血管形成作用弱化纖維斑塊，斑塊破裂，使血液成分向組織因子暴露，引起凝固，血小板匯集,形成血栓。血栓和動(dòng)脈硬化引起包括血管功能不全的心血管疾病。
LDL氧化被認(rèn)為是包括動(dòng)脈粥狀硬化的動(dòng)脈硬化的最首要的原因(Circulation,1995，91，2488-2496;Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，1997，17，3338-3346)，發(fā)生在活體內(nèi)或活體外的氧化應(yīng)激將LDL轉(zhuǎn)化為氧化-LDL，單核細(xì)胞附著在已經(jīng)被氧化-LDL和炎癥細(xì)胞因子表達(dá)細(xì)胞粘附分子的內(nèi)皮細(xì)胞上，附著的單核細(xì)胞遷移至上皮下間隙，分化為巨噬細(xì)胞，通過(guò)清道夫受體攝入的氧化LDL細(xì)胞引起泡沫細(xì)胞，結(jié)果引起脂肪紋的產(chǎn)生，月旨肪紋是動(dòng)脈粥狀硬化的原發(fā)性損傷。動(dòng)脈粥狀硬化的原發(fā)性損傷的特征是動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的粘附分子VCAM-1，ICAM-I (細(xì)胞內(nèi)粘附分子-I)和MCP-I (單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白_1)的表達(dá)，粘附分子的表達(dá)是通過(guò)NF- K B (核因子-K B)，一種轉(zhuǎn)錄因子誘發(fā)的，NF- K B也引起斑塊形成和血管破裂，NF-K B被包括活性氧簇(ROS)和細(xì)胞因子的各種因子激活，為一種雜二聚體，由包含在細(xì)胞中、作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)多類(lèi)型靶基因的P50和p65組成，激活的NF-k B連接在特定啟動(dòng)基因上，調(diào)節(jié)各種炎癥因子，如IL-1，VCAM-1，ICAM-I和其它參與動(dòng)脈粥狀硬化過(guò)程的因子的表達(dá)。據(jù)報(bào)道，抗氧化劑和自由基清除劑抑制NF- K B的活性，因此，預(yù)計(jì)抗氧化劑抑制 LDL的氧化和粘附分子的表達(dá)，降低NF- K B活性，從而阻止活體中的動(dòng)脈粥狀硬化，為確認(rèn)此預(yù)計(jì)，進(jìn)行了研究(Korean Patent Publication No. 2003-0014155),而且研究發(fā)現(xiàn)一種LDL過(guò)氧化形成因子以及從高脂血癥和動(dòng)脈粥狀硬化病人體內(nèi)清除此因子(Curr.Atheroscler. Res. , 2000, 2, 363-372)。細(xì)胞因子參與各種生理和病理過(guò)程，特別是在免疫反應(yīng)，炎癥，組織重組和種質(zhì)遺傳中起重要作用(Akoum et al. , Hum. Reprod. 11:2269-2275, 1996; Inadera etal., Endocrinology 141:50-59，2000;Xuet al. , Life Sci.64:2451-2462，1999)，在多種細(xì)胞因子中，IL-I a，IL-I ^，IL-6, TNFa ,和IFN Y深度參與感染和組織損傷(Akoum et al. , Hum. Reprod. 11:2269-2275, 1996;Danforth and Sgagias,J.Endocrinol. 138 : 517-528，1993 ; Deshpande et al. , Am. J. Reprod. Immunol. 38 : 46-5, 1997),這些細(xì)胞因子作為細(xì)胞內(nèi)熱源，通常被稱(chēng)做炎癥細(xì)胞因子(Angele et al.，J.PhysiO I 277 : C35-42, 1999 ; Bradley and Timothy,Environ. Toxicol, andChem. 17:3-14，1998;D' Agostino et al. , Ann. N. Y. Acad. Sci. 876:426-429, 1999;Galienand Garcia, Nucleic Acids Res. 25:2424-2429，1997)。一氧化氮(NO)是免疫系統(tǒng)中炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)物之一，NO通常由乳房(mammaria)分泌，在血管緊張度調(diào)節(jié)，血小板作用，神經(jīng)傳遞和宿主防御機(jī)制中起重要作用(Zancan et al. , EndocrinologyHO: 2004-2009, 1999) 一般，只有少量 NO 由某些細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞，神經(jīng)元)產(chǎn)生，但Ca+-獨(dú)立NO合酶是由在多種細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，Kupffer 細(xì)胞,干細(xì)胞中的脂多糖(LPS))誘發(fā)(Marietta et al. , Biochemistry, 27:8706-8711，1988;McCall et al., Br.J.Pharmacol. , 102:234-238, 1991;Curran et al. , J.Exp. Med.，170:1769-1774, 1989)。特別是，在巨噬細(xì)胞中檢測(cè)到顯著量的誘生一氧化氮合酶(iNOS)(Hiki et al. , Jpn. J. Pharmacol. , 56:217-220, 1992;Lowenstein et al. , Proc.Natl. Acad. Sci. USA 90:9730-9734，1993)。巨噬細(xì)胞是非常重要的因子，其通過(guò)吞噬各種癌細(xì)胞或微生物或抑制其在異物激活后的增殖，在宿主防御機(jī)制起重要作用。據(jù)報(bào)道，NO參與巨噬細(xì)胞的細(xì)胞溶解(Hibbs et al.，Science, 235，473-476，1987)，當(dāng)巨噬細(xì)胞被細(xì)胞因子例如 IL-1 a 或LPS激活，它們引起iNOS的表達(dá)，然后iNOS催化NO從左型精氨酸(L-arginine)和氧分子中合成(Palmer et al. , Nature 333:664-666，1988;Karupiah et al. , Science261:1445-1448，1993;Kleemann et al. , FEBS Lett. 328:9-12, 1993;ffong et al. , Adv.Pharmacol. 34:155-170，1995)。巨卩遼細(xì)胞還通過(guò)抗原呈遞(antigen-presenting)和產(chǎn)生諸如IL-Ia的細(xì)胞因子，促進(jìn)T-細(xì)胞免疫反應(yīng)，除正常免疫反應(yīng)外，iNOS和IL-Ia過(guò)度表達(dá)將誘發(fā)炎性反應(yīng)，說(shuō)明基因表達(dá)的調(diào)節(jié)是控制免疫或炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因素(Wong et al. , Adv. Pharmacol. 34:155-170, 1995;Evans, Agents Actions Suppl.47:107-116，1995;Vane et al. , 1994;Moilanen et aI. , Am.J.Pathol. 150:881-887，1995)。炎癥細(xì)胞因子對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，很大程度上是在基因轉(zhuǎn)錄階段進(jìn)行的，特別是，諸如轉(zhuǎn)錄因子的脫氧核糖結(jié)合蛋白(DNA-binding protein)識(shí)別啟動(dòng)因子、基因的增強(qiáng)子元件并與之相互作用，調(diào)節(jié)表達(dá)(Nill et al. , J. Immunol. 154:68-79，1995)。眾所周知，四種轉(zhuǎn)錄因子CREB，AP-1，NF-IL6和NF-kB參與炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)(Cippitelli etal. , J. Biol. Chem. 270:12548-12556，1995;Dendorfer, Organs 20:437-44，1996;Geist et al. , Am. J. Reapir Cell. Mol. Biol. 16: 31-37, 1997 ; Shenkar and Abraham, Am. J. ReapirCell. Mol. Biol. 14:198-206，1996;Xie et al.，J. Biol. Chem. 269:4705-4708，1994)，尤其公知的是iNOS和IL-I a通過(guò)NF- K B的活性程度調(diào)節(jié)(Xie et al.，J. Biol.Chem. 269:4705-4708，1994)。另一個(gè)冠心病的相關(guān)原因是高血膽固醇，因此，重要的是通過(guò)降低膽固醇和脂質(zhì)攝入量的飲食治療，或通過(guò)抑制脂質(zhì)代謝相關(guān)酶抑制膽固醇吸收，降低血液膽固醇水平。最后，進(jìn)行了對(duì)負(fù)責(zé)膽固醇脂化的酶?；o酶A(acyl-CoA):膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)的研究。ACAT大部分作用于腸道、肝臟和血管壁細(xì)胞。首先，ACAT酯化肝臟中的膽固醇，促進(jìn)其吸收；其次，吸收的或由體內(nèi)合成的膽固醇，以一種肝臟中的載體，極低密度脂蛋白(VLDL)積累，然后通過(guò)血管遷移到各個(gè)器官；同時(shí)，通過(guò)膽固醇的酯化，即膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇酯，膽固醇在載體中的積累成為可能；再次，ACAT將動(dòng)脈血管壁形成細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇酯，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的積累，這是動(dòng)脈粥狀硬化的直接原因。通過(guò)激活A(yù)CAT，泡沫細(xì)胞容易含有高含量的膽固醇轉(zhuǎn)化的膽固醇酯，因此，泡沫細(xì)胞在巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的形成，對(duì)臨床和實(shí)驗(yàn)非常重要。血管壁中泡沫細(xì)胞的增殖與ACAT的活化密切相關(guān)，使ACAT抑制劑成為有效抗-動(dòng)脈粥狀硬化藥劑 的有前途的備選藥物。因此，期望ACAT抑制劑首先通過(guò)抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收，降低膽固醇水平，其次通過(guò)抑制遷移自肝臟、血液中的膽固醇的釋放，降低血液膽固醇水平，然后通過(guò)防止血管壁的膽固醇積累，直接預(yù)防動(dòng)脈粥狀硬化。目前已知的ACAT抑制劑是小鼠肝臟微粒體或巨噬細(xì)胞(J774)的抑制劑。目前發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)ACAT可看成兩種亞型ACAT-1 (50kDa)和ACAT-2 (46kDa)，ACAT-I主要存在于肝臟的KupfTer細(xì)胞、腎上腺皮層細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和腎臟中；而ACAT-2主要位于肝細(xì)胞和腸道粘膜細(xì)胞中(RudeI, L. L. et al.，Curr. Opin. Lipidol. 12，121-127，2001)，人類(lèi) ACAT 抑制劑可抑制來(lái)自食物的膽固醇的吸收和膽固醇酯在血管壁的累積，使其成為血膽固醇過(guò)多的預(yù)防和治療藥劑的成功候選藥物(Buhman, K. K. et al. , Nature Med. 6, 1341-1347，2000)。近期，高脂血癥的治療劑，如丙丁酚(probucol)，N，N' -二氨基聯(lián)苯(N, N' -Diphenylenediamine), 丁輕基茴香醚(butylated hydroxy an iso I (BHA))和丁輕甲苯(butylated hydroxy toluene (BHT)),苯酌■合成抗氧化劑(phenol syntheticantioxidants)都有優(yōu)良的抗氧化活性，因此可降低LDL膽固醇的水平，阻止氧化和降低損傷發(fā)展，但有副作用。為無(wú)副作用地預(yù)防此類(lèi)疾病，人們努力通過(guò)抑制膽固醇的吸收和合成，降低LDL水平(Principles in Biochemistry, lipid biosynthesis, 770-817，3rd Edition, 2000Worth Publishers, New York; Steinberg, N. Engl. J. Med. , 1989, 320, 915-924),因此，LDL-抗氧化劑和降脂劑的聯(lián)合用藥的可能性已經(jīng)成為治療高血脂癥或動(dòng)脈粥狀硬化病人的主要關(guān)注點(diǎn)。蜈蟻被用作藥用動(dòng)物，分離和純化來(lái)自大蜈蟻(Scolopendra subspinipesmultilans)的血栓溶解酶的方法已經(jīng)在韓國(guó)專(zhuān)利124438中描述，從蜈蚣中分離 的化合物是 3，8_ 二輕基喹啉(3，8-di hydroxyquinoline) [Moon, et al. , J. Nat.Prod. 59:777-779，1996]，2-羥基-7-[ (4-羥基-3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲氧基-8-喹啉硫酸鹽(酯)(2_hydroxy-7-[ (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl]-3_methoxy-8-quinolyl sulfate) (Noda, et al. , Chem. Pharm. Bull. 49 (7) : 930-931, 2001),以及 8_ 輕基-I氫-2-苯并批喃-I-酮(8_hydroxy-lH-2-benzopyran-l-one)(Kim, et al. , J. KoreanChem. Soc. 42:236-239, 1998)。但還沒(méi)有對(duì)蜈蚣抗氧化作用或膽固醇代謝-相關(guān)活性，以及蜈蚣用作心血管疾病治療藥劑的報(bào)道。在自然物質(zhì)中尋找包括高血脂癥，動(dòng)脈粥狀硬化，冠心病和心肌梗塞的心血管疾病的預(yù)防和治療藥物的過(guò)程中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)蜈蚣提取物，以及從中分離的喹啉化合物和酚化合物顯示出優(yōu)良的LDL-抗氧化活性，ACAT抑制活性和抗炎活性；本發(fā)明人通過(guò)確定上述蜈蚣提取物和從中分離的化合物可用于有效預(yù)防和治療諸如高血脂癥，動(dòng)脈粥狀硬化，冠心病和心肌梗塞的心血管疾病，進(jìn)一步完成此發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新型喹啉化合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種新型喹啉化合物的制備方法。本發(fā)明的另一目的是提供含有蜈蚣提取物或從中分離的喹啉化合物或酚化合物，預(yù)防和治療心血管疾病的組合物。技術(shù)方案為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種新型喹啉化合物。本發(fā)明也提供一種新型喹啉化合物的制備方法。本發(fā)明還提供含有蜈蚣提取物或從中分離的喹啉化合物或酚化合物，預(yù)防和治療心血管疾病的組合物。下文將詳述此發(fā)明。本發(fā)明提供一種式I所示的新型喹啉化合物
式I
權(quán)利要求
1.式3所示的酚化合物在制備預(yù)防和治療心血管疾病的組合物中的應(yīng)用 〈式3>
2.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其中所述心血管疾病是高脂血癥、動(dòng)脈粥狀硬化、冠心病或心肌梗塞。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和治療心血管疾病的組合物，該組合物含有新型喹啉化合物，蜈蚣提取物或從該提取物分離的化合物。本發(fā)明的新型喹啉化合物，蜈蚣提取物或自該提取物分離的喹啉化合物和酚化合物顯示出優(yōu)異的LDL-抗氧化活性，ACAT抑制活性和抗炎活性，因此它們可以作為有效成分，包含在用于預(yù)防和治療心血管疾病的組合物中，所述心血管疾病包括由LDL-氧化，膽固醇酯合成和積累，以及炎癥介導(dǎo)的高脂血癥，動(dòng)脈粥狀硬化，冠心病和心肌梗塞。
文檔編號(hào)A61P3/06GK102670571SQ201210144018
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2006年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月17日
發(fā)明者吳賢宇, 樸斗常, 樸鎬用, 李雨松, 鄭泰淑, 韓鐘旻 申請(qǐng)人:韓國(guó)生命工學(xué)研究院