專利名稱：一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種女性用宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，更具體地說，是涉及一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術：
目前，市場上含孕酮宮內(nèi)給藥系統(tǒng)主要是曼月樂(Mirena)，但其為支架結構，對婦女的子宮造成一定損傷。用于治療婦科疾病的宮內(nèi)給藥系統(tǒng)也通常是以宮內(nèi)節(jié)育器的形式出現(xiàn)。宮內(nèi)節(jié)育器(Intrauterine Device, IUD)是放置在女性子宮腔內(nèi)的避孕器具,是一種安全、有效、簡便、經(jīng)濟，并且可逆的節(jié)育方法。2002年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全世界有超過I. 56億婦女使用IUD，且其使用率呈上升趨勢，我國使用IUD的女性超過I億，約占全世界總使用人數(shù)的2/3。國內(nèi)廣泛使用的含藥宮內(nèi)給藥系統(tǒng)中的藥物主要是吲哚美辛、甾體激素，如以市場暢銷的曼月樂為代表的IUD其含藥為甾體激素。曼月樂為T型支架，橫臂材料為聚乙·烯，釋藥系統(tǒng)為左炔諾孕酮(LNG)與硅橡膠共混物儲庫。支架結構的宮內(nèi)節(jié)育器，放置技術要求高，與子宮形態(tài)不吻合時可導致節(jié)育器的脫落、疼痛、意外妊娠以及不正?；驀乐氐淖訉m出血副反應，給育齡婦女身心健康造成傷害，同時使用曼月樂的婦女的閉經(jīng)發(fā)生率較高。2001 年，比利時研制一種無支架的 IUS : (FibroPlant levonorgestrel intrauterinesystem)，釋藥的基體材料為乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)，藥物為LNG，用于治療月經(jīng)過多與避孕，通過有效的抑制內(nèi)膜而有效的減少出血量，并達到避孕的效果。這種宮內(nèi)節(jié)育器有兩種規(guī)格，分別釋放LNG 141!8/(1或2(^8/(1，使用期限均為5年。同為比利時研制的Femilis含藥宮內(nèi)節(jié)育器，結構與曼月樂相近，同為T型IUD，具有柔性臂，釋藥系統(tǒng)的基體材料為EVA，釋放LNG 20ii g/d，使用期限為5年，另一種比Femilis尺寸小一些的Femilisslim適用于已絕經(jīng)婦女,其釋放LNG 20 y g/d, 3年使用期。Femilis系列宮內(nèi)節(jié)育器與曼月樂相比，簡化了放置技術的要求。另一類宮內(nèi)給藥系統(tǒng)是通過銅與藥物協(xié)同作用，起到避孕或治療婦科疾病的作用。含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)在宮腔的宮底部釋放大量銅離子，能改變子宮內(nèi)膜堿性磷酸酶的活性，影響子宮內(nèi)膜與孕卵的同步發(fā)育，同時具有殺精子和細胞毒性作用，可靠地增加了抗生育效果，但對于含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，銅離子存在“爆釋”現(xiàn)象，即含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)在置入子宮的初期存在的銅離子釋放速率遠遠高于初期以后的平均釋放速率的現(xiàn)象。這種“爆釋”現(xiàn)象導致宮腔液中的銅離子濃度比正常時候高出數(shù)倍甚至數(shù)十倍，過高的銅離子濃度不但不再增強含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)的避孕效果，反而會加重子宮內(nèi)膜的炎癥和組織損傷，使子宮內(nèi)膜局部纖溶活性增加，最終成為導致宮內(nèi)給藥系統(tǒng)置入初期出血量增大、出血時間延長、疼痛、盆腔炎疾病(PID)等的原因之綜上，目前研究的含孕酮的宮內(nèi)給藥系統(tǒng)或者為支架結構，會對婦女的子宮造成一定損傷；或者為含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，其中銅的副作用也對婦女造成了一定的傷害。個別宮內(nèi)給藥系統(tǒng)的研究已進展至臨床前期，但距實際應用還有較大距離，而且存在給藥系統(tǒng)形態(tài)不合理的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是針對上述問題，提供了一種長度小、重量輕、高效、可逆的新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案，包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由硅橡膠制成。藥芯中，孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物的質量比為0. I 30 100。
尾絲材料是聚乙烯或聚丙烯。所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對二氧環(huán)己酮(PD0)、丙交酯(LA)、己內(nèi)酯(CL)、乙交酯(GA)的線型聚合物、星型聚合物或交聯(lián)型聚合物。所述的線型聚合物為均聚物或共聚物。交聯(lián)型聚合物的制備采用輻照法。輻照法為將基體材料為線型聚合物或星型聚合物的藥芯在X射線、靜電加速器或電子直線加速器上進行I IOM劑量的照射。所述的宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的長度為20 40mm。緩控釋管材的外徑為I. 2 3. Omm,壁厚0. 2 0. 5mm。宮內(nèi)給藥系統(tǒng)的釋放量為2 40 ii g/d。宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的兩端均設置了固定結，分別為固定結一和固定結二。孕酮為孕二烯酮(Gestodene)、孕三烯酮(Gestrinone)、諾孕烯酮(Norgestrienone)、左塊諾孕酮(Levonorgestrel)、諾美孕酮(Nomegestrel)、依托孕烯(Etonogestrel)、曲美孕酮(Trimegestone)、普美孕酮(Promegestone)、地屈孕酮(Dydrogesterone)、屈螺酮(Drospirenone)、醋酸烯諾孕酮(Nestoron)、奈留酮(nestorone)、脫氧炔諾酮(Desogestrel)、環(huán)丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、廂炔諾 酯(Norgestimate)、塊諾酮(Norethisterone)、甲孕酮(Medroxyprogesterone)、甲地孕酮(Megestrol)、3-酮脫氧炔諾酮中的一種以上。一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，當生物降解聚合物為線型聚合物或星型聚合物時，制備步驟為，(I)藥芯的制備將質量比為0. I 30 100的孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與線型聚合物或星型聚合物混合均勻后，然后采用螺桿擠出機法或模壓法將混合料制成基體材料為線型聚合物或星型聚合物的藥芯；(2)將步驟(I)制得的藥芯和尾絲裝入硅橡膠緩控釋管材中；(3)利用硅橡膠粘合劑對緩控釋管材進行封堵。當生物降解聚合物為交聯(lián)型聚合物時，制備步驟為，(I)藥芯的制備將質量比為0. I 30 100的孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與線型聚合物或星型聚合物混合均勻后，然后采用螺桿擠出機法或模壓法將混合料制成基體材料為線型聚合物或星型聚合物的藥芯；接著將基體材料為線型聚合物或星型聚合物的藥芯在X射線、靜電加速器或電子直線加速器上進行I IOM劑量的照射，制成基體材料為交聯(lián)型聚合物的藥芯；(2)將步驟(I)制得的藥芯和尾絲裝入硅橡膠緩控釋管材中；(3)利用硅橡膠粘合劑對緩控釋管材進行封堵。所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對二氧環(huán)己酮(PD0)、丙交酯(LA)、己內(nèi)酯(CL)、乙交酯(GA)的線型聚合物、星型聚合物或交聯(lián)型聚合物；線型聚合物為均聚物或共聚物。藥芯的制備過程為將線型聚合物或星型聚合物與孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物在高速混合機中攪拌5 IOmin或在密煉機中于70 110°C下攪拌3 8min形成預混料，隨后將預混料在50 150°C溫度下采用螺桿擠出機擠出成型，其中，螺桿轉速為8 40r/min,牽引速度為10 50cm/min,熔體泵轉速為3 10r/min、空氣流量為5 20ml/ min ;或者將預混合料放入模壓棒的模具當中，將模具置于平板硫化機上，80 140°C下預熱I 5min，使生物降解聚合物完全熔融，然后加壓3 7Mpa維持0. 5 5min、取出、冷壓0. 5 3min，最后迅速脫模即可得到以線型聚合物或星型聚合物為基體的藥芯?；驅⒒w材料為線型聚合物或星型聚合物的藥芯在X射線、靜電加速器或電子直線加速器上進行I IOM劑量的照射，得到以交聯(lián)型聚合物為基體的藥芯。本發(fā)明的有益效果I.無支架。摒棄了傳統(tǒng)宮內(nèi)給藥系統(tǒng)的支架結構，有效地避免了支架對子宮內(nèi)膜的損傷而發(fā)生的出血、疼痛等副反應。2.不含銅離子。對于宮內(nèi)給藥系統(tǒng)中含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)都存在一個共同的問題，就是在置入子宮的初期存在銅離子的“爆釋”現(xiàn)象，從而引起置入初期出血量增大、出血時間延長、疼痛、盆腔炎疾病(PID)等。本發(fā)明通過生物降解聚合物對藥物實現(xiàn)控釋，達到合理的劑量，未使用有較強副作用的銅，從而可避免由于置入初期銅離子存在“爆釋”、金屬銅與子宮內(nèi)膜直接接觸、金屬銅的有效利用率不高、金屬銅表面會變粗糙和沉積堅硬沉積物等等造成的如疼痛、出血和月經(jīng)紊亂等副作用。3.安全、實用，高效。本發(fā)明的宮內(nèi)給藥系統(tǒng)用于激素替代療法、治療痛經(jīng)、月經(jīng)過多、子宮肌瘤合并月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜增生等，同時由于孕酮生物活性高，也具有高效的避孕作用，取出給藥系統(tǒng)后，可以恢復生育功能，因而本發(fā)明的給藥系統(tǒng)具有高效、可逆的特點。


圖I為本發(fā)明的結構示意圖。圖I中，I緩控釋管材，2藥芯，3尾絲，4固定結一，5固定結
具體實施例方式一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，包括緩控釋管材I、藥芯2和尾絲3，緩控釋管材I包裹在藥芯2外部，尾絲3位于緩控釋管材I與藥芯2之間或包含于藥芯2中間。宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的長度為20 40mm。緩控釋管材I的外徑為I. 2 3. Omm,壁厚0. 2 0. 5mm。宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的兩端均設置了固定結，分別為固定結一 4和固定結二 5。給出下列實施例以便本領域技術人員更容易理解和實施本發(fā)明。但它們不應被視為限制本發(fā)明的范圍，而僅是其示例和代表。下面結合附圖作具體說明。實施例II.將分子量為2X104g/mol的聚己內(nèi)酯與孕二烯酮結晶粉末(質量比為100 4) 在密煉機中于70°C下攪拌5min形成預混料后放入壓棒的模具當中，將模具置于平板硫化機上，80°C下預熱2min,然后加壓5Mpa維持lmin、取出、冷壓2min,最后脫模得到直徑為I. 8mm含孕二烯酮的藥芯,制成有效長度為含孕二烯酮8mg/25mm的宮內(nèi)給藥系統(tǒng)。2.將步驟I制備的藥芯以及聚丙烯尾絲裝入到長度為30mm，外徑為3. 0mm，壁厚為0. 5mm的硅橡膠緩控釋管材中。3.將硅橡膠緩控釋管材的兩端，采用硅橡膠粘合劑進行封堵，得到宮內(nèi)給藥系統(tǒng)。給藥系統(tǒng)的有效長度為25mm，釋放量為20 y g/d，使用期限至少I年。實施例2與實施例I不同的是，聚己內(nèi)酯與孕二烯酮結晶粉末的質量比為100 8，使藥芯含孕二烯酮16mg/25mm,所使用的聚己內(nèi)酯分子量為5. 3X 104g/mol,釋放量為20 y g/d,使用期限至少2年。實施例3與實施例I不同的是，含孕二烯酮的藥芯的制備方式為擠出成型，將分子量為2X 104g/moI的聚己內(nèi)酯與孕二烯酮結晶粉末(質量比為100 4)在密煉機中于70°C下攪拌5min形成預混料后，在微型精密擠出機上擠出直徑為I. 8mm含孕二烯酮的藥芯，螺桿轉速為20r/min,牽引速度為20cm/min,熔體泵轉速為5r/min,空氣流量為10ml/min。實施例4I.將分子量為2.0X105g/mol的三亞甲基碳酸酯與己內(nèi)酯共聚物(摩爾比為10 90)與孕二烯酮粉末(質量比為100 5)在密煉機中于130°C下攪拌8min形成預混料后，在微型精密擠出機上擠出直徑為I. 8mm含孕二烯酮的藥芯,螺桿轉速為15r/min,牽引速度為15cm/min，熔體泵轉速為3r/min，空氣流量為5ml/min。切割長度為含孕二烯酮8mg/20mmo2.將步驟I制備的藥芯以及聚乙烯尾絲裝入到長25mm,外徑2. 9mm,壁厚0. 45mm
的硅橡膠緩控釋管材中。3.將硅橡膠緩控釋管材的兩端，采用硅橡膠粘合劑進行封堵，得到宮內(nèi)給藥系統(tǒng)。給藥系統(tǒng)的有效長度為20mm，釋放量為IOy g/d，使用期限至少2年。實施例5與實施例4不同的是，改變聚合物與孕二烯酮結晶粉末的質量比為100 19，使含藥量為30. 4mg/30mm，并對其進行5M劑量的X射線輻照交聯(lián)，得到基體為交聯(lián)型生物降解聚合物的藥芯。釋放量為15iig/d，使用期限至少5年。實施例6
與實施例4不同的是，改變含孕二烯酮的藥芯的制備方式為模壓成型，2. OX IO5g/mol的三亞甲基碳酸酯與己內(nèi)酯共聚物(摩爾比為10 90)與孕二烯酮粉末(質量比為100 5)在密煉機中于70°C下攪拌5min形成預混料后放入模壓棒的模具當中，并置于平板硫化機上，130°C下預熱5min,然后加壓7Mpa維持2min、取出、冷壓3min,最后脫模,得到含孕二烯酮的藥芯。實施例7I.將分子量為2.5X105g/mol的三亞甲基碳酸酯與丙交酯共聚物(摩爾比為30 70)與孕二烯酮結晶粉末(質量比為100 4)在密煉機中于150°C下攪拌5min形成預混料后，在微型精密擠出機上擠出直徑為I. 8mm含孕二烯酮的藥芯，螺桿轉速為15r/min,牽引速度為25cm/min,熔體泵轉速為3r/ min,空氣流量為6ml/min。切割長度為含孕二烯酮 8mg/25mm。2.將步驟I制備的藥芯以及聚乙烯尾絲裝入到長30mm,外徑3. 0mm,壁厚0. 5mm的
硅橡膠緩控釋管材中。3.將硅橡膠緩控釋管材的兩端，采用硅橡膠粘合劑進行封堵，得到宮內(nèi)給藥系統(tǒng)。給藥系統(tǒng)的有效長度為25mm，釋放量為10 y g/d，使用期限至少2年。實施例8I.將分子量為1.0X105g/mol的對二氧環(huán)己酮與己內(nèi)酯(摩爾比為20 80)與左炔諾孕酮粉末(質量比為100 5)在密煉機中于70°C下攪拌7min形成預混料后，在微型精密擠出機上擠出直徑為2. Omm的藥芯，并對藥芯材進行2M的X射線輻照交聯(lián)，得到基體材料為交聯(lián)型生物降解聚合物的藥芯。切割長度為含左炔諾孕酮8mg/20mm。2.將步驟I制備的藥芯以及聚乙烯尾絲裝入到長25mm,外徑2. 8mm,壁厚0. 3mm的硅橡膠緩控釋管材中。3.將硅橡膠緩控釋管材的兩端，采用硅橡膠粘合劑進行封堵，得到宮內(nèi)給藥系統(tǒng)。給藥系統(tǒng)的有效長度為20mm，釋放量為IOy g/d，使用期限至少2年。實施例9I.將1.5X105g/mol的對二氧環(huán)己酮與己內(nèi)酯(摩爾比為10 90)與左炔諾孕酮粉末(質量比為100 3)在密煉機中于70°C下攪拌6min形成預混料后放入模壓棒的模具當中，并置于平板硫化機上，80°C下預熱5min,然后加壓5Mpa維持5min、取出、冷壓5min,最后脫模，得到直徑為I. 5_含左炔諾孕酮的藥芯，并進行2M的X射線輻照交聯(lián)，得到基體材料為交聯(lián)型生物降解聚合物的藥芯。切割長度為含左炔諾孕酮8. 4mg/35mm。2.將步驟I制備的藥芯以及聚乙烯尾絲裝入到長40mm,外徑2. 0mm,壁厚0. 2mm的硅橡膠緩控釋管材中。3.將硅橡膠緩控釋管材的兩端，采用硅橡膠粘合劑進行封堵，得到宮內(nèi)給藥系統(tǒng)。給藥系統(tǒng)的有效長度為35mm，釋放量為15 y g/d，使用期限至少I. 5年。將實施例I 9列表,如表I所不。表I
權利要求
1.一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由娃橡膠制成。
2.根據(jù)權利要求I所述的一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，藥芯中，孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物的質量比為0. r30 :100。
3.根據(jù)權利要求I所述的一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對二氧環(huán)已酮(PDO)、丙交酯(LA)、己內(nèi)酯(CL)、乙交酯(GA)的線型聚合物、星型聚合物或交聯(lián)型聚合物，所述的線型聚合物為均聚物或共聚物。
4.根據(jù)權利要求3所述的一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，交聯(lián)型聚合物的制備采用輻照法。
5.根據(jù)權利要求4所述的一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，輻照法為將基體材料為線型聚合物或星型聚合物的藥芯在X射線、靜電加速器或電子直線加速器上進行rioM劑量的照射。
6.根據(jù)權利要求I所述的一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，緩控釋管材的外徑為I. 2 3.0 mm，壁厚0. 2^0. 5 mm，宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的長度為20 40 mm，釋放量為 2 40 u g/do
7.根據(jù)權利要求I所述的一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的兩端均設置了固定結，分別為固定結一和固定結二。
8.—種權利要求I所述的新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，當生物降解聚合物為線型聚合物或星型聚合物時，制備步驟為， (1)藥芯的制備將質量比為0.r30 100的孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與線型聚合物或星型聚合物混合均勻后，然后采用螺桿擠出機法或模壓法將混合料制成基體材料為線型聚合物或星型聚合物的藥芯； (2)將步驟(I)制得的藥芯和尾絲裝入硅橡膠緩控釋管材中； (3)利用硅橡膠粘合劑對緩控釋管材進行封堵； 當生物降解聚合物為交聯(lián)型聚合物時，制備步驟為， (1)藥芯的制備將質量比為0.r30 100的孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與線型聚合物或星型聚合物混合均勻后，然后采用螺桿擠出機法或模壓法將混合料制成基體材料為線型聚合物或星型聚合物的藥芯；接著將基體材料為線型聚合物或星型聚合物的藥芯在X射線、靜電加速器或電子直線加速器上進行f IOM劑量的照射，制成基體材料為交聯(lián)型聚合物的藥芯； (2)將步驟(I)制得的藥芯和尾絲裝入硅橡膠緩控釋管材中； (3)利用硅橡膠粘合劑對緩控釋管材進行封堵。
9.根據(jù)權利要求8所述的一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對二氧環(huán)已酮(PD0)、丙交酯(LA)、己內(nèi)酯(CL)、乙交酯(GA)的線型聚合物、星型聚合物或交聯(lián)型聚合物，線型聚合物為均聚物或共聚物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種女性用宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，更具體地說，是涉及一種新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。本發(fā)明提供了一種長度小、重量輕、高效、可逆的新型宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由硅橡膠制成。本發(fā)明無支架，不含銅離子、安全、實用，放置技術簡單。
文檔編號A61P15/00GK102743329SQ20121012696
公開日2012年10月24日 申請日期2012年4月26日 優(yōu)先權日2012年4月26日
發(fā)明者關艷敏, 李建新, 楊丹, 楊立群 申請人:遼寧省計劃生育科學研究院