專利名稱：注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及了注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑及制備方法。
背景技術(shù)：
卡絡(luò)磺鈉(Carbazochrome sodium)是1992年日本田邊制藥株式會(huì)社改造與修飾腎上腺素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并在構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的水溶性提高約50倍的磺酸衍生物，其化學(xué)名稱為I-甲基-6-氧代_2，3，5，6-四氫吲哚-5-縮胺脲-2-磺酸鈉，即卡絡(luò)磺鈉，是新一代腎上腺素衍生物止血藥物。他通過增強(qiáng)毛細(xì)血管彈性，降低毛細(xì)血管的通透性，促進(jìn)凝血酶的活性和纖維蛋白原的溶解，起到止血作用。臨床上可用于泌尿系統(tǒng)、上消化道、呼吸道和婦產(chǎn)科疾病及外科和手術(shù)出血?？ńj(luò)磺鈉的理化特性為在水中略溶，在熱水中易溶，長(zhǎng)期存放中還會(huì)導(dǎo)致藥物析出且易受到氧氣、溫度、光線的影響而產(chǎn)生物理和化學(xué)變化，如顏色加深、產(chǎn)生降解產(chǎn)物、有關(guān)物質(zhì)上升等。這些不良因素對(duì)卡絡(luò)磺鈉產(chǎn)品的臨床應(yīng)用，產(chǎn)生了重大影響，臨床不良反應(yīng)顯著增加。針對(duì)卡絡(luò)磺鈉注射劑的溶解性和穩(wěn)定性差的特點(diǎn)，因此制備一種質(zhì)量?jī)?yōu)良的卡絡(luò)磺鈉藥用劑型成為迫切需求，本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期的研究，發(fā)現(xiàn)將卡絡(luò)磺鈉應(yīng)用乳化技術(shù)通過噴霧干燥，制成卡絡(luò)磺鈉混懸顆粒，解決溶解性和穩(wěn)定性差的特點(diǎn)，獲得了令人滿意的效果O

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)卡絡(luò)磺鈉注射劑的溶解性和穩(wěn)定性差的特點(diǎn)，本發(fā)明提供一種溶解性和穩(wěn)定性優(yōu)良的卡絡(luò)磺鈉藥用劑型即注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，具體地說用藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體包被卡絡(luò)磺鈉制得卡絡(luò)磺鈉混懸液，并冷凍干燥。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過下述技術(shù)方案得以解決
一種注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，其為粉針劑，其由卡絡(luò)磺鈉、藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體、穩(wěn)定劑和凍干保護(hù)劑組成，各組分重量份數(shù)為
卡絡(luò)磺鈉I份
藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體 I. 5^8. 5份穩(wěn)定劑O. Γ1. 8份
凍干保護(hù)劑2飛份
作為優(yōu)選，所述的藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體為含有半胱氨酸和/或二硫鍵的蛋白質(zhì)，進(jìn)一步優(yōu)選為人血清白蛋白。作為優(yōu)選，所述的穩(wěn)定劑選自(I)藥學(xué)上可接受的鹽類，選自檸檬酸鈉、氯化鈉或油酸鈉；或(2)生物相容性酸，選自鹽酸、檸檬酸、冰醋酸或酒石酸；其中優(yōu)選的穩(wěn)定劑為氯化鈉。作為優(yōu)選，所述的凍干保護(hù)劑選自甘露醇、天門冬氨酸、蔗糖、山梨醇、乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、氨基酸鹽或右旋糖苷；其中優(yōu)選的凍干保護(hù)劑為果糖。上述技術(shù)方案中的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑制備方法，具體包括以下步驟
(I)將卡絡(luò)磺鈉溶于有機(jī)溶劑中，直至完全溶解，密封保存，為有機(jī)相；
(2 )將人血清白蛋白、穩(wěn)定劑分散于注射用水中，定溶，攪拌溶解為水相；
(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機(jī)相轉(zhuǎn)移至微射流儀中，在500(T30000Psi條件下勻漿制得含有卡絡(luò)磺鈉混懸液；
(4)將所制得的卡絡(luò)磺鈉混懸液通過O.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌卡絡(luò)磺鈉混懸
液；
(5)向無菌卡絡(luò)磺鈉混懸液加入凍干保護(hù)劑，然后進(jìn)行冷凍干燥，制得注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑。作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、丙二醇、丙三醇、甲醇、丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲酸乙酯中的一種或幾種，優(yōu)選為丙二醇。作為優(yōu)選，所述的穩(wěn)定劑選自鹽酸、檸檬酸、冰醋酸、酒石酸中任一種。本發(fā)明提供的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，在高溫60°C、光照 4500Lx條件下放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化；在高溫40°C、相對(duì)濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒有明顯變化；在高溫25°C、相對(duì)濕度60%土 10%條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒有明顯變化。本發(fā)明提供的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和熱源檢查均符合規(guī)定，安全性得到證明。本發(fā)明由于采用了以上技術(shù)方案，具有顯著的技術(shù)效果
(1)提高了卡絡(luò)磺鈉的穩(wěn)定性和溶解性，長(zhǎng)期放置檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)沒有明顯變化，保證有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量合格；
(2)本發(fā)明的混懸注射劑在體內(nèi)可以長(zhǎng)時(shí)間緩慢給藥，大大提高生物利用度。(3)本發(fā)明所用藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體即蛋白質(zhì)在體內(nèi)降解，無毒性和無免疫原性，而且可以有效提高藥物治療指數(shù)，降低藥物毒性和減少藥物的副作用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述
實(shí)施例I
注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，按處方40mg (1000瓶)計(jì)算
處方卡絡(luò)磺鈉40g
人血清白蛋白 IOOg 氯化鈉20g
果糖IOOg
制備工藝
(I)將卡絡(luò)磺鈉40g溶于有機(jī)溶劑中，直至完全溶解，密封保存，為有機(jī)相；
(2)將人血清白蛋白100g、氯化鈉20g分散于注射用水中，定溶，攪拌溶解為水相；
(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機(jī)相轉(zhuǎn)移至微射流儀中，在500(T30000Psi條件下勻漿制得含有卡絡(luò)磺鈉混懸液；
4(4)將所制得的卡絡(luò)磺鈉混懸液通過O.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌卡絡(luò)磺鈉混懸
液；
(5)向無菌卡絡(luò)磺鈉混懸液加入果糖100g，然后進(jìn)行冷凍干燥，制得注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑。實(shí)施例2
注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，按處方20mg (1000瓶)計(jì)算
處方卡絡(luò)磺鈉20g
人血清白蛋白80g
朽1檬酸8g
甘露醇60g 制備工藝
(1)將卡絡(luò)磺鈉20g溶于有機(jī)溶劑中，直至完全溶解，密封保存，為有機(jī)相；
(2)將人血清白蛋白80g、檸檬酸Sg分散于注射用水中，定溶，攪拌溶解為水相；
(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機(jī)相轉(zhuǎn)移至微射流儀中，在500(T30000Psi條件下勻漿制得含有卡絡(luò)磺鈉混懸液；
(4)將所制得的卡絡(luò)磺鈉混懸液通過O.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌卡絡(luò)磺鈉混懸
液；
(5)向無菌卡絡(luò)磺鈉混懸液加入甘露醇60g，然后進(jìn)行冷凍干燥，制得注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑。對(duì)比例I注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑,按處方40mg (1000瓶)計(jì)算
處方卡絡(luò)磺鈉40g
人血清白蛋白 400g 氯化鈉120g
果糖40g
制備工藝同實(shí)施例1，選取本發(fā)明優(yōu)選組分范圍外的質(zhì)量組分組成，制得注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑。對(duì)比例2注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，按處方20mg (1000瓶)計(jì)算
處方卡絡(luò)磺鈉20g
人血清白蛋白 20g 檸檬酸40g
甘露醇60g
制備工藝同實(shí)施例1，選取本發(fā)明優(yōu)選組分范圍外的質(zhì)量組分組成，制得注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑。試驗(yàn)例I粒徑的分布
將本發(fā)明實(shí)施例1-2和對(duì)比例1-2制備的混懸注射劑用注射用水溶解稀釋，用 JSM-5900掃描顯微鏡觀察到本發(fā)明實(shí)施例1-2制備的混懸注射劑顆粒大小均一，呈不規(guī)則球狀或橢圓形球狀，而對(duì)比例制備的1-2的混懸注射劑顆粒大小不均一，呈現(xiàn)各種形狀，雜
亂無章。試驗(yàn)例2粒徑的大小將本發(fā)明實(shí)施例1-2和對(duì)比例1-2制備的混懸注射劑用注射用水稀釋，用 zetasizer3000HS激光粒度分析儀測(cè)定粒徑大小，實(shí)施例樣品在150_300nm左右，對(duì)比例 1-2樣品大小不均一,沒有穩(wěn)定的范圍。結(jié)果見表I :
表I粒徑測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，其特征在于其為粉針劑，其由卡絡(luò)磺鈉、藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體、穩(wěn)定劑和凍干保護(hù)劑組成，各組分重量份數(shù)為卡絡(luò)磺鈉1份藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體 I. 5-8. 5份穩(wěn)定劑O. 1-1. 8份凍干保護(hù)劑2-5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體為含有半胱氨酸和/或二硫鍵的蛋白質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，其特征在于的生物學(xué)載體為人血清白蛋白。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，其特征在于檬酸鈉、氯化鈉、油酸鈉中任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，其特征在于酸、檸檬酸、冰醋酸、酒石酸中任一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，其特征在于甘露醇、天門冬氨酸、蔗糖、山梨醇、乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、氨基酸鹽、右旋糖苷中的任一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑的制備方法，其特征在于，方法如下(I)將卡絡(luò)磺鈉溶于有機(jī)溶劑中，直至完全溶解，密封保存，為有機(jī)相；(2 )將人血清白蛋白、穩(wěn)定劑分散于注射用水中，定溶，攪拌溶解為水相；(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機(jī)相轉(zhuǎn)移至微射流儀中，在500(T30000Psi條件下勻漿制得含有卡絡(luò)磺鈉混懸液；(4)將所制得的卡絡(luò)磺鈉混懸液通過O.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌卡絡(luò)磺鈉混懸液；(5)向無菌卡絡(luò)磺鈉混懸液加入凍干保護(hù)劑，然后進(jìn)行冷凍干燥，制得注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、丙二醇、丙三醇、甲醇、丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲酸乙酯中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為丙二醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑選自鹽酸、檸檬酸、冰醋酸、酒石酸中任一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了注射用卡絡(luò)磺鈉混懸劑及制備方法，其為粉針劑，其由卡絡(luò)磺鈉、藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體、穩(wěn)定劑和凍干保護(hù)劑組成，各組分重量份數(shù)為卡絡(luò)磺鈉1份；藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體1.5-8.5份；穩(wěn)定劑0.1-1.8份；凍干保護(hù)劑2-5份。本發(fā)明提高了卡絡(luò)磺鈉的穩(wěn)定性和溶解性，長(zhǎng)期放置檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)沒有明顯變化，保證有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量合格；可以長(zhǎng)時(shí)間緩慢給藥，大大提高生物利用度。所用藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體即蛋白質(zhì)在體內(nèi)降解，無毒性和無免疫原性，而且可以有效提高藥物治療指數(shù)，降低藥物毒性和減少藥物的副作用。
文檔編號(hào)A61K31/404GK102600074SQ20121010995
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月16日
發(fā)明者傅苗青 申請(qǐng)人:浙江磐谷藥源有限公司