本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種利培酮片及其制備方法。

背景技術(shù)：
精神分裂癥(Schizophrenia)是一組病因未明的，以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病。近二十年來，非典型抗精神病藥有很大的發(fā)展，其整體上能有效改善精神病者的認知功能，安全性和耐受性好，成為治療精神分裂癥和精神病藥物的首選，而利培酮是其中的代表藥物之一，在臨床上被廣泛使用。利培酮，化學名3-[2-[4-(6-氟-l,2)-苯并異惡唑-3-基-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氫-己-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，結(jié)構(gòu)式如式1所示：利培酮是一種選擇性單胺能拮抗劑，與5-羥色胺能的5-HT2受體和多巴胺能的D2受體有很高的親和力，也能與α1腎上腺素能受體結(jié)合，利培酮是強有力的D2拮抗劑，這是它抑制精神分裂癥陽性癥狀的原因。利培酮還可以選擇性抑制中腦邊緣多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)，因此在抑制精神分裂癥癥狀的同時，并不會像傳統(tǒng)的抗精神分裂癥藥物那樣產(chǎn)生嚴重的錐體外系反應(yīng)，并將其治療作用擴展到精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。關(guān)于利培酮片，現(xiàn)有技術(shù)中公開如下：1993年，美國強生公司首次在美國醫(yī)藥管理局網(wǎng)站公布了其上市產(chǎn)品利培酮片(商品名：RISPERDAL?)產(chǎn)品說明書，并公開了產(chǎn)品的處方組成，活性成分為利培酮，輔料為微粉硅膠、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素、丙二醇、十二烷基硫酸鈉、淀粉等，但未公布輔料的具體含量，制備工藝為濕法制粒后進行壓片，得到利培酮片。濕法制粒制備工藝處方繁瑣、成本高、生產(chǎn)周期長，不利于規(guī)?；a(chǎn)；并且，由于處方中使用的十二烷基硫酸鈉對粘膜和上呼吸道有刺激作用，對眼和皮膚有刺激作用，可引起呼吸系統(tǒng)過敏性反應(yīng)，受高熱分解放出有毒的氣體，這在生產(chǎn)中使用時對操作人員的安全極為不利，并且不利于環(huán)保。中國專利申請CN102106808公開了一種利培酮片，處方組成為，活性成分為利培酮，輔料為甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、硬脂酸鎂等，制備工藝為將利培酮溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液，將輔料與其混合，進行濕法制粒，壓片，得到片劑。該申請雖然避免了使用十二烷基硫酸鈉，但仍采用濕法制粒制備工藝，且需要采用特殊的溶劑，對生產(chǎn)設(shè)備要求較高，不利于規(guī)?；纳a(chǎn)。WO2005115346公開了一種利培酮片，處方組成為，活性成分為利培酮，輔料為乳糖、微晶纖維素、淀粉、硬脂酸鎂等，制備工藝為粉末直接壓片，得到利培酮片。該申請采用粉末直接壓片制備工藝，雖然避免了使用十二烷基硫酸鈉，但是發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用該申請方法得到的利培酮片的體外溶出曲線與RISPERDAL?有很大的差別。眾所周知，藥物生物利用度與體外溶出度具有相關(guān)性，體外溶出曲線不相似，必然導致體內(nèi)的生物利用度的差異，臨床使用的療效也就相差甚遠。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的主要目的在于提供一種工藝簡單、生產(chǎn)周期短、安全環(huán)保、體外溶出曲線與原研產(chǎn)品RISPERDAL?相似的利培酮片及其制備方法。因此，本發(fā)明一方面提供了一種利培酮片，由片芯和包衣層組成，其特征在于：所述片芯由活性成分利培酮以及輔料羥丙基甲基纖維素（HPMC）、乳糖、微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠、潤滑劑組成，所述的羥丙基甲基纖維素的粘度為13~60mPa·S，用量占片芯總重量的8~15%。其中：所述羥丙基甲基纖維素為粘合劑，優(yōu)選美國陶氏生產(chǎn)的E15(13~18mPa·S)、E50(40~60mPa·S)中的一種或其混合，E5(3~7mPa·S)與E50混合，E5與K100lv(80~120mPa·S)混合，E15與K100lv混合，或E5、E15、E50、K100lv中的任意三種混合以及其他粘度適合的羥丙基甲基纖維素。所述乳糖為填充劑，應(yīng)具備良好的流動性，優(yōu)選噴霧干燥乳糖Flowlac?系列（德國美劑樂公司生產(chǎn)）中的Flowlac?90、Flowlac?100或顆粒乳糖Tablettose?系列（德國美劑樂公司生產(chǎn)）中的Tablettose?70、Tablettose?80和Tablettose?100中的一種或幾種以及其它任何適合于直接壓片型號的乳糖。所述微晶纖維素為填充劑，優(yōu)選噴霧干燥微晶纖維素AVICEL?PH系列（旭化成株式會社生產(chǎn)）中的AVICEL?PH301或流通蒸汽干燥微晶纖維素VIVAPUR?系列中的VIVAPUR?301、VIVAPUR?102中的一種或幾種以及其它任何適合于直接壓片型號的微晶纖維素。所述的淀粉為填充劑，選自玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、可壓性淀粉中的一種或幾種，其用量為片劑常規(guī)用量。所述的微粉硅膠為為助流劑，選自符合藥用標準的國產(chǎn)或進口中的一種或幾種，其用量為片劑的常規(guī)用量。所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬質(zhì)富馬酸鈉、月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種，潤滑劑用量為片劑常規(guī)用量。不同型號的輔料，由于流動性等差異，對壓片過程或效果會產(chǎn)生影響，流動性好的輔料，壓片過程順利，片面光潔，片重差異小。本發(fā)明的利培酮片的片重差異優(yōu)選為＜±5.0%，更優(yōu)選為＜±3.0%。本發(fā)明所述的利培酮片含有利培酮0.5~4mg，優(yōu)選1~2mg。所述包衣層為薄膜衣材料，包含胃溶型高分子材料，任選地，所述包衣層還包含增塑劑、遮光劑、色素，所述胃溶型高分子材料選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、丙烯酸樹脂VI號和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一種或幾種，所述增塑劑選自丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯中的一種或幾種，所述遮光劑選自二氧化鈦，所述色素選自莧萊紅、胭脂紅、檸檬黃、日落黃及靛藍中的一種或幾種；所述薄膜衣材料也可從商業(yè)上購買如易釋麗胃溶型包衣系列、歐巴代胃溶型包衣系列等。薄膜衣材料以能提供膜包衣片芯重量的約2~3%的膜包衣的量來使用。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的利培酮片，按片芯重量計，片芯的處方組成為：利培酮0.5~2%乳糖50~70%微晶纖維素5~30%淀粉5~30%羥丙基甲基纖維素8~15%微粉硅膠1~10%潤滑劑0.5~2%。更優(yōu)選的，本發(fā)明所述的利培酮片，按片芯重量計，片芯的組方為：利培酮0.5~1%乳糖65~65.5%微晶纖維素8%淀粉10%羥丙基甲基纖維素10%微粉硅膠5%潤滑劑1%。本發(fā)明的另一方面提供一種制備所述利培酮片的方法，包括如下步驟：①備料：原輔料分別過篩；②混合：采用等量遞加法進行混合，將利培酮與微粉硅膠混合均勻后、加入微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉等混合均勻，加入處方量的乳糖，混合均勻，再加入潤滑劑，混合均勻;③粉末直接壓片；④包衣；所述的備料步驟，微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉和乳糖優(yōu)選過60目篩，利培酮和微粉硅膠優(yōu)選過60~80目篩。所述的粉末直接壓片，其中片劑的硬度控制為8~11Kg。所述的包衣過程，包衣增重約為片芯的2.0~3.0%。利培酮片為小規(guī)格產(chǎn)品，混合均勻是整個制備工藝的難點。雖然等量遞加法是現(xiàn)有技術(shù)中一般采用的方法，但發(fā)明人員嘗試了利培酮分別與乳糖、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉等進行等量遞加混合，發(fā)現(xiàn)其含量均勻度的RSD值均大于5.0%，不能滿足要求。發(fā)明人在研究中意外的發(fā)現(xiàn)，采用等量遞加法時，首先將利培酮與微粉硅膠混合均勻，加入處方量的微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉混合均勻，再加入處方量的乳糖混合均勻，再加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。這樣所得的利培酮片的含量均勻度的RSD值均小于2.0%，能夠滿足要求。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的利培酮片具有與原研產(chǎn)品RISPERDAL?相似的體外溶出曲線且含量均勻度高；制備工藝采用粉末直接壓片法，工藝簡單，生產(chǎn)周期短、且避免使用十二烷基硫酸鈉等輔料，極大地提高了生產(chǎn)的安全性，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明：按照中國藥典2010年版附錄XC溶出度測定第二法（槳法），以0.1mol/L鹽酸溶液500mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm/min，分別于5、10、15、30、45、60、90min，取溶液適量，過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液測定，并計算溶出度，繪制溶出曲線。圖1：實施例1樣品與RISPERDAL?(2mg)溶出曲線對比。圖2：實施例2樣品與RISPERDAL?(1mg)溶出曲線對比。圖3：對比例1樣品與RISPERDAL?(2mg)溶出曲線對比。圖4：對比例2樣品與RISPERDAL?(1mg)溶出曲線對比。具體實施方式通過下列實施例進一步闡述了本發(fā)明，但是不應(yīng)該構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。實施例1：利培酮片（2mg）處方組成（10000片）。制備方法：①備料：微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖分別過60目篩，利培酮和微粉硅膠分別過80目篩；②混合：采用等量遞加法進行混合，將利培酮與微粉硅膠混合均勻后、加入微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉等混合均勻，加入處方量的乳糖，混合均勻，再加入硬脂酸鎂，混合均勻；③粉末直接壓片；④包衣。實驗結(jié)果如下表：溶出曲線見附圖1。實施例2:利培酮片（1mg）處方組成（10000片）。制備工藝：同實施例1。實驗結(jié)果如下表：溶出曲線見附圖2由實施例1~2的結(jié)果表及附圖1、附圖2可以看出：所得的利培酮片含量均勻度高，溶出曲線的相似因子大于50，與原研制劑RISPERDAL?體外溶出曲線相似。實施例3~27：利培酮片（2mg，粘合劑及其用量的考察）參考實施例1處方組成及其制備方法，利培酮、乳糖、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂的用量不變，只改變粘合劑的類型、型號、用量和微晶纖維素的用量，結(jié)果如下：備注：HPMC：羥丙基甲基纖維素，下同PVP：聚乙烯吡咯烷酮，下同。實施例28~52：利培酮片（1mg，粘合劑及其用量的考察）參考實施例2處方組成及其制備方法，利培酮、乳糖、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂的用量不變，只改變粘合劑的類型、型號、用量和微晶纖維素的用量，結(jié)果如下：由實施例3~52的結(jié)果表可以看出：不同粘度、用量的羥丙基甲基纖維素對壓片過程、產(chǎn)品外觀、片重差異影響、含量均勻度、溶出度影響不大，但對溶出曲線影響較大，粘度為13~60mPa·S范圍內(nèi)，用量為片芯總量的8～15%制備的利培酮片，溶出曲線的相似因子均大于50，說明與原研制劑RISPERDAL?體外溶出曲線相似。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)對壓片過程、產(chǎn)品外觀、片重差異、含量均勻度影響不大，但對溶出度、溶出曲線影響較大，溶出曲線相似因子f2均小于50，說明聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑的利培酮片與原研制劑RISPERDAL?體外溶出曲線不相似。實施例53~56：利培酮片（1mg，不同型號的微晶纖維素、乳糖）參照實施例2處方組成及制備方法，只改變?nèi)樘呛臀⒕Юw維素的型號，實驗結(jié)果如下表：由實施例53~56結(jié)果可以看出，不同型號的乳糖、微晶纖維素對藥物溶出度、含量均勻度、體外溶出曲線影響不大，對片重差異稍有影響，但所用型號乳糖、微晶纖維素得到的片重差異均＜±5.0%。以下針對WO2005115346公開的粉末直接壓片法工藝制備利培酮片劑以及等量混合時采用不同的加料順序得到的利培酮片，進行了對比例的設(shè)計，具體如下：對比例1：利培酮片（2mg，按照WO2005115346公開處方和制備工藝）處方組成（10000片）。制備方法：①備料：利培酮、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖分別過篩；②混合：采用等量遞加法進行混合，將利培酮與微晶纖維素混合均勻后、加入預(yù)膠化淀粉等混合均勻，加入處方量的乳糖，混合均勻，再加入硬脂酸鎂，混合均勻；③粉末直接壓片；④包衣。實驗結(jié)果如下表：溶出曲線見附圖3。對比例2：利培酮片（1mg，按照WO2005115346公開處方和制備工藝）處方組成（10000片）。制備方法：同對比例1。實驗結(jié)果如下表：溶出曲線見附圖4由對比例1~2的結(jié)果表及附圖3、附圖4可以看出：按照WO2005115346公開處方組成和制備工藝制備的利培酮片，對壓片過程、產(chǎn)品外觀、片重差異影響、溶出度影響不大，但對溶出曲線、含量均勻度影響較大，含量均勻度的RSD值均大于5.5%，溶出曲線的相似因子小于50，其體外溶出曲線與RISPERDAL?溶出曲線不相似。對比例3~6：利培酮片（1mg，等量遞加法混合時加料順序不同）處方：同實施例2①備料：微晶纖維素、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉、乳糖、利培酮、羥丙基甲基纖維素分別過60目篩；②混合：采用等量遞加法進行混合，將利培酮與羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉等四種輔料中的一種輔料混合均勻后、加入上述四種輔料中的其他三種輔料等混合均勻，加入處方量的乳糖，混合均勻，再加入硬脂酸鎂，混合均勻；③粉末直接壓片；④包衣。對比例3~6的實驗結(jié)果如下表所示：由對比例3~6結(jié)果表可以看出：等量遞加法混合時加料順序?qū)嗤暮烤鶆蚨扔绊戄^大，利培酮分別與羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉等進行等量遞加混合，制備得到的利培酮片含量均勻度的RSD值均大于5.0%，不能滿足要求。利培酮與微粉硅膠進行等量遞加混合時，制備得到的利培酮片的含量均勻度的RSD值均小于2.0%，能夠滿足要求。綜上，本發(fā)明的利培酮片體外溶出曲線與原研產(chǎn)品RISPERDAL?相似、含量均勻度高，制備工藝簡單，且處方中不需添加十二烷基硫酸鈉等輔料，生產(chǎn)周期短，更適合于規(guī)模化生產(chǎn)。