專利名稱：一種銀杏達(dá)莫組合物及其制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制劑的制備方法，尤其涉及一種含有銀杏總黃酮醇苷、雙嘧達(dá)莫、銀杏總內(nèi)酯(以白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C、銀杏內(nèi)酯M的總量計(jì))的銀杏達(dá)莫組合物，由該藥物組合物所制備的制劑及其制備方法，屬于中藥領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
銀杏葉具有改善心腦血管循環(huán)，提供記憶力，清除氧自由基，延緩衰老的作用，具有治療和保健的雙重功效。由銀杏葉制備的注射液在臨床中使用多年，取得了很好的效果。其主要活性成分為銀杏總黃酮醇苷和銀杏總內(nèi)酯，銀杏總內(nèi)酯主要包括銀杏內(nèi)酯A、B、C、M和J以及白果內(nèi)酯等，在銀杏內(nèi)酯A、B和C中以銀杏內(nèi)酯B活性為最高，銀杏內(nèi)酯A與其具有協(xié)同作用。而現(xiàn)有技術(shù)中的銀杏葉注射液僅控制銀杏總黃酮的含量，并未控制其中銀杏內(nèi)酯的含量，尤其沒有控制白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、B、C和M的比例，以及它們與總黃酮醇苷的比例，因此在治療疾病時(shí)難以取得令人滿意的療效。此外，近年來，將銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫制備成的復(fù)方制劑也己陸續(xù)上市，例如CN1454596A公開了一種銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫復(fù)方靜脈滴注液，其中每50至500毫升靜脈滴注液中含有銀杏總黃酮4至30毫克，雙嘧達(dá)莫I. 5至15毫克，由于該靜脈滴注液中銀杏內(nèi)酯和總黃酮醇苷含量不高，且未控制銀杏內(nèi)酯各成分間的比例，所以該復(fù)方制劑難以取得令人滿意的療效，在臨床上應(yīng)用價(jià)值不高。同樣的問題也存在于CN1176656C公開的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的凍干粉針劑中，由于有效成分含量相對(duì)較低，也同樣難以取得令人滿意的療效，而且該制劑中雜質(zhì)(銀杏酸、重金屬等)等含量沒有得到有效控制，所得藥物制劑安全性和穩(wěn)定性均較差，由于雜質(zhì)含量較高，毒副作用較大，注射時(shí)容易發(fā)生過敏、注射疼痛等不良反應(yīng)。因此，一直需要制備療效更高、穩(wěn)定性和安全性更好，毒副作用小的銀杏雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，發(fā)現(xiàn)不同比例的白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C、銀杏內(nèi)酯M組合物在治療疾病時(shí)具有不同的效果，尤其是當(dāng)它們與銀杏總黃酮醇苷、雙嘧達(dá)莫以不同比例配制成組合物后，具有明顯不同的治療效果，并發(fā)現(xiàn)一些特定比例的組合物具有令人意想不到突出有益效果，不僅可以大大提高治療效果，而且其毒副作用也有顯著的降低，在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的銀杏達(dá)莫組合物，該銀杏達(dá)莫組合物不僅銀杏總黃酮醇苷物質(zhì)含量高，而且雙嘧達(dá)莫、銀杏總內(nèi)酯(以白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C、銀杏內(nèi)酯M的總量計(jì))的含量也高。本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是通過以下技術(shù)途徑來實(shí)現(xiàn)的—種銀杏達(dá)莫組合物，該組合物中含有以下重量百分比的各組分銀杏總黃酮醇苷10 65%，雙嘧達(dá)莫5 35%，銀杏總內(nèi)酯5 30% ;其中，所述的銀杏總內(nèi)酯由白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和銀杏內(nèi)酯M按照4 40重量比例組成。經(jīng)過優(yōu)選得出各組分的重量百分比為銀杏總黃酮醇苷25 35%，雙嘧達(dá)莫10 15%，銀杏總內(nèi)酯10 18% ;其中，銀杏總內(nèi)酯由白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和銀杏內(nèi)酯M按照22 30 15 18 5 8 8 22 4 8的重量比例組成此外，本發(fā)明組合物中雜質(zhì)銀杏酚酸類物質(zhì)(例如銀杏酸)、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、熱原物質(zhì)等含量低18ppm，其療效比現(xiàn)有的銀杏葉提取物和銀杏達(dá)莫復(fù)方制劑具有令人意想不到的顯著的提高，而且由于控制其中重金屬含量以及其它雜質(zhì)(銀杏酸、蛋白質(zhì)等)的含量在ppm級(jí)水平，本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性和安全性大大提高，注射時(shí)不會(huì)發(fā)生注射疼痛和過敏反應(yīng)，便于臨床使用。本發(fā)明中的總黃酮醇苷主要是指槲皮素苷，山奈酚苷和異鼠李素苷，其測(cè)定方法按照中國(guó)藥典2010年版的高效液相色譜法進(jìn)行。同樣，銀杏內(nèi)酯的含量也是按照中國(guó)藥典2010年版的高效液相色譜法進(jìn)行的。本發(fā)明中的銀杏總內(nèi)酯也叫銀杏萜類內(nèi)酯或銀杏內(nèi)酯、銀杏總萜類內(nèi)酯。本發(fā)明所要解決的第二個(gè)技術(shù)問題是提供一種制備上述銀杏達(dá)莫組合物的方法。本發(fā)明所要解決的第二個(gè)技術(shù)問題是通過以下技術(shù)途徑來實(shí)現(xiàn)的一種制備上述銀杏達(dá)莫組合物的方法，包括按照以下重量百分比稱取各組分銀杏總黃酮醇苷25 35 %，雙嘧達(dá)莫10 15%，銀杏總內(nèi)酯10 18 % ;其中，銀杏總內(nèi)酯由白果內(nèi)酯(C15H18O8)、銀杏內(nèi)酯A (C20H24O9)、銀杏內(nèi)酯B (C20H24O10)、銀杏內(nèi)酯C (C20H24O11)和銀杏內(nèi)酯M按照22 30 15 18 5 8 8 22 4 8的重量比例組成，將上述各組分混合均勻即得。銀杏葉提取物按照以下方法制備而成I、提取、濃縮將銀杏葉粗絲凈料置于提取罐中，用10倍量、8倍量70 80%乙醇浸泡I 2小時(shí)后，加熱回流提取，時(shí)間分別為2小時(shí)、I小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇。2、水沉上述藥液加入適量純化水，靜置冷藏12小時(shí)后用濾紙濾過。3、吸附分離將上述濾液加于已處理好的大孔樹脂柱上，依次用純化水、20%乙醇、60%乙醇進(jìn)行洗滌，收集60%乙醇的洗脫液，待用。4、濃縮將上述收集的洗脫液回收乙醇至無醇味，并濃縮。5、干燥、粉碎、過篩將收集后的藥膏烘干、粉碎、過篩。本發(fā)明所要解決的第三個(gè)技術(shù)問題是提供一種銀杏達(dá)莫藥物組合物的制劑。本發(fā)明所要解決的第三個(gè)技術(shù)問題是通過以下技術(shù)途徑來實(shí)現(xiàn)的一種銀杏達(dá)莫藥物組合物制劑，由上述銀杏達(dá)莫組合物與藥用載體或稀釋劑組成，該藥物組合物中含有(以重量計(jì))銀杏總黃酮醇苷25 35%，雙嘧達(dá)莫10 15%，銀杏總內(nèi)酯10 18% ;其中，銀杏總內(nèi)酯由白果內(nèi)酯(C15H18O8)、銀杏內(nèi)酯A(C2tlH24O9)、銀杏內(nèi)酯B (C2tlH24Oici)、銀杏內(nèi)酯C (C2tlH24O11)和銀杏內(nèi)酯M按照22 30 15 18 5 8 8 22 4 8的重量比例組成，余量為藥用載體或稀釋劑。上述銀杏達(dá)莫藥物組合物的制劑為注射劑。
在上述基礎(chǔ)上，本發(fā)明人進(jìn)一步完成了下述發(fā)明目的由上述銀杏達(dá)莫藥物組合物制備的注射劑。本發(fā)明的銀杏雙嘧達(dá)莫注射劑的pH值為4. 0 7. 0，最優(yōu)選為4. 5 5. 5。本發(fā)明涉及一種制備銀杏達(dá)莫注射劑的方法，包括向銀杏達(dá)莫組合物中加入注射用水以及其他輔料，使其中各成分比例達(dá)到所述含量，灌裝，滅菌制成。本發(fā)明還涉及銀杏達(dá)莫組合物及其制劑在用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病方面的用途。
本發(fā)明銀杏達(dá)莫組合物不僅總黃酮醇苷和銀杏總內(nèi)酯(銀杏總內(nèi)酯由白果內(nèi)酯(C15H18O8)，銀杏內(nèi)酯A，銀杏內(nèi)酯B和銀杏內(nèi)酯C銀杏內(nèi)酯M含量高，而且含有西藥雙嘧達(dá)莫成份；且含雜質(zhì)低，由此制備得到的注射劑療效確切，不會(huì)引起注射疼痛，也不會(huì)引起熱原反應(yīng)。銀杏達(dá)莫組合物中白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、B、C和M的比例直接影響到臨床治療效果(見表3)，本發(fā)明銀杏達(dá)莫組合物的白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、B、C和M的比例范圍內(nèi)，各有效成分的協(xié)同作用能發(fā)揮到最佳，從而使得本發(fā)明銀杏葉提取物所制備的注射液與陽(yáng)性對(duì)照藥物相比具有更好的臨床療效。將本發(fā)明產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果經(jīng)過一年后，本發(fā)明產(chǎn)品有效成分未降低，各種檢查均符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求。將本發(fā)明注射液與市售銀杏達(dá)莫注射液的治療心血管疾病的療效進(jìn)行了對(duì)比分析，其結(jié)果見表I。試驗(yàn)結(jié)果說明，本發(fā)明銀杏達(dá)莫組合物注射液的總體療效要明顯高于市售銀杏葉注射液的總體療效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，其安全性也明顯優(yōu)于市售銀杏葉注射液。表I本發(fā)明銀杏達(dá)莫組合物注射液與對(duì)照樣品(市售銀杏達(dá)莫注射液)療效試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比
__本發(fā)明生產(chǎn)的銀杏達(dá)莫組合物注射液對(duì)照樣品
臨床使用評(píng)價(jià)__總有效率89. 5%__總有效率64. 5%
明顯不良反應(yīng)發(fā)生率
臨床不良反應(yīng)評(píng)價(jià)未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)___1.83%_本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)，證明對(duì)血管無刺激性，也未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。經(jīng)動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)證明毒性小，非常有利于臨床使用。以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :銀杏達(dá)莫組合物的制備方法將銀杏葉粗絲凈料10kg，置于提取罐中，用10倍量、8倍量70 80%乙醇浸泡I 2小時(shí)后，加熱回流提取，時(shí)間分別為2小時(shí)、I小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，再入適量純化水，靜置冷藏12小時(shí)后用濾紙濾過，濾液加于已處理好的大孔樹脂柱上，依次用純化水、20%乙醇、60%乙醇進(jìn)行洗滌，收集60%乙醇的洗脫液，，洗脫液回收乙醇至無醇味，并濃縮，將收集后的藥膏烘干、粉碎、過篩。向上述方法制備的銀杏葉提取物中添加一定比例的雙嘧達(dá)莫。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例所制備的銀杏達(dá)莫組合物中各成分的重量百分含量如下總黃酮醇苷30. 2%，雙嘧達(dá)莫12%，銀杏總內(nèi)酯(以白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、B、C、M的總量計(jì))12. 4% (白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、B、C和M的重量比例為25 : 16 : 7 : 12 : 5)。實(shí)施例2 :銀杏達(dá)莫組合物注射液的制備方法取實(shí)施例I的銀杏達(dá)莫組合物適量，放入攪拌器中，加入注射用水，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水稀釋至配置量，用10 %檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5. 0，過濾，灌裝安瓿瓶中，滅菌，即得銀杏達(dá)莫組合物注射液。本實(shí)施例所制備的注射液各成分含量的檢測(cè)結(jié)果見表2。實(shí)施例3銀杏達(dá)莫組合物注射液的制備取實(shí)施例I的銀杏達(dá)莫組合物適量，放入攪拌器中，加入注射用水，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水稀釋至配置量，用10%檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0，過濾，灌裝安瓿瓶中，滅菌，即得銀杏達(dá)莫組合物注射液。本實(shí)施例所制備的注射液各成分含量的檢測(cè)結(jié)果見表2。表2本發(fā)明注射液各成分含量的檢測(cè)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種銀杏達(dá)莫組合物，其特征在于該組合物含有以下重量百分比的各成分銀杏總黃酮醇苷25 35%，雙嘧達(dá)莫10 15%，銀杏總內(nèi)酯10 18% ;其中，銀杏總內(nèi)酯由白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和銀杏內(nèi)酯M按照22 30 : 15 18 : 5 .8 : 8 22 : 4 8的重量比例組成。
2.一種銀杏達(dá)莫組合物的制劑，其特征在于由權(quán)利要求I所述銀杏達(dá)莫組合物與適當(dāng)藥用輔料組成。
3.權(quán)利要求I所述的銀杏達(dá)莫藥物組合物的制備方法為將銀杏葉粗絲凈料10kg，置于提取罐中，用10倍量、8倍量70 80%乙醇浸泡I 2小時(shí)后，加熱回流提取，時(shí)間分別為2小時(shí)、I小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，再入適量純化水，靜置冷藏12小時(shí)后用濾紙濾過，濾液加于已處理好的大孔樹脂柱上，依次用純化水、20%乙醇、60%乙醇進(jìn)行洗滌,收集60%乙醇的洗脫液，洗脫液回收乙醇至無醇味，并濃縮，將收集后的藥膏烘干、粉碎、過篩。
4.權(quán)利要求2所述的銀杏達(dá)莫藥物組合物的制劑，其特征在于每Iml該注射劑含有銀杏總黃酮醇苷O. 8 L 2mg,雙卩密達(dá)莫O. 35 O. 5mg,銀杏總內(nèi)酯O. 3 O. 6mg ；pH值為.4.5 5. 5 ;其中銀杏總內(nèi)酯由白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和銀杏內(nèi)酯M按照22 30 15 18 5 8 8 22 4 8的重量比例組成。
5.權(quán)利要求2所述的銀杏達(dá)莫藥物組合物的制劑的方法，包括向銀杏達(dá)莫組合物中加入注射用水以及其他輔料，使其中各成分比例達(dá)到所述含量，灌裝，滅菌制成。
6.權(quán)利要求I所述的銀杏達(dá)莫組合物以及權(quán)利要求2所述的制劑適用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的銀杏達(dá)莫組合物及其制劑的制備方法。該銀杏達(dá)莫藥物組合物主要含有以下重量百分比的各成分銀杏總黃酮醇苷25～35％，雙嘧達(dá)莫10～15％，銀杏總內(nèi)酯10～18％；其中，銀杏總內(nèi)酯由白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和銀杏內(nèi)酯M按照22～30∶15～18∶5～8∶8～22∶4～8的重量比例組成。本發(fā)明銀杏達(dá)莫組合物不僅有效成分含量高，而且所含的銀杏酚類物質(zhì)(例如銀杏酸)、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、熱原物質(zhì)等雜質(zhì)量低，由此制備得到的藥物制劑，尤其是注射劑，適用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性等疾病，療效顯著，臨床使用安全。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102626427SQ20121008548
公開日2012年8月8日 申請(qǐng)日期2012年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月23日
發(fā)明者鄭建勇, 鄭湘臨 申請(qǐng)人:通化谷紅制藥有限公司